特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性的研究進(jìn)展

王薈薈 張香紅 黃小燕 趙巖 余勤

2.730000 甘肅 蘭州,蘭州大學(xué)第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科

IPF(特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化)是一種進(jìn)行性加重的呼吸困難、低氧血癥、以限制性通氣功能障礙為主要特點(diǎn)的肺間質(zhì)疾病[1]。OSAHS是一種在睡眠過(guò)程中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷，以夜間打鼾、呼吸暫停、睡眠結(jié)構(gòu)紊亂、白天嗜睡為主要表現(xiàn)的阻塞性通氣功能障礙的呼吸系統(tǒng)疾病[2]。近年，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)IPF患者中OSAHS患病率明顯增高，在2011年IPF指南中首次提出OSAHS為IPF相關(guān)的合并癥[3]。二者合并時(shí)，肺組織損傷加重，同時(shí)心腦血管疾病等并發(fā)癥的患病率明顯增高，早期識(shí)別IPF合并OSAHS，給予及時(shí)有效的治療可改善患者預(yù)后。

流行病學(xué)

OSAHS(阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征)是最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙，流行病學(xué)資料顯示[4]女性和男性的中重度OSAHS的患病率分別為23.4%、49.7%。IPF主要發(fā)生在老年群體，在65歲以上的人群中的累積患病率為494.5/10萬(wàn)人口，中位生存時(shí)間為3.8年，其中 18～64歲人群中IPF患病率顯著低于65歲以上的人群，且55～64歲的IPF的患病率明顯高于54歲以下人群中的患病率，數(shù)據(jù)表明在老年群體中IPF的患病率較高[5-6]。Pihtili等[7]研究發(fā)現(xiàn)在IPF、結(jié)節(jié)病、硬皮病等間質(zhì)性肺疾病的患者中OSAHS的發(fā)病率為68%，相較于肺結(jié)節(jié)病、硬皮病等肺間質(zhì)性疾病，OSAHS在IPF患者中發(fā)病率更高，高達(dá)至82.3%。Gille等[8]對(duì)45名IPF患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，88.88%的患者合并OSASH，其中輕度OSAHS占26.6%，中度OSAHS患者占22.2%，重度OSAHS患者占40%。多項(xiàng)研究結(jié)果表明IPF患者中OSASH患病率顯著升高，且隨著夜間缺氧的加重，IPF患者預(yù)后越差[9]。

OSAHS與IPF共同危險(xiǎn)因素

一、吸煙

吸煙被認(rèn)為是慢性阻塞性肺疾病、肺癌等呼吸系統(tǒng)疾病及心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素之一[10]。一項(xiàng)基于人群的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，與吸煙<10包年相比，吸煙≥20包年人群中的IPF患病風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。最新研究發(fā)現(xiàn)相較于無(wú)吸煙史及已戒煙的IPF患者，吸煙者IPF的確診年齡更小[12]。吸煙者中重度OSAHS的患病率高于非吸煙者，且OSAHS患者中吸煙者的呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea hypoventilation index，AHI)明顯高于非吸煙者[13]。Kim等[14]研究發(fā)現(xiàn)吸煙可通過(guò)引起降鈣素基因相關(guān)肽(Calcitonin Gene-related Peptide，CGRP)相關(guān)的神經(jīng)源性炎癥，氣道局部炎性水腫，導(dǎo)致上氣道阻力增加，同時(shí)影響懸雍垂結(jié)構(gòu)和功能，引起上呼吸道塌陷加重OSAHS。吸煙被認(rèn)為是OSAHS和IPF的共同危險(xiǎn)因素。

二、年齡

年齡被認(rèn)為是OSAHS發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。流行病學(xué)資料顯示OSAHS的患病率與年齡呈正相關(guān)，且睡眠呼吸暫停事件發(fā)生的頻率同年齡呈正相關(guān)[15]，39～49歲人群OSAHS患病率為3%～10%,50～70歲人群OSAHS患病率為9%～17%。同樣，IPF的患病率隨年齡增加而顯著升高。最新研究表明，IPF患者白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短，且白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度縮短的IPF患者預(yù)后較差[16]。OSAHS和IPF的流行病學(xué)具有相似的年齡特征，均在老年人群中多見(jiàn)[17]，故年齡可認(rèn)為是二者的危險(xiǎn)因素。

IPF對(duì)OSAHS的影響因素

一、限制性肺通氣障礙

IPF的重要特征是因成纖維母細(xì)胞/肌成纖維細(xì)胞大量聚集、膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular Matrix, ECM)過(guò)度沉積在肺間質(zhì)，致肺泡順應(yīng)性下降引起的限制性通氣障礙，最終肺容量減少、肺泡通氣量減少、氣體彌散障礙、通氣/血流(V/Q)比值失調(diào)、氧氣儲(chǔ)備下降，進(jìn)一步加重機(jī)體持續(xù)慢性低氧。在清醒狀態(tài)下，低氧可通過(guò)頸動(dòng)脈體及主動(dòng)脈體化學(xué)感受器及呼吸系統(tǒng)相關(guān)代償機(jī)制興奮呼吸中樞，調(diào)節(jié)呼吸頻率及增加呼吸肌及膈肌的活性，增加肺泡通氣量，維持正常的動(dòng)脈氧分壓及二氧化碳分壓或維持輕度的低氧血癥。在睡眠期間，尤其是在非快速眼動(dòng)期(Non-rapid Eye Movements，NREM)至快速眼動(dòng)期(Rapid Eye Movement，REM)期間，這種代償機(jī)制及呼吸肌活動(dòng)逐漸減弱，且在REM時(shí)，機(jī)體肌電活動(dòng)明顯減弱，全身肌肉張力松弛，使肺容量進(jìn)一步減少，加重低氧血癥[18]。

研究證實(shí)REM期AHI隨肺總量下降而升高，肺容量不足可影響上氣道的穩(wěn)定性，尤其在REM期機(jī)體代償機(jī)制減弱，進(jìn)而導(dǎo)致睡眠呼吸暫停的發(fā)生[19]。此外，在兔試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕涎芯堪l(fā)現(xiàn)增加末梢氣管牽拉力時(shí)，可增加上呼吸道的穩(wěn)定性。在限制性肺疾病中，肺順應(yīng)性下降，末梢氣管牽拉力減少，且肺容量減少，產(chǎn)生的張力變化上傳至上呼吸道，加重OSAHS的上呼吸道塌陷及夜間缺氧[20]。IPF患者的睡眠結(jié)構(gòu)改變常發(fā)生在REM期，表現(xiàn)為睡眠碎片化、睡眠效率下降及REM期減少[21]。Pihtili等[7]發(fā)現(xiàn)大部分的睡眠呼吸暫停發(fā)生在REM期，且肺部病變?cè)綇浬?，氧減指數(shù)及AHI越高。綜上，睡眠呼吸暫停多發(fā)生在REM期，可能與IPF患者肺順應(yīng)性下降及在REM期由于機(jī)體代償機(jī)制減弱加重肺通氣不足有關(guān)，二者協(xié)同作用使得上呼吸道穩(wěn)定性下降，易發(fā)生塌陷，進(jìn)而導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生或加重。

二、胃食管反流病

研究表明，IPF患者中的胃食管返流病(Gastroesophageal Reflux Disease，GERD)發(fā)生率顯著高于非IPF患者[22]，IPF患者遠(yuǎn)段食管酸暴露明顯高于正常人群，且在IPF患者的肺泡灌洗液中膽汁酸和胃蛋白酶水平明顯升高。國(guó)內(nèi)的臨床研究發(fā)現(xiàn)IPF患者中GERD患病率明顯升高，但通常臨床表現(xiàn)不典型[23]?？赡軝C(jī)制為IPF患者肺順應(yīng)性下降，通過(guò)低氧，刺激機(jī)體代償性的呼吸機(jī)做功增加以增加肺泡通氣量，吸氣時(shí)胸腔負(fù)壓增大，導(dǎo)致食管下端括約肌功能失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致GERD的發(fā)生。胃酸性胃內(nèi)容物返流至食管，因食管下括約肌功能障礙，食管廓清功能障礙，不能很快清除返流物質(zhì)，而酸性物質(zhì)刺激咽喉部黏膜引起水腫、滲出，同時(shí)也可刺激迷走神經(jīng)反射性引起氣管收縮，導(dǎo)致上呼吸道阻力增加，氣道阻塞加重導(dǎo)致呼吸暫停和低通氣[24]。

三、咳嗽及藥物治療

IPF患者夜間頻繁咳嗽，但咳嗽機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為和GERD、COPD等IPF并發(fā)癥有關(guān)[25]，反復(fù)夜間咳嗽可增加患者覺(jué)醒次數(shù)，并降低患者的生活質(zhì)量；IPF目前缺少特異性治療，最常用的是給予糖皮質(zhì)激素治療[26]，有研究認(rèn)為，糖皮質(zhì)激素的治療會(huì)使機(jī)體脂肪重新分布，增加頸部脂肪的聚集，頸部脂肪對(duì)上呼吸道產(chǎn)生壓迫，加重上氣道阻塞塌陷，增加OSAHS的發(fā)病率[27]。

OSAHS對(duì)IPF的影響因素

研究表明OSAHS合并IPF時(shí)，可加重IPF的疾病進(jìn)展及死亡率，且在疾病進(jìn)展期睡眠期間的動(dòng)脈血氧飽和度平均值較低的IPF患者預(yù)后較差，經(jīng)過(guò)多變量Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析中，睡眠呼吸障礙是疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，而睡眠呼吸障礙及睡眠相關(guān)低氧血癥是死亡率的預(yù)測(cè)因素[28]。此外，動(dòng)物試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)間歇低氧可加重博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺間質(zhì)纖維化[29]。OSAHS對(duì)IPF的影響機(jī)制尚不明確，但和OSAHS所致的氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、胸腔壓力改變有關(guān)[30]。間歇低氧過(guò)程中可產(chǎn)生大量活性氧、氧自由基等過(guò)氧化產(chǎn)物，這些過(guò)氧化產(chǎn)物通過(guò)直接及引起炎癥反應(yīng)間接造成肺組織的微損傷。OSAHS患者常合并胃食管反流病，可能是由于胸腔負(fù)壓增大，胸腹壓力梯度增大，從而引起胃食管反流病的發(fā)生[31]。胃液返流至食管后可繼續(xù)向上逆行至咽喉部，經(jīng)二次抽吸，少量胃液進(jìn)入肺組織，加重肺組織的損傷。反復(fù)的損傷與修復(fù)過(guò)程，使得肺組織中纖維細(xì)胞募集及細(xì)胞外基質(zhì)沉積進(jìn)而加重IPF。

IPF合并OSAHS的并發(fā)癥及治療

一項(xiàng)橫斷面研究，通過(guò)使用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估 (Montreal Cognitive Assessment，MoCA)量表對(duì)23名IPF患者進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，IPF患者中認(rèn)知功能障礙主要發(fā)生在與重度OSAHS合并時(shí)和在Epworth嗜睡量表(The Epworth Sleeping Scales，ESS)中得分高的患者[32]。IPF合并重度OSAHS的患者至少合并包括高血壓、缺血性心肌病、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈支架術(shù)或搭橋術(shù)、主動(dòng)脈瘤等心血管疾病中的一種，且心血管疾病發(fā)病率高于不合并或合并輕度OSAHS的IPF患者[8]。

IPF合并OSAHS時(shí)除應(yīng)給予針對(duì)IPF的治療外，還應(yīng)給予有效的持續(xù)氣道正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure，CPAP)治療，CPAP治療可顯著改善IPF合并OSAHS患者的日常生活活動(dòng)及睡眠和生活質(zhì)量，并且良好的CPAP依從性可改善死亡率[33]。除上述治療外，還應(yīng)給予針對(duì)其他并發(fā)癥的治療，GERD在IPF及OSAHS患者中發(fā)病率較高，實(shí)踐指南[26]推薦抗酸治療作為IPF可能的治療方法，最新研究發(fā)現(xiàn)，質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑可明顯改善IPF患者咳嗽癥狀[34]。

展 望

OSAHS是IPF患者中最常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙，二者合并時(shí)通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及胸腔壓力改變互相影響，加重患者睡眠結(jié)構(gòu)改變、生活質(zhì)量下降及認(rèn)知功能受損，心血管疾病等并發(fā)癥患病率升高。臨床醫(yī)師在工作中應(yīng)提高IPF與OSAHS關(guān)系的認(rèn)識(shí)，對(duì)IPF患者治療同時(shí)積極行OSAHS相關(guān)臨床特點(diǎn)的篩查，盡早識(shí)別、早期診斷及早期治療OSAHS。目前關(guān)于IPF與OSAHS之間聯(lián)系的研究樣本量較少，易發(fā)生偏倚，還需多中心、大樣本、前瞻性研究來(lái)闡明IPF與OSAHS合并時(shí)是如何互相影響及探討CPAP治療的有效性，為臨床早期識(shí)別、診治IPF合并OSAHS提供科學(xué)的方法。