羥氯喹在IgA腎病中的臨床研究進(jìn)展

王曄，楊婷，王路路，張海霞*（.中國藥科大學(xué)南京鼓樓醫(yī)院藥學(xué)部，南京 20008；2.中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，南京 20009）

IgA腎?。↖gA nephropathy，IgAN）是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，是引起終末期腎衰竭的重要原因，約30%的患者10～20年后進(jìn)展為終末期腎病（end stage renal disease，ESRD）。IgAN臨床表現(xiàn)類型多樣，以發(fā)作性肉眼血尿和持續(xù)性鏡下血尿最為常見，可以伴有不同程度的蛋白尿；部分患者表現(xiàn)為腎病綜合征、急性腎炎綜合征，甚至急進(jìn)性腎炎綜合征，可合并高血壓及腎功能減退。其是多基因、多因素參與的復(fù)雜疾病，特征是糖基化異常的IgA1免疫復(fù)合物在腎小球系膜沉積并因此引起一系列炎性反應(yīng)導(dǎo)致腎臟損傷，若不及時(shí)控制，會(huì)嚴(yán)重威脅患者的生命安全，鑒于其致病機(jī)制復(fù)雜且尚未完全了解，所以目前并沒有特定的藥物治療IgAN[1]。羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）是在氯喹的基礎(chǔ)上研究出的4-氨基喹啉類的新型抗瘧藥，作為治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosu，SLE）的首選藥物，對免疫調(diào)節(jié)的作用廣泛，能通過抗炎、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)、影響細(xì)胞因子的釋放等機(jī)制有效地治療自身免疫性疾病[2]。近年來也有研究表明羥氯喹可以用于免疫機(jī)制介導(dǎo)的腎病綜合征、慢性腎炎等疾病[3-4]，本文通過查閱國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，對羥氯喹治療IgAN的研究進(jìn)展作如下綜述。

1 羥氯喹在IgAN中的有效性和安全性

肖永真等[5]通過檢索中英文文獻(xiàn)庫對4篇以病理證實(shí)為原發(fā)性IgAN，至少接受了3個(gè)月腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑（renin-angiotensin aldosterone system inhibitor，RAASi）的耐受劑量為受試者的研究進(jìn)行總結(jié)。4篇研究均進(jìn)行至少6個(gè)月，雖然研究方案及觀察終點(diǎn)不盡相同，但是綜合評估，羥氯喹聯(lián)用RAASi治療 IgAN降低蛋白尿水平的能力最佳且安全性更高。Han等[6]使用網(wǎng)絡(luò)薈萃分析評估了相比于支持治療，單用免疫抑制劑對IgAN的有效性與安全性，以臨床緩解和嚴(yán)重不良事件為主要終點(diǎn)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)羥氯喹和其他免疫抑制劑（嗎替麥考酚酯、他克莫司）治療IgAN時(shí)可緩解蛋白尿，與糖皮質(zhì)激素相比無明顯優(yōu)勢，且各個(gè)免疫抑制劑之間效果沒有顯著性差異。所以羥氯喹可能改善IgAN的臨床緩解率，且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。該研究分析認(rèn)為與支持治療比較，羥氯喹治療IgAN的臨床試驗(yàn)觀察時(shí)間未超過1年，主要終點(diǎn)指標(biāo)為臨床緩解情況，無法評估其長期使用對腎功能的保護(hù)作用，且研究樣本量較小，可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的不確定性更大，精度更低。該項(xiàng)研究是早期試驗(yàn)，而長期治療對IgAN的蛋白尿緩解、腎臟保護(hù)及安全性并不明確，所以有待更多的研究進(jìn)一步確證。

本文查閱各數(shù)據(jù)庫關(guān)于羥氯喹治療IgAN的有效性及安全性的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，共9篇，均為小樣本、單中心的臨床研究，見表1。

1.1 有效性研究

2017年在中國進(jìn)行的第一項(xiàng)關(guān)于羥氯喹降低IgAN的前瞻性配對病例對照研究顯示，羥氯喹可有效降低已經(jīng)接受RAASi連續(xù)治療3個(gè)月仍有持續(xù)蛋白尿的IgAN患者的蛋白尿水平，且不增加不良反應(yīng)[7]。2019年Liu等[8]比較羥氯喹聯(lián)合RAASi與單用RAASi對已經(jīng)接受RAASi最大耐受劑量至少3個(gè)月仍有持續(xù)性蛋白尿的IgAN患者的臨床療效，結(jié)果表明治療6個(gè)月后，羥氯喹可以有效地降低使用最大耐受劑量RAASi仍有蛋白尿IgAN患者的蛋白尿。Yang等[9]比較羥氯喹聯(lián)合RAASi與單用RAASi對初診為IgAN患者的蛋白尿的緩解程度，結(jié)果顯示聯(lián)用組的蛋白尿的降低百分比顯著高于單獨(dú)使用RAASi組。王超超等[10]研究亦提示羥氯喹可有效降低初診IgAN患者的蛋白尿水平，減少蛋白尿排泄。Tang等[11]對不同水平腎小球?yàn)V過率的IgAN患者給予不同羥氯喹方案進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果表明經(jīng)過12個(gè)月治療，羥氯喹不僅可有效且安全地降低蛋白尿，而且可長期維持穩(wěn)定的腎功能。以上臨床研究表明，羥氯喹聯(lián)合RAASi可以顯著降低經(jīng)過RAASi治療至少3個(gè)月但仍有持續(xù)性蛋白尿的IgAN以及初診為IgAN的患者。

Yang等[12]研究認(rèn)為，治療超過6個(gè)月，羥氯喹的抗蛋白尿作用可能稍遜于糖皮質(zhì)激素，但是，羥氯喹治療比糖皮質(zhì)激素治療更安全。2020年，在中國進(jìn)行的一項(xiàng)羥氯喹與激素治療IgAN的臨床療效及安全性的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)中，60例IgAN患者，按隨機(jī)雙盲對照研究法被分為對照組（RAASi＋激素）和試驗(yàn)組（RAASi＋激素＋羥氯喹），結(jié)果表明治療6個(gè)月后試驗(yàn)組的有效率（96.67%）明顯高于對照組（66.67%），其他各項(xiàng)指標(biāo)也明顯優(yōu)于對照組，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率沒有顯著差異[13]。

Tang等[14]發(fā)現(xiàn)對免疫抑制劑治療反應(yīng)不足的IgAN患者，加用羥氯喹 6個(gè)月后，可以顯著減少蛋白尿，但是兩組并沒有顯著性差異。Yu等[15]評價(jià)羥氯喹治療IgAN的短期和長期療效發(fā)現(xiàn)，羥氯喹聯(lián)合糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑可以顯著性地提高IgAN患者的蛋白尿緩解率，而且該治療方案的腎臟病理學(xué)改善優(yōu)于糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療方案，提高了長期生存率。

1.2 安全性研究

雖然羥氯喹具有良好的耐受性和安全性，相較其他免疫抑制劑不良反應(yīng)少，妊娠患者合并自身免疫性疾病使用羥氯喹治療仍是安全的[5]，但使用過程中仍會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，主要為視網(wǎng)膜病變、心臟毒性、神經(jīng)精神系統(tǒng)反應(yīng)、消化系統(tǒng)反應(yīng)（胃腸道功能紊亂，味覺喪失）和變態(tài)反應(yīng)（皮疹）等[16-17]。其中心臟毒性和視網(wǎng)膜病變發(fā)病率雖較低，但其病變往往很嚴(yán)重且不可逆轉(zhuǎn)。

如表1所示，羥氯喹在治療IgAN中可發(fā)生皮膚過敏、色素沉著、惡心嘔吐、心慌、過敏等不良事件。其中皮膚過敏是發(fā)生最為常見的不良事件（10例），其次是胃腸道、色素沉著等不良反應(yīng)?，F(xiàn)有臨床研究均未發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜及角膜受損等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1 羥氯喹治療IgA腎病的有效性與安全性的臨床研究 Tab 1 Efficacy and safety of hydroxychloroquine for IgA nephropathy

2 可能的作用機(jī)制

IgAN的發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，經(jīng)過多年的研究，目前比較公認(rèn)的是半乳糖缺失的 IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）所引起抗體反應(yīng)后，形成免疫復(fù)合物沉積于腎小球系膜區(qū)，激發(fā)一系列免疫炎癥反應(yīng)。首先是異常糖基化的循環(huán)血液中IgA1水平升高，以暴露N-乙酰半乳糖胺（N-acetylgalactosamine，GalNAc）作為末端聚糖；然后聚糖特異性 IgG或IgA1自身抗體的形成，其靶向作用位點(diǎn)為Gd-IgA1，其中含有GalNAc的鉸鏈區(qū)末端；含有Gd-IgA1和IgG自身抗體的循環(huán)免疫復(fù)合物形成；最后這些循環(huán)免疫復(fù)合物通過腎小球毛細(xì)血管通過系膜區(qū)，引起系膜細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)趨化因子的過量產(chǎn)生，最終導(dǎo)致慢性腎小球損傷[18]。羥氯喹降低IgAN的蛋白尿的作用機(jī)制目前尚不明確，可能與以下作用機(jī)制相關(guān)：

續(xù)表1

2.1 降低自身抗體的識別率

羥氯喹脂溶性強(qiáng)，易通過細(xì)胞膜，提高細(xì)胞內(nèi)的pH值，改變抗原蛋白所需的酸性環(huán)境，從而抑制抗原肽-主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）蛋白復(fù)合物的形成，而抗原肽-MHC蛋白復(fù)合物是刺激CD4＋T細(xì)胞必需成分之一，因此可使針對自身抗原肽所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)降低[19]。

2.2 阻斷Toll受體通道

Toll樣受體（toll-like receptors，TLR）特異地識別病原相關(guān)的分子模式，不僅在激活天然免疫中發(fā)揮重要作用，還能調(diào)節(jié)獲得性免疫，是連接天然免疫和獲得性免疫的橋梁。有研究顯示其也可能參與IgAN的發(fā)生與發(fā)展過程[20-22]。羥氯喹不僅可明顯抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）中TLR-9介導(dǎo)的干擾素-α（interferon alpha，IFN-α）高表達(dá)[20]，還可以抑制TLR4的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用。李優(yōu)等[21-22]探究羥氯喹對IgAN大鼠腎臟病理和TLR4表達(dá)的影響，結(jié)果表明羥氯喹對IgAN大鼠的腎臟病理損傷有改善作用，可能通過降低TLR4表達(dá)進(jìn)而減輕腎內(nèi)系膜增生和纖維化，減少IgA沉積，對IgAN有治療作用。羥氯喹可能通過以上機(jī)制調(diào)節(jié)自身免疫反應(yīng)，減少免疫復(fù)合物在腎小球系膜細(xì)胞沉積，從而減輕腎小球系膜細(xì)胞增殖、硬化，腎臟進(jìn)行性病變。但是以上研究只是針對大鼠試驗(yàn)，觀察時(shí)間較短，應(yīng)同時(shí)結(jié)合臨床患者的病例研究，進(jìn)一步明確羥氯喹對IgAN患者的臨床治療意義[13]。

2.3 減少某些參與炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子的釋放

羥氯喹可以抑制T細(xì)胞的增殖，從而減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放，例如腫瘤壞死因子-γ（tumor necrosis factor-γ，INF-γ）、白介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6和IL-2[23]。羥氯喹以劑量依賴的方式抑制IL-2的釋放，以及IL-1A、IL-1B、IL-6和TNF等炎癥因子的產(chǎn)生[24]。臨床的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，服用抗瘧藥的患者較單服激素或不治療患者的可溶性IL-2受體、IL-6受體和可溶性CD8受體的水平低[25]。

3 羥氯喹在IgAN治療中的個(gè)體化給藥

目前，羥氯喹治療IgAN尚未具備足夠的理論證據(jù)與臨床經(jīng)驗(yàn)。關(guān)于羥氯喹治療IgAN的臨床研究也都是局限于在中國人口、小樣本、單中心的研究。其在IgAN中的用法用量也多基于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）/SLE的經(jīng)驗(yàn)：① 最大不超過400 mg·d－1，分次服用，每次服藥時(shí)應(yīng)進(jìn)餐或同服牛奶；② 按照體質(zhì)量計(jì)算：6.5 mg/（kg·d），最多不要超過400 mg[26]。另有研究表明慢性腎臟病3期以上是羥氯喹相關(guān)視網(wǎng)膜病變的高危因素，因此應(yīng)根據(jù)患者的腎小球?yàn)V過率選用合適劑量[27]。由表1可見，本研究納入的9篇羥氯喹治療IgAN的臨床研究文獻(xiàn)中，有4項(xiàng)研究的羥氯喹給藥方案為0.2 g，每日2次；另5項(xiàng)研究為依據(jù)患者用藥前腎功能情況（eGFR水平）予不同的羥氯喹治療劑量，但所設(shè)計(jì)的具體給藥方案并不完全相同。

羥氯喹用藥個(gè)體差異較大，血藥濃度波動(dòng)大，有研究報(bào)道羥氯喹使用療效與其血藥濃度之間存在密切關(guān)聯(lián)。但目前關(guān)于羥氯喹在IgAN患者中療效與血藥濃度、劑量之間關(guān)系還不明確。羥氯喹在體內(nèi)血藥濃度受服用劑量、腎功能狀態(tài)、體重指數(shù)、細(xì)胞色素P450（cytochrome P450，CYP450）酶遺傳多態(tài)性等多種因素的影響[28]，其中代謝酶的基因多態(tài)性可能是導(dǎo)致不同個(gè)體藥物濃度差異和不良反應(yīng)的重要決定因素[29-30]。國內(nèi)有多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CYP酶（CYP2D6、3A4、3A5和2C8）基因多態(tài)性可能會(huì)影響個(gè)體對藥物的敏感性和不良反應(yīng)的發(fā)生[28-30]，但多基于羥氯喹在SLE患者得出的結(jié)論。國外已相繼建立起羥氯喹在SLE/RA[31-32]，甚至是新型冠狀病毒患者的PPK模型[33]，從而實(shí)現(xiàn)個(gè)體化用藥。目前對于羥氯喹用于IgAN的療效和安全性的研究資料有限，尚不明確IgAN患者CYP酶基因多態(tài)性對于羥氯喹的敏感性和不良反應(yīng)的差異，并且不同IgAN患者基因型及羥氯喹血藥濃度水平對臨床療效及安全性指標(biāo)的相關(guān)性也亟需進(jìn)一步研究，所以有必要通過PPK模型來探究IgAN患者CYP基因型/血藥濃度與臨床療效/安全性之間的相關(guān)性分析。

4 結(jié)論

目前，由于對IgAN的致病機(jī)制尚未完全了解，所以沒有特定的治療藥物。羥氯喹作為一種弱的免疫調(diào)節(jié)劑，可能會(huì)有效地降低初次確診為IgAN、使用最大耐受劑量RAASi仍有大量蛋白尿、使用激素效果不佳及對傳統(tǒng)免疫抑制劑不敏感的IgAN患者的蛋白尿，同時(shí)并沒有增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。雖然有研究表明其降低蛋白尿的療效稍遜于糖皮質(zhì)激素，但是其與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用后安全性更高。以往研究均是小樣本、單中心且在中國人群中進(jìn)行的觀察時(shí)間較短，就羥氯喹對IgAN的終末期腎臟改善情況仍需進(jìn)一步研究。因此，需要進(jìn)行相關(guān)大樣本、隨機(jī)、對照、多中心的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步評估羥氯喹用于IgAN的有效性及安全性，并建立PPK模型探究IgAN患者CYP基因型/血藥濃度與臨床療效/安全性之間的關(guān)系，進(jìn)而為IgAN患者提供羥氯喹個(gè)體化的臨床治療方案。