藍(lán)明平，胡文廣，劉平，鄧佳，陳嘉蕾

CNS炎性脫髓鞘疾病是一組異質(zhì)性疾病，其臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，包括急性播散性腦脊髓炎(ADEM)、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)、多發(fā)性硬化(MS)、急性脊髓炎(AM)及目前尚不能分類的脫髓鞘疾病。髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白(MOG)抗體相關(guān)疾病是近年來神經(jīng)領(lǐng)域研究熱點，其臨床特征、影像學(xué)特點及預(yù)后與其他類型脫髓鞘疾病存在區(qū)別，兒童發(fā)病率高于成人，在兒童中主要表現(xiàn)為ADEM、急性視神經(jīng)炎、脊髓炎等。國內(nèi)關(guān)于兒童MOG抗體相關(guān)疾病報道尚少，且涉及復(fù)發(fā)病例不多，本文回顧性總結(jié)7例兒童MOG抗體相關(guān)疾病的臨床資料，為提高對該病的認(rèn)識提供參考。

1 臨床資料

1.1 一般資料 系2016年3月至2020年6月在我院確診為MOG抗體相關(guān)疾病的患兒7例，均符合2012年國際兒童MS研究小組提出的兒童獲得性脫髓鞘疾病暫行診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，細(xì)胞轉(zhuǎn)染法(CBA)檢測到外周血MOG-IgG陽性。男6例，女1例；年齡5.8～11歲，平均7.6歲；起病年齡4.8～9歲，平均6.4歲。病前均無疫苗接種病史，5例有前驅(qū)感染病史(均為上呼吸道感染)，起病時間無季節(jié)差異。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)予靜脈糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療；(2)合并其他自身免疫性疾病。本研究征得患兒監(jiān)護人同意，并簽署知情同意書。

1.2 臨床表現(xiàn) 首次起病癥狀包括頭暈5例，視力下降3例，頭痛2例，嗜睡2例，眼痛2例，音量變小1例，肢體活動障礙及關(guān)節(jié)疼痛1例。病程中2例出現(xiàn)肢體不自主抖動，1例出現(xiàn)驚厥發(fā)作后持續(xù)昏迷伴呼吸衰竭，1例出現(xiàn)不自主雙眼上翻，1例出現(xiàn)尿頻、尿痛，1例出現(xiàn)流涎，1例出現(xiàn)小便失禁，1例出現(xiàn)性格改變。

1.3 輔助檢查

1.3.1 實驗室檢查 7例患兒均完善腰穿CSF檢查，其中6例有核細(xì)胞數(shù)正常，1例有核細(xì)胞數(shù)增高(46×106/L)，蛋白、糖、氯化物水平均正常，CSF寡克隆區(qū)帶均陰性。7例首次確診時血MOG抗體滴度分別為1∶10、1∶10、1∶32、1∶32、1∶32、1∶32、1∶320，血水通道蛋白4(AQP-4)抗體及MBP抗體均陰性。7例患兒血呼吸道病毒抗體、自身抗體譜檢測、CSF乙腦病毒/單純皰疹病毒/水痘-帶狀皰疹病毒/巨細(xì)胞病毒抗體均陰性，2例完善血液抗中性粒細(xì)胞胞漿(ANCA)抗體陰性，1例完善CSF抗N-甲基D-門冬氨酸受體(NMDAR)抗體陰性，1例抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺過氧化物酶抗體、抗SS-B抗體陽性，1例抗PM-Scl抗體陽性。

1.3.2 影像學(xué)檢查 所有患兒均完善頭顱MRI檢查，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)病灶。頭顱MRI表現(xiàn)為邊界欠清楚的T2及T2-Flair高信號，以白質(zhì)受累居多，多腦葉受累(5例)。以額、頂、枕葉受累為主(4例)，其中1例表現(xiàn)為瘤樣脫髓鞘改變；基底節(jié)區(qū)受累6例，其中2例僅基底節(jié)區(qū)受累，1例雙側(cè)基底節(jié)對稱性改變，類似代謝性疾病基底節(jié)受累表現(xiàn)；丘腦受累4例；中腦大腦腳及腦橋、小腦、胼胝體壓部、海馬受累各1例；軟腦膜強化1例。3例視力下降患兒完善視神經(jīng)MRI，1例可見雙側(cè)視神經(jīng)增粗，1例單側(cè)視神經(jīng)增粗，1例正常；2例視神經(jīng)受累患兒均為前段視神經(jīng)長節(jié)段受累，未累及視交叉。6例完善全脊髓MRI檢查，5例正常，1例發(fā)現(xiàn)頸胸段脊髓病灶(頸髓為3個節(jié)段病灶)。

1.3.3 其他檢查 6例完善視覺誘發(fā)電位檢查，其中3例P100波潛伏期延長，波幅正常。6例完善聽覺誘發(fā)電位檢查，1例出現(xiàn)反應(yīng)閾值增高及波間潛伏期延長。1例患兒完善體感誘發(fā)電位檢查示潛伏期延長。

1.4 治療及隨訪 所有患兒急性期均給予靜脈丙種球蛋白[1 g/(kg·d)×2 d]聯(lián)合糖皮質(zhì)激素[甲潑尼龍20 mg/(kg·d)]治療，6例甲潑尼龍靜脈沖擊3個療程(每個療程靜脈使用3 d，沖擊間期口服潑尼松)，1例甲潑尼龍沖擊治療12 d(每3 d減半劑量)，激素靜脈沖擊后均給予序貫潑尼松口服[2 mg/(kg·d)]并逐漸減量，總療程維持6～9個月。門診及電話隨訪14.3個月(1～52個月)，5例患兒為單相病程，2例患兒為多相病程；1例患兒復(fù)發(fā)3次，1例復(fù)發(fā)2次(2例患者復(fù)發(fā)時血MOG抗體陽性診斷明確)。復(fù)發(fā)患兒予以糖皮質(zhì)激素及靜脈注射丙種球蛋白沖擊治療，癥狀緩解；加用嗎替麥考酚酯口服維持治療，隨訪至今無復(fù)發(fā)。1例患兒首次起病后急性期予丙種球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療，外院加用嗎替麥考酚酯口服維持治療，目前無復(fù)發(fā)。3例視力未完全恢復(fù)正常，1例有不自主雙眼上翻表現(xiàn)，均未遺留癲癇發(fā)作。1例單相病程患兒治療7個月后復(fù)查血MOG抗體陰性，1例多相病程患兒復(fù)發(fā)時查血MOG抗體陰性。

2 討 論

MOG是CNS髓鞘的重要組成部分，MOG抗體相關(guān)疾病臨床表型譜多樣，包括NMOSD、ADEM、AM、腦干腦炎、皮質(zhì)腦炎及目前尚不能分類的脫髓鞘疾病。MOG抗體相關(guān)疾病在兒童中較常見，性別差異不明顯。本組患兒性別差異明顯，男性明顯多于女性，這與既往報道[2-3]不符，考慮可能與樣本量較小有關(guān)。既往[4]報道，低齡兒童(4～8歲)以ADEM表型多見，大齡兒童(>9歲)及成人中以視神經(jīng)受累最常見。本組患兒平均起病年齡偏小，3例以視力下降起病，4例存在視力障礙，與上述報道的視神經(jīng)炎在大齡兒童中更常見存在差異，提示視神經(jīng)受累在低齡兒童中亦不少見。本組患兒中5例起病前存在呼吸道前驅(qū)感染病史，提示前驅(qū)感染可能在MOG抗體相關(guān)疾病中起重要作用。目前本病具體發(fā)病機制仍未完全明確，可能為嗜神經(jīng)相關(guān)病毒侵入機體后，導(dǎo)致血-腦屏障破壞，MOG抗原進入外周血液循環(huán)，激活相應(yīng)T、B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗體所致[5]。

既往報道[6-7]，本病CSF有核細(xì)胞數(shù)、蛋白可不同程度升高。本組僅1例患兒CSF有核細(xì)胞數(shù)增高，所有患兒CSF蛋白、糖均正常，提示本病常規(guī)CSF檢查可完全正常。若臨床癥狀不能除外MOG抗體相關(guān)疾病時，需要積極完善抗體檢查，以免漏診。既往研究[8]顯示，多數(shù)病例CSF寡克隆區(qū)帶陰性，約10%為陽性。本組患兒CSF寡克隆區(qū)帶均陰性，與既往報道相符。血清MOG抗體滴度與疾病活動及治療狀態(tài)有一定相關(guān)性，急性期滴度多高于緩解期?？贵w持續(xù)陽性患兒出現(xiàn)復(fù)發(fā)概率較高，免疫調(diào)節(jié)治療期間血清抗體可轉(zhuǎn)陰，故建議發(fā)病6個月和1年后復(fù)查，以指導(dǎo)治療[3,8]。本組1例單相病程患兒治療7個月后復(fù)查血MOG抗體陰性，1例多相病程患兒復(fù)發(fā)時查血MOG抗體陰性，提示部分患兒抗體滴度與臨床復(fù)發(fā)與否無關(guān)聯(lián)。既往報道[9]，約半數(shù)ADEM患兒及幾乎所有ADEM后復(fù)發(fā)患兒可檢測到MOG抗體。本組2例復(fù)發(fā)患兒首次就診時診斷為ADEM，第2次復(fù)發(fā)時完善血MOG抗體才得以確診，故建議對首次診斷為ADEM的患兒積極完善MOG抗體檢測以指導(dǎo)治療，并長期隨訪其復(fù)發(fā)情況。

MOG抗體相關(guān)疾病MRI表現(xiàn)多樣，多成斑片狀彌漫性分布，邊界欠清，T2及T2-Flair高信號，可累及皮質(zhì)、皮質(zhì)下白質(zhì)、基底節(jié)、腦干、小腦、脊髓等[10]。腦白質(zhì)廣泛受累是兒童MOG抗體相關(guān)疾病最常見的影像學(xué)特征。Zhou等[11]報道急性期頭顱MRI陽性率達(dá)81.43%。本組患兒急性期MRI均存在異常，最常見受累部位為基底節(jié)，其次為皮質(zhì)旁白質(zhì)、丘腦、小腦、大腦腳等，1例患兒僅存在對稱性基底節(jié)病變，類似代謝性疾病基底節(jié)受累，給臨床診治帶來一定困難。既往報道[12]，約60%的兒童患者起病時可見丘腦病變。本組4例可見丘腦病變，與既往報道相符。丘腦、海馬病灶在本病中具有相對特異性。既往認(rèn)為，MOG抗體相關(guān)疾病較少累及大腦皮質(zhì)，但近來關(guān)于MOG抗體相關(guān)皮質(zhì)腦炎報道[13-14]亦逐漸增多。本組1例頭顱MRI增強掃描可見軟腦膜強化，臨床少見，需給予關(guān)注。本病脊髓受累可出現(xiàn)長節(jié)段及短節(jié)段病灶，多為長節(jié)段受累，頸胸段受累多見，部分累及下段脊髓，起病時累及圓錐相對特異[6]。本組6例完善脊髓MRI檢查，1例發(fā)現(xiàn)脊髓頸胸段病灶(其中頸髓3個節(jié)段受累)，與既往報道相符。3例患兒存在視神經(jīng)受累，其中雙側(cè)2例，單側(cè)1例，均為視神經(jīng)前部受累，未累及視交叉，與既往報道[15]相符。與AQP-4抗體陽性NMOSD患兒不同之處在于，本病以視神經(jīng)前部受累為主，視交叉受累少見。視神經(jīng)受累患兒中視覺誘發(fā)電位(VEP)常常異常，多為P100波潛伏期延長，波幅減低與視神經(jīng)受累程度有關(guān)。VEP可作為早期判斷視覺傳導(dǎo)通路及后期隨訪了解視力恢復(fù)的指標(biāo)。

本病急性期治療后恢復(fù)快，但復(fù)發(fā)概率較高。目前尚無統(tǒng)一治療方案，急性期傾向予以糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療，序貫潑尼松維持治療并緩慢減量，小劑量長期維持，糖皮質(zhì)激素總療程6個月以上。急性期糖皮質(zhì)激素或丙種球蛋白治療失敗患兒亦可考慮血漿置換。若出現(xiàn)復(fù)發(fā)，可考慮加用其他免疫抑制劑維持治療[3,16]，但免疫抑制劑使用尚無定論。有研究[17]對102例復(fù)發(fā)MOG抗體相關(guān)疾病患兒進行隨訪發(fā)現(xiàn)，接受硫唑嘌呤、霉酚酸酯、利妥昔單抗、定期丙種球蛋白(1次/月)治療組的年復(fù)發(fā)率明顯降低，定期丙種球蛋白組治療前后擴展殘疾狀態(tài)評分量表有明顯改善。有報道[11]，予以利妥昔單抗、霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環(huán)孢素A維持治療6個月以上能夠減少MOG抗體疾病復(fù)發(fā)。Li等[2]研究顯示，霉酚酸酯聯(lián)合治療組復(fù)發(fā)率顯著低于未加用組，僅1例因不良反應(yīng)退出研究。本組7例患兒中，3例加用霉酚酸酯維持治療，隨訪至今均未復(fù)發(fā)，亦未見明顯不良反應(yīng)，表明霉酚酸酯在兒童中耐受良好并能有效預(yù)防復(fù)發(fā)，但仍需長期隨訪觀察。目前各免疫調(diào)節(jié)藥物使用時機尚無定論，需綜合考慮患兒起病情況、復(fù)發(fā)頻率、受累部位、急性期治療效果、MOG抗體滴度及陽性持續(xù)時間等情況來選擇。目前認(rèn)為，MS治療藥物(如β干擾素、醋酸格拉替雷等)對預(yù)防MOG抗體疾病復(fù)發(fā)無效，甚至可能導(dǎo)致病情加重[8]。

雖然本病復(fù)發(fā)概率較高，但預(yù)后比AQP-4陽性NMOSD好。Jarius等[6]對50例患者隨訪75個月發(fā)現(xiàn)，40%遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，視力障礙及運動障礙最常見。Ramanathan等[15]隨訪61個月發(fā)現(xiàn)，42%的患者未遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥狀，遺留殘障中視力下降最常見，其次為運動、感覺障礙等，罕有遺留長期癲癇發(fā)作。本組7例患兒總體預(yù)后較好，3例患兒視力未完全恢復(fù)正常，1例有不自主雙眼上翻表現(xiàn)，未遺留運動障礙、括約肌功能障礙及癲癇發(fā)作。

綜上，兒童MOG抗體相關(guān)疾病臨床及MRI表現(xiàn)多樣，其臨床疾病譜仍在不斷擴展中，實驗室檢查推薦采用CBA法檢測血MOG抗體。本病急性期治療方案較成熟，急性期多對免疫治療反應(yīng)良好，但復(fù)發(fā)率較高，緩解期維持治療藥物選擇尚無定論。由于本研究為回顧性研究，納入樣本量較小，隨訪時間偏短，故存在一定局限性。在未來的研究中本研究小組將進一步增加樣本量及隨訪時間，并行前瞻性對照研究，進一步探討兒童MOG抗體相關(guān)疾病的臨床及影像學(xué)特點、免疫調(diào)節(jié)藥物對疾病的預(yù)防及對復(fù)發(fā)患者的療效等。