部分呼出氣一氧化氮測(cè)定在兒童哮喘管理中的研究進(jìn)展

鄭凝凝 詹 璐

支氣管哮喘是以多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的慢性氣道炎癥[1]和氣道高反應(yīng)性為特征的異質(zhì)性疾病，以反復(fù)發(fā)作的喘息、咳嗽、氣促、胸悶為主要臨床表現(xiàn)，常在夜間和（或）清晨發(fā)作或加劇，是兒童期最常見的慢性氣道疾病。近年來，我國(guó)兒童支氣管哮喘的患病率顯著上升，有研究匯總了我國(guó)33 個(gè)省0～14歲兒童患病率10 年的變化發(fā)現(xiàn)，兒童支氣管哮喘的累計(jì)患病率從2000 年的2.19%上升到2010 年的2.97%[2]。盡管我國(guó)的診療水平逐步在提高，但對(duì)于哮喘的早期診斷和治療仍然有所不足，并且存在著地區(qū)差異性，欠發(fā)達(dá)地區(qū)的低就診率、低規(guī)范治療率以及患者低依從性仍是所需面臨解決的問題[3-5]。因而對(duì)于哮喘的診斷、控制和治療等方面的研究受到了廣泛的關(guān)注。本文就近年來部分呼出氣一氧化氮測(cè)定（FeNO）在兒童哮喘管理中的應(yīng)用情況作一綜述。

1 一氧化氮（NO）與哮喘

NO 是重要的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)和介質(zhì)，參與調(diào)節(jié)包括呼吸道在內(nèi)的不同器官系統(tǒng)中的生理過程[6]。作為神經(jīng)元第二信使，NO 是由L-精氨酸在一氧化氮合酶（nitric oxide synthases，NOS）作用下轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物之一，在氣道上細(xì)胞產(chǎn)生[7]。人體內(nèi)有三種NOS 亞型，分別為神經(jīng)元型NOS（nNOS），內(nèi)皮型NOS（eNOS）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）。其中iNOS與促炎和抗炎反應(yīng)有關(guān)，特別是在病理情況下活性高。iNOS 主要存在于單核巨噬細(xì)胞、肝細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，在氣管、血管平滑肌細(xì)胞上也有表達(dá)。與nNOS、eNOS 兩者不同，iNOS 的表達(dá)與Ca2+濃度無關(guān)，主要在炎癥狀態(tài)下受腫瘤壞死因子-α、白介素-1、干擾素-γ 等炎癥因子的誘導(dǎo)產(chǎn)生。并且iNOS 激活后持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，導(dǎo)致大量NO 釋放[8-9]。NO 是自由基氣體，有擴(kuò)張血管、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞毒性作用。在病理狀態(tài)下，NOS 產(chǎn)生的NO 可能會(huì)增加1000 倍。過高的NO 水平則導(dǎo)致血管平滑肌松弛，增加血管通透性和黏液分泌，引起黏膜損傷和控制呼吸系統(tǒng)炎癥的免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)活動(dòng)。在哮喘等氣道炎癥狀態(tài)下，炎癥因子誘導(dǎo)NOS 活性增強(qiáng)，產(chǎn)生大量NO，同時(shí)進(jìn)一步導(dǎo)致炎癥細(xì)胞募集[6]。

2 FeNO 對(duì)哮喘預(yù)測(cè)價(jià)值

目前關(guān)于評(píng)估FeNO 分?jǐn)?shù)對(duì)兒童哮喘的預(yù)測(cè)價(jià)值的數(shù)據(jù)有限。但已有部分研究表明，F(xiàn)eNO 測(cè)定對(duì)學(xué)齡前兒童哮喘的預(yù)測(cè)具有參考價(jià)值。Balinotti 等[10]的一項(xiàng)針對(duì)52 名5～36 個(gè)月兒童的研究表明，哮喘預(yù)測(cè)指數(shù)（API）陽性兒童的FeNO 水平顯著高于API陰性兒童，盡管兩組的中位水平分別為12.5 和5.6ppb。White 等[11]在研究44 名反復(fù)喘息的嬰幼兒呼出的NO 對(duì)學(xué)齡期持續(xù)性特異性哮喘的預(yù)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)：6 歲哮喘發(fā)作期患者中登記的SB-FeNO（鎮(zhèn)靜單次呼氣FeNO）顯著高于無哮喘患者（36.4 vs.16.9ppb，P＜0.0001），且SB-FeNO 每增加10ppb，哮喘發(fā)生率為7.6 倍（或7.6；95%CI：1.8-31.6）。并且通過ROC 分析表明，登記的SB-FeNO＞31.5ppb 可預(yù)測(cè)6 歲時(shí)的活動(dòng)性哮喘，曲線下面積（AUC）為0.92（95%CI：0.82-1）。另外，Pijnenburg[12]研究分析指出，與FeNO 值較低的兒童相比，基線時(shí)FeNO＞35ppb 的兒童患哮喘風(fēng)險(xiǎn)更高，超過這個(gè)臨界值后每增加10個(gè)ppb，患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)就增加一倍。FeNO 可能有助于客觀地定義學(xué)齡前兒童不同的喘息表型，并評(píng)估在以后生活中哮喘或肺生長(zhǎng)受損的風(fēng)險(xiǎn)[12]。以上研究表明，早期的FeNO 水平能夠?qū)W(xué)齡期的哮喘進(jìn)行預(yù)測(cè)，高FeNO 水平患兒患上支氣管哮喘的風(fēng)險(xiǎn)更高。然而就目前而言，測(cè)量嬰幼兒和學(xué)齡前兒童的SB-FeNO 具有挑戰(zhàn)性，需要訓(xùn)練有素的專業(yè)人員，并且只在研究的環(huán)境中可行。

3 FeNO 對(duì)哮喘診斷價(jià)值

FeNO 對(duì)哮喘有診斷價(jià)值，特別是對(duì)有呼吸系統(tǒng)癥狀的兒童和以哮喘發(fā)揮主導(dǎo)作用的特應(yīng)性（過敏性）兒童[12]。全球哮喘和預(yù)防策略（GINA）指南提出,FeNO 不能作為判定或排除哮喘診斷的唯一參數(shù)，在以嗜酸性氣道炎癥為特征的哮喘患者中，其值高于正常值[3]。煙、支氣管收縮、病毒性呼吸道感染都能影響FeNO 水平。同樣，英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生保健卓越研究所（NICE）指南建議將FeNO 與其他診斷方法相結(jié)合，以幫助診斷不明（即肺功能正常）的哮喘[13]。

目前已有部分關(guān)于FeNO 診斷價(jià)值或準(zhǔn)確性的研究。李若嵐和余澤明[14]在研究支氣管哮喘疑似患者FeNO 水平、肺功能檢測(cè)及激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果的相關(guān)性發(fā)現(xiàn)，在120 名疑似哮喘患者當(dāng)中，F(xiàn)eNO 水平越高的小組，在給予相同量的10%氯化鈉激發(fā)試劑后，F(xiàn)EV1 下降趨勢(shì)越明顯，氣道高反應(yīng)越明顯，激發(fā)實(shí)驗(yàn)陽性率越高。從中得出結(jié)論，F(xiàn)eNO 與肺功能FEV1 下降水平及支氣管激發(fā)陽性率呈正相關(guān)。FeNO 測(cè)定是診斷鑒別哮喘的一個(gè)無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、安全、有價(jià)值的方法，可以參考FeNO 的值來初步判斷氣道高反應(yīng)性，但應(yīng)注意FeNO 正常的患者不排除非過敏性哮喘。薛坤和任曉紅[15]同樣探討了FeNO 對(duì)哮喘的診斷作用及與過敏原特異性IgE 抗體（sIgE）的關(guān)系，結(jié)果為哮喘組的FeNO 水平高于非哮喘組（P＜0.05）。血清過敏原sIgE 陽性患兒的FeNO 水平高于陰性患兒（P＜0.05），F(xiàn)eNO 水平與血清過敏原sIgE、血清總IgE 和血清過敏原種類呈顯著正相關(guān)。此外，一項(xiàng)針對(duì)115 例兒童患者的研究探索FeNO 在慢性咳嗽兒童變異性哮喘（CVA）中價(jià)值得出結(jié)果，CVA的診斷的最佳FeNO 截止值為25ppb，靈敏度為84.0%，特異性為97.1%，陽性預(yù)測(cè)值為97.5%，陰性預(yù)測(cè)為81.4%。FeNO 水平與痰液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著相關(guān)（P＜0.05）。治療后CVA 中的FeNO 水平顯著降低（P=0.001）[16]。Wang 等[17]在匯總了多個(gè)數(shù)據(jù)庫共43 項(xiàng)研究13747 例5 歲以上患者的數(shù)據(jù)分析FeNO 分?jǐn)?shù)測(cè)定對(duì)哮喘診斷準(zhǔn)確性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果表明，F(xiàn)eNO 的結(jié)果將正確診斷哮喘的概率提高了5.85～16.95 倍。在兒童中，使用＜20%和20%～29%的FeNO 截止值，F(xiàn)eNO 檢測(cè)的敏感性分別為0.78 和0.61，特異性分別為0.79 和0.89。FeNO 濃度對(duì)5 歲及5 歲以上的哮喘診斷具有中等的準(zhǔn)確性。在未使用激素的哮喘患者、兒童和非吸煙者中，試驗(yàn)表現(xiàn)略好于疑似哮喘的一般人群[17]。以上研究表明，F(xiàn)eNO測(cè)定對(duì)哮喘的診斷有一定價(jià)值，但FeNO 并不是判斷的唯一參考，它需輔助結(jié)合其他檢查幫助診斷。

4 部分FeNO 對(duì)哮喘治療價(jià)值

4.1 部分FeNO 對(duì)于哮喘控制水平的監(jiān)測(cè)價(jià)值 研究表明，F(xiàn)eNO 水平可以反映嗜酸性炎癥的水平。陳博智[18]，陳怡與鄧宏偉[19]研究證明，支氣管哮喘患者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與FeNO 濃度呈正相關(guān)，F(xiàn)eNO的監(jiān)測(cè)可評(píng)價(jià)支氣管哮喘患者的氣道炎癥水平。兩項(xiàng)關(guān)于FeNO 水平對(duì)哮喘控制的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)哮喘完全控制、部分控制及未控制患兒的FeNO 依次升高，F(xiàn)EV1%依次降低，得出哮喘患兒FeNO 含量與病情控制成負(fù)相關(guān)的結(jié)論[20-21]。曾靖等[22]則通過相似的研究對(duì)以上做出了補(bǔ)充，他們認(rèn)為FeNO 水平能夠反映氣道嗜酸性粒細(xì)胞性炎癥的控制，但是不能夠反映氣道的高反應(yīng)性，F(xiàn)eNO 測(cè)定與脈沖振蕩肺功能指標(biāo)聯(lián)合使用能夠提高評(píng)估哮喘控制水平的精確度。越南一項(xiàng)針對(duì)278 例越南哮喘患者的研究找出了對(duì)于評(píng)估GINA 定義的哮喘控制的FeNO 水平最佳臨界點(diǎn)：對(duì)于控制良好的哮喘，估計(jì)的臨界點(diǎn)為＜25ppb，而對(duì)于不受控制的哮喘，其臨界點(diǎn)為＞50ppb[23]。

部分研究指出，F(xiàn)eNO 的測(cè)定可以預(yù)測(cè)哮喘的惡化。Chang 等[24]人進(jìn)行了關(guān)于FeNO 預(yù)測(cè)吸入糖皮質(zhì)激素戒斷后兒童哮喘控制力水平的一項(xiàng)前瞻性觀察隊(duì)列研究，以哮喘加重、阻塞性肺功能測(cè)定、哮喘控制測(cè)試（ACT）≤19 之一作為哮喘控制喪失的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示FENO 可以預(yù)測(cè)哮喘控制力的喪失，并可能有助于吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）撤出后兒童哮喘的臨床隨訪決策。Kang 等[25]在一項(xiàng)針對(duì)160 例哮喘患兒的隨訪和FeNO 監(jiān)測(cè)研究中發(fā)現(xiàn)，哮喘加重組的FeNO 水平高于沒有加重的，并且當(dāng)FeNO 水平最大值≥35ppb 時(shí)，這種差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，也就是說，監(jiān)測(cè)期間FeNO 最大值≥35ppb 與哮喘加重有關(guān)。最近一項(xiàng)研究匯總分析了7 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)指出，F(xiàn)eNO 在3 個(gè)月內(nèi)（獨(dú)立于治療和初始癥狀）相對(duì)較大的上升（50%）可能是未來哮喘失控的一個(gè)有用的預(yù)測(cè)指標(biāo)，但對(duì)哮喘的惡化沒有影響。并且，單一的FeNO 值和FeNO 隨時(shí)間變化的絕對(duì)值沒有意義[26]。

4.2 部分FeNO 對(duì)于指導(dǎo)哮喘治療價(jià)值 兒童支氣管哮喘診斷與防治指南指出，哮喘的治療是要基于癥狀控制的哮喘管理模式，采用GINA 指南建議的“評(píng)估-調(diào)整治療-監(jiān)測(cè)”的管理循環(huán)，長(zhǎng)期的治療過程中根據(jù)哮喘的控制水平適當(dāng)調(diào)整方案，盡量避免治療過度或者治療不足[1]。糖皮質(zhì)激素可減少大多數(shù)哮喘表型的嗜酸性粒細(xì)胞炎癥；因此，F(xiàn)eNO 是監(jiān)測(cè)哮喘患者吸入和/或全身皮質(zhì)類固醇治療反應(yīng)的最佳工具[13]。Gao 等[27]在探討支氣管哮喘患兒FeNO 水平與吸入糖皮質(zhì)激素相關(guān)性的研究中顯示FeNO 水平可能與支氣管哮喘患兒吸入皮質(zhì)類固醇的療效有關(guān)。

目前關(guān)于FeNO 指導(dǎo)哮喘藥物治療方面的價(jià)值存在一定的爭(zhēng)議。Peirsman 等[28]研究表明，在兒童哮喘管理中，F(xiàn)eNO 的測(cè)量并沒有改善無癥狀天數(shù)的比例，但確實(shí)減少了哮喘的惡化，增加了白三烯受體拮抗劑的使用，并增加了吸入皮質(zhì)類固醇的劑量。一項(xiàng)薈萃分析匯總了截至2017 年2 月，基于FeNO 調(diào)整哮喘藥物治療改善哮喘惡化的研究結(jié)果顯示：FeNO調(diào)整治療可降低哮喘加重的可能性，但對(duì)哮喘控制和肺功能無顯著影響[29]。也有相關(guān)系統(tǒng)薈萃分析直接指出，使用FeNO 指導(dǎo)治療決策幾乎沒有臨床益處，盡管可能會(huì)導(dǎo)致哮喘急性發(fā)作的減少[30]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，部分FeNO 的測(cè)定在兒童支氣管哮喘管理中具有廣泛的應(yīng)用潛力，在預(yù)測(cè)哮喘的風(fēng)險(xiǎn)、診斷哮喘、監(jiān)測(cè)哮喘的嗜酸性炎癥水平、預(yù)測(cè)哮喘的加重惡化、監(jiān)測(cè)患者治療反應(yīng)等方面均有一定的價(jià)值，而在關(guān)于其指導(dǎo)藥物治療來改善哮喘惡化方面的價(jià)值尚且沒有定論，需要進(jìn)一步研究。雖然目前FeNO 在兒童哮喘管理上的臨床應(yīng)用較為有限，但是隨著研究的深入，其潛在價(jià)值也將會(huì)被逐步挖掘，在臨床上具有廣闊的應(yīng)用前景。