脂蛋白(a)與心血管疾病風(fēng)險關(guān)系及臨床管理的專家科學(xué)建議

北京心臟學(xué)會

動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）居全球心血管疾?。–VD）首位，并成為當(dāng)今全球人類死亡的首要原因[1]。血脂異常是ASCVD 發(fā)生、發(fā)展的核心機制，并列為可糾正危險因素。 眾所周知，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）作為重要的血脂指標(biāo)，視為ASCVD 血脂干預(yù)的首要靶標(biāo)已為人們所熟知。但隨機對照研究和真實世界研究表明，將LDL-C 水平控制在當(dāng)今指南的理想范圍內(nèi)仍存在心血管事件（CVE）剩余風(fēng)險[2]；且系列研究發(fā)現(xiàn)，尚存新的血脂指標(biāo)與剩余風(fēng)險相關(guān)，脂蛋白(a) [Lp(a)]便是近年來證據(jù)較多且備受關(guān)注的血脂干預(yù)潛在新靶點之一。

事實上，Lp(a)約于60 年前即被人類發(fā)現(xiàn)并為之命名[3]。隨后的小樣本臨床觀察性研究提示血漿Lp(a)水平升高可能與CVD 特別是冠心?。–AD）相關(guān)，但直到2009 年孟德爾隨機研究結(jié)果提示，Lp(a)與心肌梗死（MI）風(fēng)險升高具有相關(guān)性[4]，Lp(a)的意義才得到重視。近年來，基于Lp(a)的病理生理學(xué)[5]、流行病學(xué)[6]、孟德爾隨機[4]、全基因組分析[7]、隨機對照臨床研究的事后分析[8]、特殊人群如家族性高膽固醇血癥（FH）[9]和薈萃分析[10]等多維度的研究結(jié)果，趨同性地發(fā)現(xiàn)Lp(a)極可能是獨立于LDL-C 以外ASCVD 的致病性危險因素，再次激發(fā)了學(xué)界對Lp(a)的關(guān)注。

現(xiàn)有證據(jù)強烈提示，高Lp(a)水平能預(yù)測更高的CVE 風(fēng)險，在一級預(yù)防人群亦或已使用他汀類藥物或前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9 （PCSK9）抑制劑的二級預(yù)防人群中均體現(xiàn)了高度一致性[10]。然而，人類對于Lp(a)的綜合認(rèn)識尚存在一定的困惑。因此，新近多個國家和地區(qū)的指南均對Lp(a) 導(dǎo)致CVD 風(fēng)險增加的切點、檢測人群和干預(yù)策略進行了相應(yīng)推薦，但不同國家指南的推薦有所不同。我國現(xiàn)有的CVD 防治指南中關(guān)于Lp(a)的描述與推薦尚缺乏全面而系統(tǒng)的建議與指導(dǎo)。據(jù)此，本專家組綜合全球有關(guān)Lp(a)的現(xiàn)有認(rèn)知，結(jié)合中國人群的研究數(shù)據(jù)，系統(tǒng)概述Lp(a)的相關(guān)知識，并提出關(guān)于中國人群Lp(a)的管理要點供臨床實踐參考。

1 Lp(a)的結(jié)構(gòu)與流行病學(xué)特點

Lp(a)由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白a [Apo(a)]組成，兩者以二硫鍵共價結(jié)合[11]。電鏡下Lp(a)呈圓球型，直徑約21 nm，密度約1.05～1.10 g/ml。Lp(a)結(jié)構(gòu) （圖1） 包括[12]：LDL 樣顆粒約含有30%～46%的膽固醇及載脂蛋白B100（ApoB100）和氧化磷脂（OxPL）。Apo(a)是一種高度糖化的親水蛋白質(zhì)，占Lp(a)總量的25%～40%。Lp(a)具有顯著的多態(tài)性，源于Apo(a)肽鏈長度不一。Apo(a)有10 個同源的kringle Ⅳ（K Ⅳ）結(jié)構(gòu)域，K Ⅳ第2 個結(jié)構(gòu)域中的相似環(huán)餅從2～40 個拷貝數(shù)不等，其他均只有一個拷貝數(shù)，從而決定了Lp(a)的分子量大小及血漿Lp(a)水平在不同個體間存在較大差異。此外，Apo(a) 的多態(tài)性還取決于其糖化程度。

圖1 Lp(a)組成結(jié)構(gòu)示意圖：LDL（包括ApoB100） 顆粒、載脂蛋白a 和OxPL

Lp(a)與LDL 不同，不能由極低密度脂蛋白（VLDL）轉(zhuǎn)化而來，也不能轉(zhuǎn)化為其他脂蛋白，是一類獨立的由肝臟合成的脂蛋白。Apo(a)幾乎完全在肝細胞內(nèi)合成，但Lp(a)的組裝地點尚未明確，可能在肝細胞內(nèi)、狄氏間隙或血液循環(huán)中完成。組裝過程包括Apo(a) 對接至 LDL，然后在Apo(a) 的K Ⅳ9和LDL 的ApoB 之間形成共價二硫鍵，此過程是否可逆尚不清楚。血漿中Lp(a)的清除途徑和機制也了解甚少，目前認(rèn)為大部分Lp(a)在肝臟中經(jīng)LDL受體清除，小部分也可經(jīng)腎臟和其他途徑清除[11]。但也有研究顯示清道夫受體B 型Ⅰ （SR-B Ⅰ）、纖溶酶原受體、LDL 受體相關(guān)蛋白1 （LDLRP1）及其他受體也參與了肝臟介導(dǎo)的Lp(a) 清除。

與呈正態(tài)分布的LDL-C 水平不同，Lp(a)水平在人群中呈偏態(tài)分布，多數(shù)個體（約70%）的Lp(a)水平＜30 mg/dl。美國大型流行病學(xué)調(diào)查研究共納入531 144 例門診患者，Lp(a)數(shù)據(jù)采集自全科醫(yī)生對一般門診患者的CVD 風(fēng)險篩查。結(jié)果顯示，Lp(a)水平呈偏態(tài)分布，均值為（34.0±40.0） mg/dl，中位數(shù)為17 mg/dl，其中Lp(a) ＞30 mg/dl 的比例為35%，Lp(a) ＞50 mg/dl為24%[13]。同樣，中國人群的Lp(a)水平也呈偏態(tài)分布，第80 百分位值相對更低。來自江蘇省健康體檢人群9 238 例數(shù)據(jù)提示，Lp(a)中位數(shù)為5.6 mg/dl，其中女性群體第80 百分位值20.7 mg/dl，男性群體第80百分位值14.5 mg/dl[14]。

此外，由于Apo(a)的多態(tài)性，導(dǎo)致Lp(a)血漿水平存在一定的種族和地域性差異。一項研究比較中國人、白種人和非裔美國人的Lp(a)水平，結(jié)果顯示，中國人、白種人和非裔美國人血漿Lp(a)水平的中位數(shù)分別為8.0 mg/dl、9.0 mg/dl 和33 mg/dl。中國人和白種人血漿Lp(a)水平的總體分布僅存在細微的統(tǒng)計學(xué)差異，但均與非裔美國人存在顯著差異（P＜0.001）[15]。關(guān)于Lp(a)水平升高人群的地域性分布情況，2018 年美國國立健康研究所（NHLBI）工作組指出[16]，全球范圍內(nèi)超過14 億人Lp(a)水平高于50 mg/dl。其中，非洲約為30%，歐洲、北美及大洋洲約20%，南美約15%，除南亞約25%外，其他亞洲地區(qū)約為10%，提示不同人種之間Lp(a)水平的分布存在一定差異。

專家意見1

Lp(a)呈偏態(tài)分布，且有地域和種族差異，中國人群的Lp(a)水平總體較其他國家與地區(qū)低。

2 基因組學(xué)研究與引起Lp(a) 升高的因素

基因研究進一步驗證了Lp(a)與CAD 和缺血性腦卒中的相關(guān)性。孟德爾隨機化研究提示，Lp(a)與CAD 具有相關(guān)性[4]。PROCARDIS 隊列數(shù)據(jù)與全基因組關(guān)聯(lián)分析顯示，兩個LPA 單核苷酸（SNP）（SNPrs10455872和rs3798220）多態(tài)性與Lp(a)水平升高和CAD 風(fēng)險增加密切相關(guān)[7]。一項GWAS 研究納入1 403 例接受經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）治療的CAD 患者研究結(jié)果提示，LPA 基因中的rs7770628、rs73596816和rs6926458，SLC22A2基 因 中 的rs144217738與Lp(a)水平獨立相關(guān)。其中LPA 基因中的rs7770628和rs73596816與CAD 嚴(yán)重程度顯著相關(guān)[17]。另一項全基因組研究納入三個隊列的歐洲白種人群包含6 942 例主動脈瓣鈣化和3 795 例二尖瓣環(huán)鈣化患者?；驒z測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，LPA 位點 SNP（rs10455872） 對主動脈瓣鈣化具有顯著意義（每個等位基因的OR=2.05，P=9×10-10），且在其他隊列中得到證實[18]。

血漿Lp(a)水平雖主要取決于LPA 基因多態(tài)性（約70%～90%），但目前已知部分非遺傳因素也會影響其水平。在慢性腎臟病的患者中，血清Lp(a)水平隨著腎小球濾過率的下降而升高，推測與大型異構(gòu)體分解代謝減少有關(guān)。此外，血清Lp(a)水平在大多數(shù)肝病患者中降低，在顯性甲狀腺功能減退患者中升高。血清Lp(a)水平與年齡或性別并不一致，但絕經(jīng)后婦女的激素替代治療可顯著降低血清Lp(a)水平[11]。因此，尋找可能引起Lp(a)水平升高的繼發(fā)因素也具有一定的臨床意義。

專家意見2

Lp(a)水平主要受基因控制，部分非遺傳因素也會影響其水平。

3 Lp(a)可能的致病機制

目前，Lp(a)的生理病理功能尚未完全闡明。從生物學(xué)結(jié)構(gòu)理解，Lp(a)可能具有比LDL-C 更強的致ASCVD 特性。 首先，Lp(a)可以滲透到動脈內(nèi)膜，結(jié)合細胞外基質(zhì)的成分，促進巨噬細胞浸潤和平滑肌細胞增殖[19]。在動脈粥樣硬化病變進展的各個階段，均可見Lp(a)在斑塊中富集。其次，Lp(a)具有獨特的Apo(a)結(jié)構(gòu)，而Apo(a)正是Lp(a)發(fā)揮其獨特致ASCVD 作用的關(guān)鍵之一[20]。由于Apo(a)與纖溶酶原的結(jié)構(gòu)相似，推測Lp(a)可能的生理作用之一是參與傷口早期的修復(fù)。組織損傷時，細胞外基質(zhì)暴露于血液中，Lp(a)被“捕獲”至傷口處，促進炎癥細胞（如單核細胞）向血管內(nèi)皮下內(nèi)流，通過抑制纖溶而發(fā)揮促血栓的作用[12]。 最后，在所有脂蛋白中，Lp(a)是OxPL 的最大結(jié)合力載體，OxPL具有重要的促炎、促動脈粥樣硬化作用，通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞、平滑肌細胞和巨噬細胞的促炎信號激活，引發(fā)動脈壁的炎癥反應(yīng)[21]。因此，與LDL-C相比，Lp(a)同時還可通過促血栓形成和促炎作用加劇ASCVD 的發(fā)生與發(fā)展。最后，新近的研究提示Lp(a)尚參與瓣膜與血管鈣化的發(fā)生與發(fā)展，其確切機制尚待闡明。

4 Lp(a)水平與CVD 的關(guān)系

基因組學(xué)、流行病學(xué)、孟德爾隨機研究均顯示，Lp(a) 升高是多種CVD 包括 CAD、缺血性腦卒中和鈣化性主動脈瓣狹窄（CAVS）等疾病的獨立危險因素。

CAD：多項觀察性研究和基因組學(xué)研究證實，Lp(a)升高是CAD 的獨立危險因素。AIM-HIGH 試驗提示，LDL-C 達到65.2 mg/dl（1.62 mmol/L）及Lp(a) ＞50 mg/dl 的患者與LDL-C 水平相似，但與Lp(a)水平低于50 mg/dl 的患者相比，主要不良心血管事件（MACE）的風(fēng)險高90%[12]。一項薈萃分析納入7 項29 069 例經(jīng)他汀治療的隨機對照研究，結(jié)果顯示，即使經(jīng)他汀治療后LDL-C 較低情況下，Lp(a)升高仍會增加CVD 風(fēng)險[10]。哥本哈根城市心臟研究分析7 524 例受試者資料，隨訪時間長達16 年，結(jié)果提示，Lp(a)升高與CVD 風(fēng)險增加呈顯著正相關(guān)[6]。中國人群的大型觀察性研究表明，Lp(a)是CAD 的獨立危險因素?；贑CSSSCC 數(shù)據(jù)庫進行回顧性分析，納入1 522 例首次急性心肌梗死（AMI）患者和1 691 例無CAD 的對照者，結(jié)果提示，與對照組（LDL-C ＜2.6 mmol/L，Lp(a)第1 個五分位數(shù)）相比，Lp(a)升高的AMI 的OR 值根據(jù)Lp(a)五分位分層后，首次AMI 的OR 值分別為1.51、1.84、1.86 和2.66[22]。

缺血性腦卒中：無論從觀察性研究還是遺傳學(xué)的分析，Lp(a)均與缺血性腦卒中的高風(fēng)險相關(guān)。哥本哈根一般人口研究及城市心臟研究納入6 萬余例缺血性腦卒中患者，結(jié)果顯示，高水平的Lp(a)與缺血性腦卒中的風(fēng)險增加相關(guān)。與Lp(a)水平 ＜10 mg/dl 的個體相比，Lp(a) ＞93 mg/dl 缺血性腦卒中的多變量校正后危險比為1.60。觀察性分析中，對于Lp(a)水平＞50 mg/dl，缺血性腦卒中的年齡和性別調(diào)整后的危險比為1.20[23]。源于上海市嘉定區(qū)于2010 年3 月至8 月隨機抽取10 375 名40 歲以上居民入組隊列數(shù)據(jù)，8 500 名受試者納入最終分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清Lp(a) 水平與腦卒中發(fā)生風(fēng)險之間存在顯著相關(guān)性（P＜0.05）。多變量校正分析顯示，與低Lp(a)水平組相比，高Lp(a)水平組發(fā)生腦卒中的HR 為1.34[24]。孟德爾隨機化研究近40 萬余人數(shù)據(jù)顯示Lp(a)與大動脈閉塞性腦卒中正相關(guān)，與小血管閉塞性腦卒中負(fù)相關(guān)[25]。

CAVS：Lp(a) 也 是CAVS 的 危 險 因 素[26]。ASTRONOMER 研究在220 例輕-中度主動脈狹窄（AS）患者中測量Lp(a)，平均隨訪3.5 年。結(jié)果提示，Lp(a)水平的升高與CAVS 疾病進展相關(guān)[27]。有研究以Lp(a)=58.5 mg/dl 為切點，發(fā)現(xiàn)在Lp(a)升高的患者中，AS 的進展更快，提示Lp(a)可預(yù)測輕-中度CAVS 的進展[28]。另外， Liu 及團隊測定652 例中國CAVS 患者的血清Lp(a)水平，平均隨訪（3.16± 2.74）年，臨床終點定義為主動脈瓣置換術(shù)（AVR）和心臟性死亡的復(fù)合終點。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與Lp(a)第一分位和第二分位組患者相比，Lp(a)第三分位組患者嚴(yán)重動脈粥樣硬化比例更高（46.2% vs. 33.9%，P=0.005）。此外，Lp(a) 的最高分位數(shù)是嚴(yán)重動脈粥樣硬化的獨立預(yù)測因子（OR =1.78，95% CI：1.18～2.66，P=0.006）。然而，Lp(a)的三分位與臨床事件之間沒有顯著相關(guān)性[29]。

值得指出的是，Lp(a)升高也是FH 和2 型糖尿病患者發(fā)生CVD 的危險增強因素。SAFEHEART 注冊研究納入2 404 例既往無ASCVD 的FH 患者，中位隨訪5.5 年，分析顯示Lp(a)水平是FH 患者發(fā)生ASCVD 的獨立預(yù)測因素之一[9]。另一項中國研究連續(xù)納入393 例雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）患者，根據(jù)基線Lp(a)三分位分組（＜19.7、19.8～51.9及≥52.0 mg/dl），平均隨訪時長為36.5 個月。分析發(fā)現(xiàn)，高Lp(a)組無事件存活率顯著降低（P=0.004）；經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)化的基線Lp(a)值每增加1 個單位，心血管事件風(fēng)險約增加一倍[30]。同時，Lp(a)升高與糖尿病前期和糖尿病患者ASCVD 事件增加顯著相關(guān)[31-32]。 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院研究團隊從2011 年4 月至2017 年3 月，連續(xù)納入2 284 例既往有CVE 病史的2 型糖尿病患者，平均隨訪3 年。研究結(jié)果提示，當(dāng)CVD 患者合并2 型糖尿病時，Lp(a)帶來的相關(guān)心血管風(fēng)險可能會進一步升高[33]。此外，尚有散在報道提示，Lp(a)升高與動脈血管鈣化、靜脈血栓性疾病相關(guān)，但尚需更進一步積累證據(jù)。

專家意見3

Lp(a)升高是CAD、缺血性腦卒中和CAVS的獨立危險因素。

5 Lp(a)檢測人群

個體血漿Lp(a)水平主要由遺傳基因決定，因此在一生中保持相對穩(wěn)定。（1）對一般人群的檢測建議，本科學(xué)建議中關(guān)于至少應(yīng)測量一次Lp(a)的建議與2019 年歐洲血脂異常指南一致[34]：“在每個成年人的一生中至少應(yīng)考慮檢測一次，以確定那些具有非常高的遺傳性Lp(a)水平增高的人群[＞180 mg/dl（＞430 nmol/L）]，這類人群可能具有與HeFH 相同的ASCVD 的終生風(fēng)險”。（2） 基于第四部分“Lp(a)水平與ASCVD 的關(guān)系“的相關(guān)證據(jù)，本科學(xué)建議推薦在以下目標(biāo)人群進行Lp(a)篩查：

①ASCVD 極高危人群[定義見2019 年歐洲心臟病學(xué)會（ESC）/歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）指南]。PRIME 研究顯示，Lp(a)為冠心病預(yù)測因子[35]。另外，Lp(a)水平與復(fù)發(fā)性CVE 風(fēng)險獨立相關(guān)，Lp(a)測定有助于及時干預(yù)，從而降低事件復(fù)發(fā)風(fēng)險[36]。

②早發(fā) ASCVD 家族史 （男性＜55 歲，女性＜65 歲） 。 早發(fā)ASCVD 家族史的個體CVD 風(fēng)險增加[37]，同時伴有更高的動脈粥樣硬化負(fù)荷[38]。而Lp(a)的升高會進一步加重這種風(fēng)險，因而有必要對早發(fā)ASCVD 家族史的患者進行Lp(a)的篩查。

③直系親屬血清Lp(a)水平升高＞90 mg/dl（＞200 nmol/L）。Lp(a)水平屬于顯性遺傳，Lp(a)水平的檢測對于Lp(a)＞90 mg/dl （＞200 nmol/L）病例的直系家庭成員可能具有CVD 風(fēng)險評估的參考價值。

④FH 和其他遺傳性血脂異常。Lp(a)水平是FH 患者發(fā)生ASCVD 的獨立預(yù)測因素之一[9]，其為ASCVD 的一個重要“促進”劑，也是FH 家族中Lp(a)級聯(lián)篩查的一個指標(biāo)。既往研究結(jié)果表明，在ASCVD 的FH 患者中監(jiān)測Lp(a)是有益的。

⑤CAVS 患者。Lp(a)是CAVS 的潛在危險因素[26]，由于Lp(a)升高的患者可能需要更早的干預(yù)，了解患者Lp(a)水平可以指導(dǎo)臨床治療和隨訪間隔時間。

專家意見4

建議在以下人群中檢測血清Lp(a)水平：（1）ASCVD 極高危人群；（2）有早發(fā) ASCVD 家族史（男性＜55 歲，女性＜65 歲）；（3）直系親屬血清Lp(a)水平升高＞90 mg/dl（200 nmol/L）；（4）FH或其他遺傳性血脂異常；（5）CAVS 患者。

6 Lp(a) 的風(fēng)險增高切點

盡管有大量研究提示，Lp(a)水平升高與CAD、腦卒中和 CAVS 相關(guān)，并導(dǎo)致MACE 風(fēng)險升高。遺憾的是，迄今有關(guān)Lp(a)增加CVD 風(fēng)險增高的切點值尚無定論。事實上，Lp(a)的風(fēng)險增高切點的確定需要大樣本人群的系列研究數(shù)據(jù)。正如前面所述，不同種族Lp(a)濃度存在差異，因此不同種族的Lp(a)風(fēng)險增高切點亦不同。根據(jù)現(xiàn)有研究和薈萃分析，專家組認(rèn)為Lp(a)導(dǎo)致動脈粥樣血栓形成的風(fēng)險增高的Lp(a) 水平約在30～50 mg/dl （75～125 nmol/L）之間。

此外，關(guān)于CVD 風(fēng)險增高的Lp(a) 切點值，不同國家指南和共識中的推薦也非一致。2016 年加拿大心血管學(xué)會（CCS）血脂異常管理指南[39]，Lp(a) ＞30 mg/dl 界定為CVD 風(fēng)險增高的危險因素，指南建議對Lp(a)進行測量以指導(dǎo)決策，特別是在有早發(fā)CAD 家族史的中度風(fēng)險人群且不符合高風(fēng)險標(biāo)準(zhǔn)的年輕患者中。2016 中國成人血脂異常防治指南建議[40]，在排除各種應(yīng)激性升高的情況下，Lp(a)升高被認(rèn)為是ASCVD 的獨立危險因素，Lp(a)通常以30 mg/dl 為風(fēng)險增高切點，高于此水平者患CAD 的危險性明顯增高。歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會（EAS）血脂異常管理指南和國家脂質(zhì)協(xié)會（NLA）Lp(a) 在 臨 床 實 踐 中 的 應(yīng) 用 共 識 均 提 出[34，41]，Lp(a)＞50 mg/dl 存在風(fēng)險顯著增加。在治療管理LDL-C 后，建議對具有中-高度CVD 風(fēng)險的患者進行Lp(a)篩查。

匯總在中國人群中探究Lp(a) 風(fēng)險切點的研究[14，24，36，42-44]（表1），多數(shù)研究結(jié)果顯示，Lp(a) ＞30 mg/dl 是CAD 和缺血性腦卒中的獨立預(yù)測因子。因此，本科學(xué)建議基于中國人群的現(xiàn)有數(shù)據(jù)，傾向于支持將30 mg/dl 作為中國人群Lp(a)的風(fēng)險增高切點，即Lp(a)超過30 mg/dl 心血管疾病風(fēng)險可能性增加。

表1 中國人群中探究Lp(a)風(fēng)險切點的研究

專家意見5

關(guān)于Lp(a)致心血管風(fēng)險增高的切點值，不同國家指南和共識中的推薦并不一致，較多使用的是50 mg/dl。根據(jù)中國人群的現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，本建議傾向于支持將30 mg/dl 作為風(fēng)險增加的切點。

7 Lp(a)的實驗室檢測

Lp(a)是ASCVD 的獨立風(fēng)險因素，但缺乏Lp(a)實驗室檢測的標(biāo)準(zhǔn)化，使得Lp(a)與CVD 的相關(guān)性缺乏準(zhǔn)確的評估。眾多研究表明，Lp(a)的檢測不僅有助于對因Lp(a)升高而導(dǎo)致的動脈粥樣硬化及血栓風(fēng)險的患者進行可靠的診斷和分類，其檢測方法標(biāo)準(zhǔn)化對于提高CVD 的風(fēng)險評估準(zhǔn)確率，改善患者預(yù)后具有重要意義[45]。

Lp(a)的定量檢測方法有超速離心法、凝膠電泳法和免疫法，目前臨床實驗室常用方法主要為雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法（Sandwich ELISA）和免疫比濁法（包括散射比濁法和透射比濁法），檢測抗體包括抗Apo(a)和ApoB100 的單或多克隆抗體。Lp(a)實驗室檢測目前面臨的挑戰(zhàn)：（1）Lp(a)的大小、密度呈現(xiàn)非均一性即 Lp(a)的多態(tài)性，這是Lp(a)測定標(biāo)準(zhǔn)化的最大困難[45-46]。由于Apo(a)中KⅣ2 的拷貝數(shù)存在差異，而免疫檢測使用的是單一KⅣ2 拷貝數(shù)Apo(a)校準(zhǔn)品，當(dāng)樣品中Apo(a)分子小于校準(zhǔn)物中Apo(a)濃度時，測定結(jié)果易被低估；而當(dāng)樣品中的Apo(a)分子大于校準(zhǔn)物中Apo(a)分子時，測定結(jié)果易被高估。不同Apo(a)異構(gòu)體的免疫反應(yīng)性不同，而產(chǎn)生測量誤差；（2）不同檢測方法未采用國際公認(rèn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)和溯源程序為校準(zhǔn)品定值；（3）Lp(a)臨床常用實驗室檢測分為“質(zhì)量濃度法（mg/dl）”和“摩爾濃度法（nmol/L）”。“質(zhì)量濃度法”局限性在于，由于原始標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)來源于純化的天然Lp(a)，而大多數(shù)個體攜帶兩種不同的Lp(a)顆粒（父源、母源），這兩種顆粒的Apo(a)大小、Lp(a)質(zhì)量和組分上存在差異，因此無法實現(xiàn)對含有差異蛋白、脂質(zhì)與糖類等組分的Lp(a)進行準(zhǔn)確定量。而表示Lp(a)顆粒濃度的“摩爾濃度法”可消除這一誤差；因此，國際臨床化學(xué)和檢驗醫(yī)學(xué)聯(lián)合會（IFCC）提倡采用“mmol/L”作為Lp(a)報告單位。需要注意的是，“摩爾濃度法”也應(yīng)選擇識別KⅣ2 可變區(qū)以外且不與纖溶酶原交叉的特異性單克隆抗體，以減少結(jié)果變異。

Lp(a)實驗室檢測的標(biāo)準(zhǔn)化已被提到臨床實踐的重要位置。目前美國華盛頓大學(xué)西北脂類研究實驗室（NWLRL）使用抗Apo(a) K Ⅳ9 型表面決定簇a-40 和K Ⅳ8 型表面決定簇a1-1 單克隆抗體建立的Sandwich ELISA 方法被認(rèn)為是現(xiàn)有“金標(biāo)準(zhǔn)”檢測法，該方法不受Apo(a)不均一性的影響。2003 年WHO 確定IFCC 的 SRM-2B 為Lp(a)免疫測定二級參考物質(zhì)（WHO/IFCC SRM-2B），其可溯源到上述一級參考物質(zhì)，Lp (a)含量為（107.1±8.6） nmol/L。目前多個國家指南推薦臨床實驗室檢測方法應(yīng)溯源至WHO/IFCC SRM-2B[11，41]。需要注意的是，不可使用固定值作為“質(zhì)量濃度法（mg/dl）”和“摩爾濃度法（nmol/L）”檢測值間的轉(zhuǎn)換因子。但目前臨床實踐和研究中大多仍然使用“質(zhì)量濃度法（mg/dl）”單位，因此，在無法完全統(tǒng)一為“摩爾濃度法（nmol/L）”之前，使用質(zhì)量單位和摩爾單位均可，但溯源至SRM-2B 的摩爾單位法最佳。

專家意見6

Lp(a)的實驗室檢測：（1）應(yīng)使用一種對Apo(a)異構(gòu)體不敏感且與纖溶酶原無交叉的單克隆抗體；（2）選擇校準(zhǔn)品可溯源到WHO/IFCC SRM-2B 參考物質(zhì)的檢測體系；（3）基于現(xiàn)狀，報告結(jié)果以質(zhì)量單位或者摩爾單位表示均可（摩爾單位最佳），但質(zhì)量單位不推薦固定轉(zhuǎn)換因子直接轉(zhuǎn)換為摩爾單位。

8 Lp(a) 水平升高患者的綜合管理

迄今尚缺乏有效降低Lp(a)水平的治療方法，也無藥物獲批專用于降低Lp(a)。對于Lp(a)升高的患者，管理原則是：（1）降低總體ASCVD 風(fēng)險；（2）控制伴隨的其他有臨床意義的血脂異常。

生活方式干預(yù)：盡管健康飲食、運動等生活方式治療無法直接降低Lp(a)水平，但是通過積極控制其他可改變的心血管危險因素，對于降低Lp(a)升高患者的總體心血管風(fēng)險仍然具有十分重要的意義。在EPIC-Norfolk 研究中， Lp(a)升高（＞50 mg/dl）且心血管健康評分最高（包括體重指數(shù)、健康飲食、體力活動、吸煙狀況、血壓、糖尿病和膽固醇水平）的參與者，與心血管健康評分最低的參與者相比，CVD 風(fēng)險大大降低（校正后HR=0.33，95% CI:0.17～0.63，P=0.001），提示對Lp(a)升高的患者，保持更積極的健康生活方式的重要意義[47]。對于Lp(a)升高的ASCVD 低危人群，推薦加強生活方式干預(yù)。對于ASCVD 中危及以上的人群，除了加強生活方式干預(yù)，需要強化降LDL-C 治療。

他汀治療：積極降低LDL-C 也可以降低Lp(a)升高帶來的CVD 風(fēng)險[48-49]。2018 年美國心臟病學(xué)會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）血脂指南建議[50]：在ASCVD 中危人群（10 年ASCVD 風(fēng)險7.5%～19.9%）的一級預(yù)防中，Lp(a) ≥50 mg/dl 或≥100 nmol/L 是一個合理的風(fēng)險增強因子，考慮啟動中強度或高強度他汀類藥物治療是必要的。需要注意的是，即使將LDL-C 控制在較低的水平，高Lp(a)患者的MACE 風(fēng)險仍然顯著高于低Lp(a)的患者[51-52]，提示Lp(a)水平升高帶來的風(fēng)險并不會因他汀等降脂藥物的使用和LDL-C 的達標(biāo)而完全消除。因此，部分Lp(a)升高的患者可能會從更積極的他汀降LDL-C 治療中獲益。值得指出的是，近期也有研究顯示他汀治療可輕度升高血Lp(a)水平，升高后的Lp(a)差值是否會進一步增加CVE 風(fēng)險尚需要進一步研究。

煙酸：煙酸可使Lp(a)水平降低約23%[53]。但是，AIM-HIGH 研究和HPS2-THRIVE 研究顯示，在他汀的基礎(chǔ)上加用煙酸并未降低ASCVD 高?；颊甙↙p(a)升高患者的CVE 風(fēng)險，反而會增加嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險[54-55]。究其原因是否因AIM-HIGH 和HPS2-THRIVE 入選人群中Lp(a)水平并非顯著升高有關(guān)尚不清楚。因此，專家組認(rèn)為煙酸降低Lp(a)的臨床意義有待進一步探討。

PCSK9 抑制劑：現(xiàn)有數(shù)據(jù)顯示，PCSK9 單克隆抗體及靶向PCSK9 信使RNA 的小干擾RNA（siRNA）類藥物可使Lp(a)水平降低約20%～30%[56-58]。在FOURIER 研究和ODYSSEY 研究的探索性分析中，Lp(a)較高的受試者CVE 風(fēng)險降幅似乎更大[59-61]，但考慮到這部分患者本身的絕對風(fēng)險也更高，上述探索性研究中顯示的更多獲益是否完全源于Lp(a)的降低尚需要進一步研究證實。LDL-C 和Lp(a)的降低在上述獲益中分別發(fā)揮了多大程度的貢獻也并不完全清楚。值得指出的是，孟德爾隨機研究提示，需要有一個較大的Lp(a)絕對值降幅（65.7～100.0 mg/dl），才可能產(chǎn)生臨床上有意義的心血管風(fēng)險降低[62-63]。據(jù)此，專家組建議，對于Lp(a) ≥30 mg/dl的ASCVD 患者，應(yīng)盡可能使用中等強度的最大可耐受他汀和依折麥布聯(lián)合治療使其LDL-C 達標(biāo)包括加用PCSK9 抑制劑。但考慮藥物經(jīng)濟學(xué)和現(xiàn)有證據(jù)，不論何種人群，本科學(xué)建議不推薦以降Lp(a)為首要目的應(yīng)用PCSK9 抑制劑。

脂蛋白置換術(shù)（LA）：LA 后即刻對于Lp(a)的降幅可達50%～70%，一周內(nèi)的平均降幅約為30%～35%[64]。HEART UK 指南建議，對于已經(jīng)采取最大程度降脂治療仍有進行性CAD 惡化，且Lp(a)＞60 mg/dl，LDL-C 仍在125 mg/dl（3.3 mmol/L）以上的患者，可考慮LA 治療[65]。自2008 年以來，德國已有約1 500 例Lp(a)水平超過60 mg/dl 的患者接受了LA 治療[66]?，F(xiàn)有兩項研究顯示，定期接受LA的患者CVD 風(fēng)險明顯降低。相比治療前，LA 治療后CVE 平均減少約80%[67-68]。此外，近期的一項隨機對照試驗顯示，對于Lp(a) ＞60 mg/dl 的難治性心絞痛患者，LA 可顯著改善心肌灌注，減輕動脈粥樣硬化負(fù)荷，并降低心絞痛的發(fā)生率[69]。鑒于LA 的局限性（操作復(fù)雜、有一定并發(fā)癥風(fēng)險，費效比低和國內(nèi)能開展LA 的中心非常有限等），本專家組不推薦LA 常規(guī)用于治療Lp(a)增高的患者。借鑒國外經(jīng)驗與建議，對于經(jīng)充分降LDL-C 治療以及控制其他危險因素后， Lp(a) ≥60 mg/dl，且動脈粥樣硬化進行性加重的患者可采用“醫(yī)生與患者溝通決策模式”酌情選用LA 治療。

研發(fā)中的新型藥物： RNA 靶向療法對目標(biāo)mRNA 具有高度選擇性和親和力，迄今已被成功應(yīng)用于多個疾病領(lǐng)域[70]，也是目前最有希望獲批用于降低Lp(a)的干預(yù)措施。靶向肝臟LPARNA的反義寡核苷酸可以通過沉默Apo(a) 基因的表達，阻斷Apo(a)蛋白的合成，從而有效降低循環(huán)中Lp(a)水平。在已完成的一期和二期臨床試驗中，反義寡核苷酸療法對Lp(a)的降幅高達80%以上，且安全耐受性良好[71-72]。目前，旨在評估反義寡核苷酸療法對Lp(a)升高患者心血管結(jié)局影響的全球三期臨床試驗（HORIZON，NCT04023552）正在進行中，該研究是全球首個針對Lp(a)升高患者的心血管終點研究。此外，針對LPARNA 的siRNA療法也處于早期開發(fā)階段（NCT03626662）。因此，降Lp(a)的 RNA 靶向治療能否降低CVE 風(fēng)險值得期待。

其他藥物：有文獻報道，血漿膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑，米泊美生（Mipomersen）可降血Lp(a)水平達20%～30%[73-74]，但缺乏證據(jù)支持其治療的心血管獲益。

專家意見7

Lp(a)升高的患者管理的核心原則是降低總體ASCVD 風(fēng)險，包括控制伴隨的各種有臨床意義的血脂異常。

9 中國人群Lp(a) 研究的未來方向

近年來，盡管人類對Lp(a)的了解和認(rèn)識已經(jīng)取得了長足的進步，但是關(guān)于Lp(a)仍然還有很多未知，如Lp(a)的確切合成和代謝途徑、病理生理學(xué)特征等，都有待于今后的基礎(chǔ)研究逐步探索。鑒于Lp(a)水平的分布在全球不同種族人群中存在顯著差異，我國仍有待開展高水平、大樣本、覆蓋不同區(qū)域人群的流行病學(xué)研究，以進一步明確中國人群的Lp(a)水平分布情況，以及更適合中國人群的Lp(a)風(fēng)險增加切點。如何提高Lp(a)檢測的準(zhǔn)確性，并逐步推動Lp(a)檢測的標(biāo)準(zhǔn)化，也是未來的研究重點。盡快在隨機對照臨床試驗中檢驗可以特異性降低Lp(a)的干預(yù)措施，如反義寡核苷酸類藥物和LA，對Lp(a)升高患者CVD 預(yù)后的影響。對于一級和二級預(yù)防，以及特定的疾病，如FH 和CAVS，都應(yīng)考慮進行相應(yīng)的臨床干預(yù)試驗。

專家委員會成員：李建軍（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），馬長生（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），趙冬（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），嚴(yán)曉偉（北京協(xié)和醫(yī)院），葉平（解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心），陳紅（北京大學(xué)人民醫(yī)院），李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），袁祖貽（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院），張瑞巖（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），趙水平（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），陸國平（復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院），梁春（海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長征醫(yī)院），董吁鋼（中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院），陳楨玥（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），彭道泉（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），唐熠達（北京大學(xué)第三醫(yī)院），汪芳（北京醫(yī)院），周洲（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），孫藝紅（中日友好醫(yī)院），劉靜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），郭遠林（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），袁慧（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），吳娜瓊（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），祝燁（四川大學(xué)華西醫(yī)院）

利益沖突：本專家科學(xué)建議中的所有描述僅代表專家意見，無任何利益沖突