重視基礎(chǔ)研究，助力骨關(guān)節(jié)炎的階梯治療

陳志偉，魏 福

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科，湖南省衡陽市421001)

骨關(guān)節(jié)炎(osteoarthritis,OA)是關(guān)節(jié)炎最常見的一種形式，近年來,OA的發(fā)病率逐年上升且趨于年輕化，晚期嚴(yán)重影響患肢功能和生存質(zhì)量，已成為中老年人致殘的主要因素?，F(xiàn)階段國內(nèi)外尚無有效干預(yù)病程進(jìn)展的治療手段，主要以緩解疼痛、改善功能為目的。對(duì)OA進(jìn)行個(gè)體化、綜合、階梯治療是目前臨床廣泛認(rèn)可的治療理念。隨著基礎(chǔ)研究的進(jìn)展以及對(duì)OA認(rèn)識(shí)的不斷深入，將為開辟一系列新的治療策略提供思路及指導(dǎo)。OA的有效治療還有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究和臨床探索。

1 OA流行病學(xué)

最近發(fā)布的一份流行病學(xué)報(bào)告顯示，2017年全球OA發(fā)病率為181.2/10萬，相比1990年提高了8.2%[1]。隨著人類預(yù)期壽命的延長和全球人口老齡化，這一數(shù)字還將持續(xù)增加。OA主要累及髖、膝關(guān)節(jié)，女性發(fā)病率高于男性。調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，中國40歲以上的中老年人膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎總患病率高達(dá)17%，其中女性約為22.2%，男性約為12.3%[2-3]。關(guān)節(jié)軟骨退行性變、軟骨下骨硬化、骨贅形成是該病的病理特征，常見的臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，活動(dòng)障礙。據(jù)估計(jì)，全球60歲以上10%男性和18%女性均有一定程度的OA癥狀[4]。OA的病因及發(fā)病機(jī)制至今未完全闡明，因此目前尚無阻斷該病發(fā)生發(fā)展的有效措施。

2 基礎(chǔ)研究助力OA的診斷與治療

OA是一種復(fù)雜的退行性疾病，其發(fā)生、發(fā)展的細(xì)胞和分子機(jī)制尚不完全清楚。近年來，關(guān)于OA的病因、病理機(jī)制等方面的基礎(chǔ)研究工作取得了不少成果，在加深對(duì)該疾病認(rèn)識(shí)的同時(shí)，有望開發(fā)新的靶向和有效的OA治療策略。以前，OA被認(rèn)為是一種簡單的“磨損”疾病。關(guān)節(jié)長期超負(fù)荷和不恰當(dāng)?shù)氖芰Ρ徽J(rèn)為會(huì)導(dǎo)致軟骨破壞以及由此產(chǎn)生炎癥。而現(xiàn)在認(rèn)識(shí)到OA是一個(gè)由炎癥和代謝因素組成的更為復(fù)雜的疾病過程[5]。OA對(duì)軟骨的影響最為顯著，軟骨在疾病過程中會(huì)嚴(yán)重退變。軟骨缺乏血管自愈能力有限，一旦損傷，幾乎無法自愈。關(guān)節(jié)內(nèi)和周圍組織也會(huì)受到不同程度損傷，包括滑膜、韌帶和軟骨下骨、神經(jīng)、肌肉等?；ぱ自贠A發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。在OA病程中，滑膜通常因炎癥增厚?；ぶ械睦w維蛋白沉積和白細(xì)胞浸潤程度可能與OA的嚴(yán)重程度相關(guān)[6]。促炎癥細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)，可由滑膜細(xì)胞分泌，據(jù)報(bào)道可進(jìn)一步刺激趨化因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生與激活，這與軟骨破壞相關(guān)[7]。因而對(duì)OA的治療要考慮到這一點(diǎn)，對(duì)滑膜炎的治療有可能阻斷OA進(jìn)展。更加深入的了解導(dǎo)致進(jìn)行性滑膜炎的原因是非常有必要的，這不僅可以開發(fā)更有效的治療手段，而且還能為OA退行性過程的早期階段確定潛在的生物標(biāo)記物。

隨著基礎(chǔ)研究工作的不斷深入，取得了一系列的成果，開辟了新的治療領(lǐng)域。盡管治療效果未達(dá)到理想標(biāo)準(zhǔn)，但為OA的治療帶來了新的希望。

2.1 富血小板血漿

富血小板血漿(platelet rich plasma,PRP),又稱自體條件血漿，是從離心全血中提取的富血小板血漿蛋白的濃縮產(chǎn)物。PRP含有多種細(xì)胞因子，包括血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)錄生長因子-β1、胰島素樣生長因子-1、表皮生長因子等[8]。

PRP具有抗炎作用，能夠有效促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖，合成軟骨基質(zhì)，重塑軟骨。這可能是鄰近骨髓細(xì)胞受到刺激、細(xì)胞遷移和增殖的結(jié)果。進(jìn)一步的研究表明，PRP誘導(dǎo)間充質(zhì)干細(xì)胞向軟骨細(xì)胞分化、增殖。除此之外，PRP在調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起著關(guān)鍵作用，例如軟骨細(xì)胞凋亡抑制、骨與血管重塑等。PRP通過關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥，操作簡單，創(chuàng)傷小。其次，PRP來源于患者自身的血液，從根本上避免了外源性生長因子引起的免疫排斥、病毒傳播[9]。目前未見重大不良事件的報(bào)道，偶有注射部位出血、壓痛、腫脹等輕微和短暫不良事件的發(fā)生[10]。然而，目前制備PRP的方法多樣，缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，且對(duì)PRP的定義模糊不清。PRP對(duì)各類疾病尚無明確治療指南，臨床上使用方法混雜，缺乏長期、多樣本的臨床療效研究。PRP在臨床的普遍應(yīng)用，任重而道遠(yuǎn)。

2.2 間充質(zhì)干細(xì)胞

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchyma stem cell,MSC)是一類來源于中胚層具有多向分化潛能的干細(xì)胞。關(guān)節(jié)周圍的骨髓、脂肪、滑膜均可成為MSC的來源。MSC能夠向骨、軟骨細(xì)胞分化[11]。在體內(nèi)，MSC分泌多種細(xì)胞因子，通過免疫調(diào)節(jié)和組織修復(fù)誘導(dǎo)局部再生。OA患者關(guān)節(jié)液中間充質(zhì)干細(xì)胞的數(shù)量較正常人明顯增加，且似乎與退變程度呈正相關(guān)[12]。這一現(xiàn)象提示OA發(fā)生后，機(jī)體啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，誘導(dǎo)了MSC的遷移以促進(jìn)修復(fù)。關(guān)節(jié)鏡下清理聯(lián)合自體骨髓來源MSC注射有效促進(jìn)早期膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎軟骨的修復(fù)，延緩病程進(jìn)展[13]。不同組織來源的MSC分化潛能存在差異。骨髓來源的MSC似乎有很高的傾向發(fā)生軟骨細(xì)胞肥大和骨形成[14-15]。與之相比，覆蓋關(guān)節(jié)腔內(nèi)表面的滑膜來源MSC在體外軟骨形成方面更具優(yōu)勢(shì)[16]。這些差異可能與MSC生存環(huán)境和來源組織胚胎形成的獨(dú)特分子程序有關(guān)。通過植入負(fù)載MSC的生物材料也是一種十分有潛力的治療手段，并且已經(jīng)在動(dòng)物模型上取得了較好的治療效果[17]。對(duì)切除內(nèi)側(cè)半月板和前交叉韌帶的山羊OA模型的治療中發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射MSC，內(nèi)側(cè)半月板有明顯再生跡象且有效延緩了繼發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)展[18]。

以MSC為基礎(chǔ)的治療手段受到越來越多的關(guān)注，這要求對(duì)MSC的結(jié)構(gòu)、功能、生物學(xué)行為要有更深入的研究[19]。MSC生物學(xué)效應(yīng)繁雜，缺乏明確的治療靶點(diǎn)，目前對(duì)其缺乏可控性，其次還存在致瘤風(fēng)險(xiǎn)。MSC安全有效的應(yīng)用仍需要高質(zhì)量的科學(xué)證據(jù)。

3 OA的臨床治療

OA作為一種慢性退行性疾病，治療上需根據(jù)患者癥狀及疾病不同階段采取個(gè)體化、階梯治療。早期階段一般保守治療，控制體質(zhì)量減少過度負(fù)重磨損、注意休息、功能鍛煉(例如直腿抬高、踝泵練習(xí))、物理治療[20]，可以口服非甾體類抗炎藥緩解疼痛，或者行局部封閉、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射玻璃酸鈉等治療?，F(xiàn)階段，國內(nèi)外尚無真正意義上阻斷OA發(fā)生發(fā)展的有效治療手段，患者難以避免進(jìn)入晚期階段，疼痛加劇，患者生存質(zhì)量急劇下降，最終需要外科手段進(jìn)行干預(yù)。

3.1 關(guān)節(jié)鏡手術(shù)

對(duì)于保守治療無效、常繼發(fā)關(guān)節(jié)卡壓、關(guān)節(jié)內(nèi)游離體的患者，可以在關(guān)節(jié)鏡下清理，清除增生的骨贅、滑膜抑或是脫落的軟骨。關(guān)節(jié)鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、感染風(fēng)險(xiǎn)低、康復(fù)時(shí)間短、較快改善關(guān)節(jié)內(nèi)病變的優(yōu)勢(shì)。但同時(shí)手術(shù)會(huì)造成具有潤滑作用的關(guān)節(jié)液丟失，破壞關(guān)節(jié)腔內(nèi)黏滑的環(huán)境[21-22]。事實(shí)上，關(guān)節(jié)鏡手術(shù)作為一種“探查術(shù)”，并不會(huì)干預(yù)OA的病程進(jìn)展。

3.2 脛骨高位截骨術(shù)

部分OA患者存在下肢力線異常的情況，例如膝關(guān)節(jié)內(nèi)外翻。作為一種經(jīng)典術(shù)式——脛骨高位截骨術(shù)能夠有效糾正早期骨關(guān)節(jié)炎患者的下肢力線，改善膝關(guān)節(jié)的超負(fù)荷狀態(tài)，可以起到緩解疼痛的目的[23]。該手術(shù)方式為關(guān)節(jié)外的手術(shù)，不會(huì)破壞關(guān)節(jié)內(nèi)的結(jié)構(gòu)，包括半月板、軟骨、前后交叉韌帶等，能夠完整的保留膝關(guān)節(jié)的功能和本體感覺。

3.3 單髁置換術(shù)

單髁置換術(shù)目前已經(jīng)成為治療骨關(guān)節(jié)炎單側(cè)間室磨損的常用方法，是骨關(guān)節(jié)炎階梯化治療的重要手段。據(jù)報(bào)道，美國每年約有45 000例終末期單間室骨關(guān)節(jié)炎患者接受單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)[24]；而國內(nèi)2018年共實(shí)施了約11 200例該術(shù)式[25]。與全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)相比，單髁置換術(shù)具有創(chuàng)傷小、出血量少、手術(shù)時(shí)間短、對(duì)關(guān)節(jié)內(nèi)組織損傷程度小等優(yōu)勢(shì)。同時(shí)，機(jī)器人輔助單髁置換技術(shù)的開展提高了假體植入的準(zhǔn)確性，降低了單髁置換的翻修率，是一種較傳統(tǒng)手術(shù)更為理想的手術(shù)方式。

3.4 髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)

髕股關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎是常見的膝關(guān)節(jié)疾病，隨著人口老齡化日益加重而呈現(xiàn)出大幅度增長的趨勢(shì)，晚期嚴(yán)重影響關(guān)節(jié)功能及生存質(zhì)量。單純的關(guān)節(jié)鏡下清理、骨軟骨移植等手術(shù)方式無效時(shí)，髕股關(guān)節(jié)置換術(shù)提供了另一選擇。雖然終末期髕股關(guān)節(jié)炎的治療以全膝關(guān)節(jié)置換為金標(biāo)準(zhǔn)，但隨著手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步以及假體改良，未來可能替代全膝關(guān)節(jié)置換成為首選手術(shù)方案。

3.5 人工關(guān)節(jié)置換術(shù)

作為OA終末期治療的終極方法——人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，自20世紀(jì)中葉開始以來，已廣泛在臨床開展。人工關(guān)節(jié)置換術(shù)是治療晚期OA的一種安全且有效的手段，其目的是重建退變的關(guān)節(jié)，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能。隨著手術(shù)技術(shù)和器械的發(fā)展，人工關(guān)節(jié)置換時(shí)間縮短、出血量少。目前，各種材料、結(jié)構(gòu)的假體被設(shè)計(jì)應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)有的技術(shù)手段在不斷革新改進(jìn)，數(shù)字醫(yī)療的開展為人工關(guān)節(jié)置換提供了新的選擇。3D打印技術(shù)在骨科領(lǐng)域運(yùn)用廣泛[26-27]，利用3D打印技術(shù)打印導(dǎo)航模板，輔助術(shù)中精確截骨，有利于調(diào)整下肢力線以及使假體位置安放更加精確[28]，但是計(jì)算機(jī)數(shù)字化模擬過程中的參數(shù)設(shè)置、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析不能完全囊括真實(shí)的軟組織情況，容易存在誤差。

人工關(guān)節(jié)假體磨損、使用壽命有限、手術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較大，其次存在假體周圍骨折、假體松動(dòng)、感染、無菌性炎癥等并發(fā)癥[29-30]。因此仍需加大材料科學(xué)研究，提升假體改良設(shè)計(jì)。

4 總結(jié)與展望

隨著全球人口膨脹，OA的發(fā)病率逐漸升高且趨于年輕化，已成為迫切需要解決的公共衛(wèi)生事件。階梯治療已成為OA治療的共識(shí)，根據(jù)疾病不同階段采取個(gè)體化治療。近年來，基礎(chǔ)研究取得了不少成果，為OA的治療注入了新的血液，同時(shí)，臨床治療手段也在不斷革新[31-32]，與其他學(xué)科的交叉迸發(fā)出了新的火花，助力OA的治療。臨床是科研問題的來源，而基礎(chǔ)研究是解決這些問題的根本，OA的研究應(yīng)更重視基礎(chǔ)研究，為OA的預(yù)防、診斷、治療提供新的策略。