ω3多不飽和脂肪酸的臨床應(yīng)用

孫賀偉 杜會(huì)博 劉學(xué)英 趙自剛

ω3多不飽和脂肪酸(omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω3-PUFAs)是人體必需的脂肪酸，在人體中不能大量合成，須從食物中獲取。α亞麻酸(α-linolenic acid，ALA)、二十碳五烯酸(eieosapentaenoic acid，EPA)、二十二碳六烯酸(dueosahexenoie acid，DHA)是ω3-PUFAs的3種重要成分。通常，ALA可從食物中攝取，存在于綠葉蔬菜、核桃、大豆、菜籽油等食物中。EPA和DHA來(lái)源于魚(yú)類(lèi)，例如三文魚(yú)，攝入魚(yú)油可補(bǔ)充EPA和DHA；攝入的ALA也可以向EPA及DHA轉(zhuǎn)換[1]。因ω3-PUFAs具有抑制如白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6及腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎性因子生成的作用，逐漸受到人們的關(guān)注，ω3-PUFAs不僅可以消除多種疾病發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而且在預(yù)防和治療心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、骨代謝疾病、胰島素抵抗、腫瘤方面具有潛在價(jià)值。本文綜述ω3-PUFAs在心血管疾病、神經(jīng)性疾病、骨代謝疾病、某些腫瘤治療中的作用，以期進(jìn)一步了解ω3-PUFAs的藥理學(xué)作用，為拓展ω3-PUFAs的臨床應(yīng)用提供基礎(chǔ)。

一、ω3-PUFAs的心血管保護(hù)作用

慢性炎癥被認(rèn)為是包括心血管疾病在內(nèi)的諸多慢性疾病的原因或風(fēng)險(xiǎn)因素。食物中的ω3-PUFAs，尤其是EPA和DHA，具有抗炎和降低氧化應(yīng)激的作用。飲食攝入ω3-PUFAs的量與氧化應(yīng)激及炎性反應(yīng)降低的標(biāo)志物間有一定關(guān)聯(lián)，因此，認(rèn)為ω3-PUFAs是調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)的重要物質(zhì)[2]。研究表明，ω3-PUFAs對(duì)慢性炎性反應(yīng)、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高血脂、血流動(dòng)力學(xué)異常等心血管疾病均有一定的治療作用，可減少致命性心血管事件(如心房顫動(dòng))的發(fā)生；EPA和DHA可降低再?gòu)?fù)發(fā)冠狀動(dòng)脈事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減少突發(fā)心臟病、急性心肌梗死后突發(fā)心臟死亡、心力衰竭、腦卒中事件的發(fā)生[3]。為此，美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)建議患有冠心病的患者每天至少服用DHA+EPA 130mg。

目前建議ω6-PUFAs與ω3-PUFAs攝入的比率大約是1∶1，但實(shí)際攝入比值在15.0∶1～16.7∶1之間。有證據(jù)表明，ω6-PUFAs與ω3-PUFAs攝入比率降低有利于減少心血管疾病以及其他慢性病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，二者攝入比率升高可提高炎性反應(yīng)發(fā)生率[4]。因此，在日常飲食中應(yīng)考慮增加富含ω3-PUFAs的食物，如各種蔬菜、水果、堅(jiān)果、深海魚(yú)、植物油等。循環(huán)血中的炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、TNF-α、IL-6水平與心血管事件的發(fā)生呈正相關(guān)。炎癥標(biāo)志物IL-6導(dǎo)致肝臟中CRP合成增多，CRP上升水平與心血管疾病發(fā)病因素增多存在聯(lián)系；應(yīng)用EPA和DHA治療心血管疾病可明顯降低CRP的升高程度[5]。對(duì)人的血樣研究顯示，EPA和DHA攝取可改變1040個(gè)基因表達(dá)的高低，可導(dǎo)致參與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化形成的相關(guān)通路信號(hào)分子的基因表達(dá)下降，如：核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor，NF)-κB通路、類(lèi)花生酸的合成、清道夫受體的活性、脂肪生成、缺氧通路，研究表明EPA和DHA與上述炎性反應(yīng)信號(hào)通路的基因表達(dá)下降有關(guān)[6]。

高血脂是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成以及心腦血管疾病發(fā)生的危重因素。研究顯示，每天攝入ω3-PUFAs可明顯降低血甘油三脂水平，也可輕微升高甘油三脂血癥患者的高密度脂蛋白水平[7]；ω3-PUFAs還可增加高密度脂蛋白和低密度脂蛋白比率，降低總膽固醇與高密度脂蛋白的比率，減少高血壓、血栓形成、心肌梗死、心律失常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)；EPA和DHA能改善動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性，降低血管內(nèi)皮活化，改善血管通透性，減少心血管事件的發(fā)生。血漿脂蛋白A升高是冠狀動(dòng)脈疾病、腦血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、血栓和腦卒中的一個(gè)危險(xiǎn)因素，雙盲隨機(jī)對(duì)照研究表明，每天補(bǔ)充亞麻仁，連續(xù)補(bǔ)充10周后血清脂蛋白A濃度或水平降低14%[8]。ω3-PUFAs聯(lián)合維生素E補(bǔ)充亦可降低患者的脂蛋白A濃度與血脂、氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明亞麻仁攝入可明顯改善高膽固醇血癥兔的動(dòng)脈粥樣硬化生成情況[10]。上述研究表明，ω3-PUFAs在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化形成和周?chē)芗膊≈邪l(fā)揮重要作用。

自主神經(jīng)系統(tǒng)的慢性失衡，交感神經(jīng)活性升高或副交感神經(jīng)活性降低，增加了主要心血管事件的危險(xiǎn)因素和心律失常的發(fā)生率。EPA和DHA可能會(huì)升高大腦皮質(zhì)乙酰膽堿水平，從而提高副交感活性及心率的變動(dòng)，降低惡性心律失常和突發(fā)心臟死亡的發(fā)生率。橫斷面研究顯示，飲食中高攝入ALA可以逆轉(zhuǎn)心率失常的發(fā)生，且與男性和女性的QT和JT間期均呈現(xiàn)劑量關(guān)系。膽固醇喂養(yǎng)建立的高脂血癥兔的QT間期延長(zhǎng)，亞麻仁喂養(yǎng)縮短了高脂血癥兔的QT間期，降低了心律失常的發(fā)生率[11]。ω3-PUFAs對(duì)心臟的直接作用表現(xiàn)在干預(yù)心肌細(xì)胞的離子通道，其代謝產(chǎn)物可抑制延遲整流鉀離子通道、快速電壓依賴(lài)性鈉離子通道和L型鈣離子通道，降低潛在心律失常風(fēng)險(xiǎn)與心血管不良事件[12]。

此外，ω3-PUFAs作用于膜磷脂和環(huán)氧化酶脂氧化酶復(fù)合物，引起血小板活性降低，從而發(fā)揮抗血小板活化作用，減少血栓形成[13, 14]。也有研究顯示ω3-PUFAs可以改善心肌細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，改善心肌細(xì)胞動(dòng)作電位，從而對(duì)心力衰竭具有潛在的預(yù)防和治療作用[15]。

二、ω3-PUFAs的神經(jīng)保護(hù)作用

神經(jīng)細(xì)胞膜上含有豐富的DHA，占神經(jīng)細(xì)胞膜磷脂脂肪酸成分的60%；細(xì)胞膜上DHA通過(guò)磷脂酶釋放的衍生分子例如神經(jīng)保護(hù)素D1、消退素對(duì)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用，提升Bcl-2家族抗凋亡蛋白的水平以及抗炎作用。DHA可改變神經(jīng)元細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu)，通過(guò)磷酸肌醇、甘油二脂和蛋白激酶C調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，通過(guò)調(diào)節(jié)電壓依賴(lài)性鈣離子通道改變細(xì)胞外鈣離子濃度，減少半胱天冬酶(caspase)介導(dǎo)的凋亡，亦可通過(guò)神經(jīng)DHA代謝產(chǎn)物的特定靶受體抑制促炎基因表達(dá)，從而減弱脂多糖誘導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)，減少乙醇對(duì)神經(jīng)干細(xì)胞神經(jīng)源性分化的有害影響[16]。DHA可以在細(xì)胞膜水平上改善血-腦脊液屏障的功能，其機(jī)制與調(diào)節(jié)膜流動(dòng)性變化、改變膜受體表達(dá)(例如視紫紅質(zhì))、調(diào)節(jié)膜結(jié)合酶的活性、離子通道、多巴胺能受體介導(dǎo)的神經(jīng)傳遞有關(guān)；還可在細(xì)胞水平上阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，刺激PC-12細(xì)胞長(zhǎng)出神經(jīng)突觸，提高突觸的傳導(dǎo)功能，調(diào)節(jié)神經(jīng)生長(zhǎng)因子，影響神經(jīng)元的大小[17]。ω3-PUFAs、DHA在神經(jīng)退行性疾病中的治療作用已得到認(rèn)可。因此，在每天攝入DHA 60～80mg的基礎(chǔ)上，專(zhuān)家建議每天增加攝入DHA 200～300mg，有利于降低神經(jīng)退行性病變的發(fā)生。此外，在孕期補(bǔ)充亞麻酸有利于提高子代腦內(nèi)DHA水平，提高記憶能力。

流行病學(xué)研究表明，攝入高劑量的ω3-PUFAs可以降低帕金森病的發(fā)病危險(xiǎn)；飲食攝入的不飽和脂肪酸被飽和脂肪酸代替時(shí)，帕金森病發(fā)病的危險(xiǎn)因素上升；同樣，長(zhǎng)期食用魚(yú)油、水果、蔬菜則降低了帕金森病的發(fā)病危險(xiǎn)，長(zhǎng)期攝入ω3-PUFAs亦能減少帕金森病并發(fā)癥的發(fā)生[18]。近年來(lái)，腸道微生物態(tài)變化在帕金森病發(fā)病過(guò)程中的作用受到關(guān)注，但不同菌群引起的后果不同，腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充ω3-PUFAs是否能通過(guò)改善腸道微生物態(tài)發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用值得研究[19]。

三、ω3-PUFAs調(diào)節(jié)骨代謝的作用

飲食中的脂肪成分可能對(duì)骨成長(zhǎng)產(chǎn)生影響。長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸尤其是ω3-PUFAs，抑制破骨細(xì)胞的生長(zhǎng)，能夠增加骨的形成，抑制骨的再吸收，減少骨的丟失，對(duì)骨質(zhì)疏松有良好的干預(yù)作用[20]；相反，ω3-PUFAs攝入過(guò)少可能會(huì)引發(fā)骨質(zhì)疏松癥，給切除卵巢小鼠補(bǔ)充富含ω3-PUFAs食物可以減少骨鈣的丟失，有利于骨的生成[21]?？梢?jiàn)，ω3-PUFAs的成骨作用與骨骼生長(zhǎng)有著密切聯(lián)系，適量補(bǔ)充ω3-PUFAs對(duì)骨骼健康很有益處。

前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)介導(dǎo)炎性因子抑制軟骨細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞降解；PGE2產(chǎn)生過(guò)多可加劇炎性反應(yīng)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨蛋白多聚糖的丟失及類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生；ω3-PUFAs調(diào)節(jié)骨代謝的機(jī)制與減少PGE2釋放以及降低重要的破骨細(xì)胞分化因子和NF-κB配體活化受體的表達(dá)有關(guān)[22]。增加ω3-PUFAs的攝入可抑制ω6-PUFAs活化環(huán)氧化酶(cyclooxygenase，COX)-2釋放PGE2，從而抑制PGE2引發(fā)的炎性反應(yīng)；選擇性應(yīng)用COX-2抑制劑可以有效緩解骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕癥狀，提示類(lèi)花生酸參與上述骨關(guān)節(jié)疾病的炎性反應(yīng)過(guò)程；補(bǔ)充含有EPA和DHA的魚(yú)油亦可抑制軟骨組織中IL-1、IL-2、TNF-α的合成[23]。此外，ω3-PUFAs還可通過(guò)調(diào)節(jié)促炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，促進(jìn)胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin like growth factor，IGF)-1產(chǎn)生，提高鈣在骨骼上的沉積[24]。可見(jiàn)，ω3-PUFAs調(diào)節(jié)骨代謝的作用是通過(guò)抗炎機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。

ω6-PUFAs與ω3-PUFAs比率的變化也會(huì)影響骨代謝。富含ω6-PUFAs的飲食導(dǎo)致細(xì)胞膜上ω6-PUFAs與ω3-PUFAs比率的升高，增加IL-1、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子的含量，不僅能引起一系列的心血管問(wèn)題，還能升高骨髓中脂肪細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞的分化，抑制其向成骨細(xì)胞的分化。因此，高ω6-PUFAs飲食對(duì)骨代謝會(huì)產(chǎn)生消極影響。

四、ω3-PUFAs的抗腫瘤作用

ω3-PUFAs對(duì)腫瘤的治療作用也受到關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，ω3-PUFAs可通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和自噬抑制惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，DHA亦可通過(guò)活化單磷酸腺苷依賴(lài)的蛋白激酶、抑制3磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，從而抑制雷帕霉素靶位引起細(xì)胞自噬，降低人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，DHA和EPA均能夠有效抑制食管癌細(xì)胞的增殖，上調(diào)caspase-3和Bax表達(dá)，抑制Bcl-2表達(dá)，從而誘導(dǎo)食管癌細(xì)胞凋亡[25～27]。臨床資料顯示，應(yīng)用ω-3 PUFAs進(jìn)行腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)，可明顯降低胃癌術(shù)后患者血清CRP水平，提高維生素B12濃度、體重、體重指數(shù)，提高生活質(zhì)量評(píng)分[28]。給予ω-3 PUFAs腸外營(yíng)養(yǎng)可明顯改善結(jié)腸癌患者術(shù)后的白蛋白等營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)以及免疫功能[29]。蛋白質(zhì)組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，靜脈注射ω-3 PUFAs抗胰腺腺癌的作用是通過(guò)抗炎、抑制血管新生、上調(diào)免疫補(bǔ)休系統(tǒng)功能實(shí)現(xiàn)的[30]。這些研究表明ω3-PUFAs對(duì)多種腫瘤均具有很好的抑瘤作用。

五、展 望

綜上所述，ω3-PUFAs對(duì)心血管、神經(jīng)、骨代謝等疾病均具有較好的治療作用以及抗腫瘤作用，其機(jī)制涉及整體、細(xì)胞、分子不同層面，涉及抑制炎性反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等過(guò)程(圖1)。同時(shí)也要注意，ω3-PUFAs極易氧化，過(guò)量攝入ω3-PUFAs，可消耗大量的抗氧化劑，導(dǎo)致機(jī)體的抗氧化能力降低，引起一系列的生理功能導(dǎo)演。因此要合理、科學(xué)飲食。

圖1 ω3多不飽和脂肪酸(ω3-PUFAs)的作用與機(jī)制

由于ω3-PUFAs藥理學(xué)作用的普遍性，因此要積極進(jìn)行ω3-PUFAs防治難治性疾病的基礎(chǔ)與臨床研究，促使ω3-PUFAs的臨床應(yīng)用越來(lái)越廣泛。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、脂質(zhì)代謝組學(xué)和分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展以及多中心、大樣本量、隨機(jī)臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，科研工作者將對(duì)ω3-PUFAs的藥理學(xué)作用有更深入的了解，以明確ω3-PUFAs治療多種疾病的作用機(jī)制，這將有利于進(jìn)一步拓展ω3-PUFAs的臨床應(yīng)用，為一些難治性疾病的防治提供新思路。