中藥防治新型冠狀病毒肺炎專(zhuān)利復(fù)方用藥規(guī)律分析

李浩，劉偉，2，侯賀祥，洪峰，馬星光*，安垿釗（.北京中醫(yī)藥大學(xué)管理學(xué)院，北京 00029；2.北京中醫(yī)藥大學(xué)成果轉(zhuǎn)化中心，北京 00029）

新型冠狀病毒肺炎（新冠肺炎，COVID-19）為新發(fā)急性呼吸道傳染病，目前已成為全球性的重大公共衛(wèi)生事件[1]。中醫(yī)藥在防治新冠肺炎過(guò)程中發(fā)揮了巨大的作用，國(guó)務(wù)院新聞辦公室發(fā)布《抗擊新冠肺炎疫情的中國(guó)行動(dòng)》[2]白皮書(shū)指出中醫(yī)藥參與救治確診病例的占比達(dá)到92%，湖北省確診病例中醫(yī)藥使用率和總有效率均超過(guò)90%。新冠肺炎在中醫(yī)屬“疫”病，臨床表現(xiàn)多為發(fā)熱、乏力、咳嗽等，濕毒疫邪是其主要病因，通過(guò)對(duì)其整體證候分型的把握，擬訂了基本的中醫(yī)分期辨治方案[1，3]。而專(zhuān)利作為創(chuàng)新與發(fā)明活動(dòng)的重要產(chǎn)出，反映了科技進(jìn)步與發(fā)明能力的提升情況[4-5]。因此，為進(jìn)一步挖掘新冠肺炎防治中藥復(fù)方的用藥規(guī)律，本研究通過(guò)對(duì)“智慧芽”專(zhuān)利系統(tǒng)收集到的防治新冠肺炎的中藥復(fù)方專(zhuān)利進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘及深入分析，以期為中醫(yī)藥防治新冠肺炎提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源與檢索方法

在“智慧芽”專(zhuān)利系統(tǒng)設(shè)置檢索式為“IPC：（A61K36）AND TAC：（新冠 or 冠狀病毒 or 肺炎 or Corona Virus Disease 2019 or COVID-19 or 2019-nCoV or SARS-CoV-2）AND APD：[20191130 TO 20210331]”，檢索日期為2021年4月15日，此次共檢索到456件專(zhuān)利。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 用于防治新冠肺炎的中藥復(fù)方發(fā)明專(zhuān)利；② 中藥組成完備的專(zhuān)利。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 排除中藥組成僅為化學(xué)藥的專(zhuān)利；② 排除用于環(huán)境消殺的專(zhuān)利。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入

復(fù)方中中藥名稱(chēng)及其對(duì)應(yīng)藥性、歸經(jīng)等規(guī)范參照2015年版《中國(guó)藥典》[6]，如“臭靈丹”規(guī)范為“臭靈丹草”，對(duì)于炮制后藥性變化不大的藥物仍以原名稱(chēng)為主，如“炙甘草”仍以“甘草”稱(chēng)之。若《中國(guó)藥典》未收錄該藥物，則參照第二版《全國(guó)中草藥匯編》[7]，如“蓼草”規(guī)范為“丁香蓼”。若復(fù)方中包含某類(lèi)具體藥劑，則拆分為具體藥物組成，如“雙黃連”拆分為“金銀花、黃芩、連翹”。將每項(xiàng)專(zhuān)利中藥提取物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)中藥，如“黃芪油”轉(zhuǎn)化成“黃芪”。將規(guī)范后的專(zhuān)利數(shù)據(jù)錄入Excel 2019。

1.4 數(shù)據(jù)挖掘與分析

① 本研究運(yùn)用Excel 2019對(duì)專(zhuān)利數(shù)據(jù)進(jìn)行區(qū)域分析。② 將數(shù)據(jù)表格經(jīng)過(guò)字段映射上傳到古今醫(yī)案云平臺(tái)（http://www.yiankb.com/），采用平臺(tái)的醫(yī)藥大數(shù)據(jù)分析中的數(shù)據(jù)挖掘功能進(jìn)行防治新冠肺炎中藥復(fù)方專(zhuān)利藥物四氣五味及歸經(jīng)分析。③ 關(guān)聯(lián)規(guī)則算法最先在1993年提出，用于挖掘數(shù)據(jù)集上項(xiàng)集之間的關(guān)聯(lián)性，可以發(fā)現(xiàn)隱含的藥物配伍規(guī)律[8-9]。本研究采用R語(yǔ)言提供的Apriori算法對(duì)防治新冠肺炎中藥復(fù)方專(zhuān)利藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。④ 聚類(lèi)分析可根據(jù)類(lèi)間相似原則對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸類(lèi)，可以將處方內(nèi)藥物分成不同類(lèi)別[10-11]。本研究采用SAS 8.2軟件對(duì)防治新冠肺炎中藥復(fù)方專(zhuān)利藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析。⑤ 因子分析從多個(gè)可觀測(cè)變量的相關(guān)關(guān)系進(jìn)行分析，挖掘出對(duì)這種相關(guān)關(guān)系起支配作用的不可觀測(cè)的潛在因素[12]。進(jìn)行因子分析前需進(jìn)行適應(yīng)型檢驗(yàn)，即KMO檢驗(yàn)，其結(jié)果用于反映變量之間的偏相關(guān)系數(shù)，其取值在0和1之間，Kaiser給出了常用的KMO度量標(biāo)準(zhǔn)，KMO值越大則因子分析效果越好[13]。本研究采用SAS 8.2軟件進(jìn)行因子分析。

2 結(jié)果

2.1 納入專(zhuān)利信息概況

經(jīng)過(guò)人工篩選，有211項(xiàng)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的專(zhuān)利，共涉及中藥復(fù)方211首，包含中藥365味，使用頻次2258次。

2.2 防治新冠肺炎復(fù)方專(zhuān)利申請(qǐng)區(qū)域分析

如圖1所示，我國(guó)防治新冠肺炎專(zhuān)利申請(qǐng)量的地區(qū)差異較大，23個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)地區(qū)中，前5位分別是廣東、北京、貴州、江蘇、湖北?？赡苁菑V東、北京、江蘇等省市中醫(yī)藥科研機(jī)構(gòu)及大型醫(yī)院集聚，中醫(yī)藥科研實(shí)力雄厚，廣泛開(kāi)展應(yīng)急攻關(guān)；而貴州擁有獨(dú)特的苗藥資源，且其在疫病防治上具有天然優(yōu)勢(shì)，其申請(qǐng)專(zhuān)利的組方也多與苗藥相關(guān)[14-15]；湖北在疫情爆發(fā)時(shí)廣泛使用了中醫(yī)藥，積累了豐富臨床經(jīng)驗(yàn)[16]。

圖1 各省市復(fù)方專(zhuān)利申請(qǐng)量Fig 1 Patent applications from various provinces and municipalities

2.3 中藥頻次統(tǒng)計(jì)

防治新冠肺炎中藥專(zhuān)利復(fù)方共包含中藥365味，對(duì)藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì)，并將頻次≥23，即出現(xiàn)頻率大于10%的藥物進(jìn)行降序排列，如表1所示，共得到常用中藥21味。對(duì)常用中藥進(jìn)行功效分析，見(jiàn)表2，發(fā)現(xiàn)防治新冠肺炎使用較多的中藥為補(bǔ)氣藥4味，清熱解毒藥、化濕藥各2味，發(fā)散風(fēng)寒藥3味，發(fā)散風(fēng)熱藥、清熱瀉火藥各2味，利水消腫藥、清熱燥濕藥、止咳平喘藥、理氣藥、清熱化痰藥、攻下藥各1味。可見(jiàn)防治新冠肺炎，用藥重在補(bǔ)氣、清熱、祛濕毒、化痰止咳、解表之法及瘟疫下法。

表1 專(zhuān)利復(fù)方高頻中藥統(tǒng)計(jì)(頻次≥23) Tab 1 Patent compound TCM prescriptions with high frequency (frequency≥23)

表2 高頻中藥功效分析(頻次≥23) Tab 2 Efficacy of patent compound TCM prescriptions (frequency≥23)

2.4 中藥四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

對(duì)防治新冠肺炎中藥復(fù)方內(nèi)包含中藥進(jìn)行四氣五味、歸經(jīng)分析，將藥物按照性味、歸經(jīng)頻次總數(shù)降序排列，見(jiàn)表3，防治新冠中藥復(fù)方中藥藥性以溫、寒、平為主，可見(jiàn)新冠肺炎防治用藥原則注重以溫化濕，以寒去熱；味以辛、甘、苦為主，可見(jiàn)新冠肺炎防治用藥原則以發(fā)散、行氣行血、泄、補(bǔ)益為主；歸經(jīng)以肺、胃、脾為多見(jiàn)，可見(jiàn)新冠肺炎多以邪氣侵犯上焦肺為主。

表3 中藥四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) Tab 3 Four natures，five flavors and meridian attribution of TCM

2.5 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

基于R語(yǔ)言的Apriori模塊，設(shè)置支持度為10%，置信度為70%，提升度大于1，得到藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則18條，按支持度降序排列見(jiàn)表4。藥對(duì)組合共8個(gè)，支持度較高的有連翹-金銀花、茯苓-甘草、苦杏仁-甘草，置信度較高的有茯苓-甘草、石膏-甘草；3味中藥藥組有金銀花-連翹-甘草、麻黃-石膏-甘草、麻黃-石膏-苦杏仁、苦杏仁-麻黃-甘草。可見(jiàn)防治新冠肺炎復(fù)方常用甘草，分析與甘草調(diào)和諸藥有關(guān)；金銀花、連翹為清熱解毒常見(jiàn)藥；茯苓加甘草為茯苓甘草湯的重要組成，說(shuō)明防治新冠肺炎注重利水滲濕；桔梗、甘草合用，說(shuō)明防治新冠肺炎注重祛痰；白術(shù)與甘草合用，可見(jiàn)防治新冠肺炎用藥強(qiáng)調(diào)健脾補(bǔ)氣；甘草、石膏、麻黃、苦杏仁為基礎(chǔ)方麻杏石甘湯的重要組成，可見(jiàn)其在防治新冠肺炎方面發(fā)揮了重要作用。

表4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 Tab 4 Association rules

2.6 聚類(lèi)分析

使用SAS 8.2軟件對(duì)頻次≥23的中藥進(jìn)行聚類(lèi)分析，復(fù)方中是否含有某類(lèi)中藥用1、0表示，針對(duì)離散性資料的聚類(lèi)分析需要計(jì)算樣品間的相似性度量，如Jaccard系數(shù)，以此為基礎(chǔ)計(jì)算非歐幾里德距離，通過(guò)構(gòu)建樣品聚類(lèi)矩陣來(lái)調(diào)用SAS的cluster過(guò)程實(shí)現(xiàn)聚類(lèi)分析[17-18]，生成樹(shù)狀聚類(lèi)圖，見(jiàn)圖2?？v軸代表中藥變量，橫軸代表不同中藥之間的距離，距離越短，代表類(lèi)間相似性越高，可以歸為同一類(lèi)。以0.06為界限，對(duì)樹(shù)狀圖所得結(jié)果進(jìn)行分類(lèi)，見(jiàn)表5。其中，C1為白術(shù)防風(fēng)湯基礎(chǔ)方加黨參，具有益氣固表之效；C2為二陳湯重要組成，可燥濕化痰；C3皆為解表藥，可透邪外出；C5為柴胡黃芩湯重要組成，可清熱化濕；C6為小柴胡湯丸重要組成部分，具有和解表里之效；C7為麻杏石甘湯重要組成，可辛涼宣泄，清肺平喘；C4和C6為非常見(jiàn)組合。

表5 專(zhuān)利復(fù)方中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖藥組分類(lèi)結(jié)果 Tab 5 TCM classifications from the tree map of cluster analysis

圖2 專(zhuān)利復(fù)方中藥聚類(lèi)分析樹(shù)狀圖Fig 2 Tree map of cluster analysis of patent compound prescriptions

2.7 因子分析

使用SAS 8.2軟件對(duì)頻次≥23的中藥進(jìn)行因子分析，KMO檢驗(yàn)得到MSA＝0.612，因子間各個(gè)藥物相關(guān)性尚好，可以進(jìn)行因子分析。為了讓公因子更具有專(zhuān)業(yè)意義，對(duì)因子進(jìn)行4次方最大旋轉(zhuǎn)，特征值大于1時(shí)，累計(jì)貢獻(xiàn)率達(dá)到了65.10%，共提取出8個(gè)公因子。載荷系數(shù)絕對(duì)值大于0.4時(shí)，公因子分布情況如表6，其中藥對(duì)3個(gè)，藥組5個(gè)。其中，F(xiàn)1為麻杏石甘湯重要組成加蘆根，而蘆根與石膏功效相似，F(xiàn)2為四君子湯重要組成，F(xiàn)3為白術(shù)防風(fēng)湯基礎(chǔ)組方，F(xiàn)4為雙黃連重要組成，F(xiàn)5為藿香正氣重要組成，F(xiàn)6為柴胡黃芩湯重要組成，F(xiàn)7為六味湯重要組成，說(shuō)明該7個(gè)方劑為眾多防治新冠肺炎專(zhuān)利復(fù)方的基礎(chǔ)組方，F(xiàn)8體現(xiàn)了攻下降濕濁的治療原則。

表6 專(zhuān)利復(fù)方中藥因子分析 Tab 6 Factor analysis of patent compound prescriptions

3 討論

新冠肺炎在中醫(yī)屬“疫”病，治疫病以驅(qū)邪為第一要義。中藥復(fù)方是中藥新藥研究的重要源泉，體現(xiàn)了傳統(tǒng)中醫(yī)藥的用藥精髓[19]。通過(guò)高頻中藥統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，甘草、金銀花、廣藿香、黃芪、連翹等藥物使用最為頻繁。在常用的21味中藥中，按照藥物功效分以補(bǔ)氣藥和清熱解毒藥居多。除了基本功效外，甘草還可祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和諸藥。金銀花還可疏散風(fēng)寒。廣藿香還可止嘔。連翹還能疏散風(fēng)熱、消腫散結(jié)。該4味藥物均是連花清瘟膠囊的重要組分，在《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》用于新冠肺炎醫(yī)學(xué)觀察期，在臨床中主要通過(guò)縮短癥狀恢復(fù)時(shí)間以達(dá)到治療的效果，其中金銀花、甘草含有山柰酚、槲皮素，連翹含有槲皮素，廣藿香含有廣藿香醇，這些活性成分在臨床中可起到有效抑制新型冠狀病毒的作用[1，20-23]。黃芪可健脾補(bǔ)中，升陽(yáng)舉陷，且含有槲皮素和山柰酚等活性成分[20]。防治新冠肺炎專(zhuān)利復(fù)方的組方配伍體現(xiàn)了濕毒疫邪的基本病機(jī)，清熱解毒、化濕解毒、健脾益肺是防治新冠肺炎的基本原則。

根據(jù)藥物性味統(tǒng)計(jì)分析，防治新冠肺炎藥物以溫寒藥為主，新冠肺炎“濕”性連綿，前期可用溫藥宣肺驅(qū)邪，中期濕毒化熱，以寒藥宣肺解毒。藥味以辛、甘、苦為主，新冠肺炎屬“濕毒疫”，重在驅(qū)邪，選方用藥時(shí)前期以辛、苦藥物為主，辛可驅(qū)散邪氣，苦可燥濕，后期以甘味藥物為主，辛、甘、苦味藥物合用，驅(qū)邪外出、補(bǔ)益肺氣。歸經(jīng)以肺、胃、脾為主，新冠肺炎基本病機(jī)為“濕邪”，濕多病發(fā)于中焦脾胃[24]。

由中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析得到藥物組合中的藥物主要為甘草、金銀花、連翹、麻黃、苦杏仁、石膏、桔梗、白術(shù)，前6味均為連花清瘟膠囊主要組成藥物，可清熱解毒、渲泄肺熱，在臨床實(shí)踐中可顯著降低新型冠狀病毒的活性及其在細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)中的含量[25]。其中連翹、金銀花為君藥，清熱解毒、清瘟祛邪；麻黃、苦杏仁、石膏為臣藥，宣肺泄熱、平喘止咳，且麻黃中含有的槲皮素、山柰酚，苦杏仁含有的苦杏仁苷均可起到抗病毒作用[22，26]；甘草調(diào)和藥性；再輔以桔梗化痰、白術(shù)健脾補(bǔ)氣，桔梗含有的桔梗皂苷D[27]可有效降低新型冠狀病毒的活性，白術(shù)中的豆甾醇[28-29]有抗冠狀病毒的功效；諸藥共用，合奏辛溫宣肺、健脾祛濕之功效[30]。

聚類(lèi)分析往往能夠發(fā)掘藥物之間隱含的配伍信息。如C4“金銀花＋連翹＋桔?！?，除了經(jīng)典方中的金銀花與連翹清熱解毒，還可加桔梗以宣肺祛痰。如C6“蒼術(shù)＋廣藿香＋大黃＋蘆根”，廣藿香辛散風(fēng)寒、芳香化濕、升清降濁，蒼術(shù)健脾利濕，使用蘆根及大黃以瀉熱毒、宣肺通腑，其中大黃含中的大黃素及蘆根中的豆甾醇均可發(fā)揮抗病毒作用[23，31]。

總體來(lái)看，新冠肺炎屬于中醫(yī)學(xué)“疫病”“濕疫”。疫病初期，多以惡寒發(fā)熱、干咳、倦怠無(wú)力為主癥，符合“濕”邪致病的特點(diǎn)；濕毒以侵犯上焦肺為主，濕氣聚集成痰，痰阻氣滯，咳嗽氣喘，故以宣肺止咳、芳香化濕為主，辛入肺經(jīng)，溫藥可祛濕，故用藥應(yīng)以理氣藥、化濕藥、止咳平喘藥、化痰藥、利水消腫藥為主，用解表藥以解表之法，透邪外出。疫病中期，身熱不退，邪熱積于肺部，濕毒內(nèi)陷化熱，波及脾，苦能泄、能燥，甘入脾經(jīng)，寒可驅(qū)熱毒，故而以麻杏石甘湯為主[32]，再加入蒼術(shù)、廣藿香等化濕藥，以辛香化濁、健脾燥濕，結(jié)合病機(jī)特點(diǎn)，可佐以黃芩兼清肺熱；又因肺與大腸相表里，故應(yīng)注重“通腑下法”的應(yīng)用，故以大黃等攻下藥以瘟疫下法降陰中之濁。疫病重癥期，濕毒內(nèi)陷心包化熱，內(nèi)閉外脫，邪盛正衰，故而治療以溫陽(yáng)固脫為主，方藥以人參等補(bǔ)氣藥為主，歸肺脾兩經(jīng)，大補(bǔ)元?dú)?、補(bǔ)脾益肺，由于重型患者較少，復(fù)方專(zhuān)利中人參使用頻次僅為20次。疫病恢復(fù)期，臨床表現(xiàn)以乏力為主，此時(shí)濕毒未盡，肺脾尚還虛弱，治療應(yīng)注重補(bǔ)益肺脾，兼重祛濕，此時(shí)可用黨參、黃芪等歸肺脾經(jīng)的補(bǔ)氣藥以補(bǔ)益行血，藿香、茯苓等祛濕、利水藥去余濕，輔之以陳皮等理氣藥理氣寬胸，進(jìn)而恢復(fù)脾功能，可繼續(xù)運(yùn)化水土，使氣血生化繼續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)，肺氣得以恢復(fù)，肺氣宣發(fā)與肅降正常。防治新冠肺炎復(fù)方專(zhuān)利用藥整體以驅(qū)邪為主，兼祛除濕熱、通暢氣機(jī)，與最新的新型冠狀病毒肺炎診療方案結(jié)果基本一致，且大部分專(zhuān)利復(fù)方重在新冠肺炎的前期預(yù)防及早期治療[1]。

4 結(jié)語(yǔ)

本文對(duì)防治新冠肺炎中藥專(zhuān)利復(fù)方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，共納入復(fù)方211首，研究結(jié)果與《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》具有較高的吻合度，對(duì)于臨床實(shí)踐具有一定的參考價(jià)值。由于專(zhuān)利申請(qǐng)審核流程嚴(yán)格，從申請(qǐng)到可檢索在時(shí)間上存在滯后性，故檢索到專(zhuān)利數(shù)量有限。且部分專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)缺乏實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，中藥復(fù)方具體臨床療效尚未可知，這些對(duì)研究結(jié)果的可靠性具有一定影響，后續(xù)研究需進(jìn)一步探討。