謝昀，黃僖，周建波，諶祎瑋，曾玲，陳志鴻，肖旭平

(1.湖南師范大學(xué)附屬第一醫(yī)院 湖南省人民醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科，湖南 長沙 410005； 2.湖南省人民醫(yī)院 檢驗科，湖南 長沙 410005；3.湖南省人民醫(yī)院 病理科，湖南 長沙 410005)

隨著抗生素及激素在臨床上廣泛應(yīng)用及免疫缺陷性和腫瘤相關(guān)疾病的增多，真菌性鼻竇炎(fungal rhinosinusitis，F(xiàn)RS)也越來越多見。FRS根據(jù)組織內(nèi)有無真菌浸潤分為侵襲性真菌性鼻竇炎(invasive FRS，IFRS)和非侵襲性真菌性鼻竇炎(non-IFRS，NIFRS)。IFRS臨床較為少見，其又可進(jìn)一步分為慢性IFRS、肉芽腫性IFRS和急性侵襲性真菌性鼻竇炎(acute IFRS，AIFRS)[1]。AIFRS是一種罕見的侵襲性疾病，病情進(jìn)展迅速，易侵及顱內(nèi)、眶內(nèi)組織，繼發(fā)顱內(nèi)感染或視力障礙，總體生存率低，預(yù)后差，在診斷及治療上與其他類型鼻竇炎有較大差別。本文對1例由根霉菌感染導(dǎo)致AIFRS并發(fā)腦?；颊哌M(jìn)行了總結(jié)分析，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，男，38歲，2020年5月20日無明顯誘因出現(xiàn)右側(cè)頜面部麻木，伴右側(cè)鼻腔間斷流出淡黃色血性液體，自覺鼻腔異味，患者有糖尿病病史，血糖控制欠佳，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科，診斷為糖尿病酮癥酸中毒，予以降糖等對癥支持治療。5月22日出現(xiàn)右頜面部、眼瞼及鼻尖腫脹，且癥狀逐漸加重，后突發(fā)右眼光感消失，伴右眼瞼腫脹明顯，后逐漸出現(xiàn)睜眼不能，左眼未見異常，當(dāng)?shù)匮劭茣\考慮右眼視網(wǎng)膜中央動脈堵塞，予以右眼前房穿刺，改善微循環(huán)、甘露醇降顱壓等對癥支持治療后，右眼視力未見好轉(zhuǎn)，治療上予以抗生素常規(guī)抗感染。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查空腹血糖16.46 mmol/L、血鉀3.23 mmol/L， 顱腦平掃+增強(qiáng)MRV+顱腦MRA示：①左側(cè)側(cè)腦室旁腦軟化灶，輕度腦萎縮改變；②腦內(nèi)MRA未見明顯異常，頭顱MRV成像未見明顯異常。5月27日出現(xiàn)頭部脹痛，呈持續(xù)性脹痛，且逐漸加重。5月29日轉(zhuǎn)至我院。

入院時體溫36.3℃，發(fā)育正常，急性面容，意識清楚，精神較差。右眼瞼及眼周皮膚腫脹，右上眼瞼內(nèi)側(cè)可見一針尖樣小孔間斷分泌少量膿性分泌物，睜眼不能，右眼光感消失，瞳孔散大6 mm，眼球固定，直接及間接對光反射消失；左側(cè)瞳孔3 mm，眼球活動未見明顯異常，直接及間接對光反射靈敏。右側(cè)鼻面部腫脹，伴局部壓痛，右側(cè)鼻前庭及鼻尖處可見大量深褐色壞死病灶，鼻內(nèi)鏡下見鼻腔內(nèi)大量黑褐色焦痂樣壞死組織，累及鼻中隔(圖1)，右側(cè)鼻腔外側(cè)壁、鼻頂部、后鼻孔及左側(cè)下鼻甲表面附有黃白色偽膜，右側(cè)總鼻道內(nèi)可見少量血性分泌物附著。鼻竇+眼眶CT平掃(圖2a)：雙側(cè)上頜竇及篩竇炎癥，鼻中隔稍左偏，雙側(cè)眼眶CT平掃及三維成像未見明顯異常；患者入院后予以胰島素積極控制血糖及補(bǔ)液對癥支持治療，結(jié)合病情及查體考慮為AIFRS，病情危急，遂于入院當(dāng)天晚上在急診全麻鼻內(nèi)鏡下行鼻腔鼻竇探查+病變擴(kuò)大切除術(shù)，術(shù)中見鼻腔內(nèi)大量黑色焦痂樣壞死樣組織，累及鼻中隔、右側(cè)鼻腔外側(cè)壁、鼻頂部、后鼻孔及左側(cè)下鼻甲、右側(cè)硬腭可見局部壞死，在右側(cè)中鼻道取分泌物急送涂片及培養(yǎng)，術(shù)中涂片回報發(fā)現(xiàn)大量革蘭氏陽性球菌，真菌絲偶見，留取部分壞死組織送病檢，并予以逐一開放右側(cè)篩竇氣房至眶紙板，見眶紙板結(jié)構(gòu)無明顯異常，繼續(xù)開放至后篩、蝶上篩房、蝶竇，外側(cè)達(dá)眶尖及視神經(jīng)管，未見明顯膿性及壞死組織，最后徹底清除鼻腔鼻竇病變組織及黏膜，術(shù)腔反復(fù)沖洗后填塞納西綿及凡士林紗條?；颊咝g(shù)后拔管后血氧飽和度維持在正常水平，但出現(xiàn)嗜睡，復(fù)蘇觀察2 h未清醒，后轉(zhuǎn)入ICU進(jìn)一步治療。轉(zhuǎn)入ICU后即復(fù)查鼻竇+頭部CT提示鼻腔鼻竇術(shù)后改變(圖2b)、左側(cè)額頂葉大面積腦梗死灶形成，累及右側(cè)基底節(jié)區(qū)，神經(jīng)內(nèi)科會診考慮左側(cè)大腦前中動脈梗阻。藥學(xué)部會診后，治療上診斷性應(yīng)用兩性霉素B+米卡芬凈抗真菌治療，同時予以哌拉西林鈉他唑巴坦鈉+利奈唑胺常規(guī)抗感染治療，藥物保守溶栓、脫水降顱壓及改善微循環(huán)等治療。術(shù)后3 d分泌物培養(yǎng)結(jié)果提示根霉菌生長(圖3a)，病理提示鼻腔黏膜慢性活動性炎癥，可見出血及大片凝固性壞死，血管壁侵襲破壞伴血管炎(圖3b)，可見大片粗大的菌絲及孢子(圖3c)，結(jié)合臨床符合侵襲性真菌性鼻竇炎。患者術(shù)后第2天，意識由嗜睡轉(zhuǎn)變?yōu)樯罨杳浴Ｓ枰苑e極抗真菌及藥物溶栓、營養(yǎng)神經(jīng)及康復(fù)等治療，術(shù)后半個月意識逐漸恢復(fù)，但易嗜睡。術(shù)后3個月，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)予以兩性霉素B抗感染治療，意識恢復(fù)正常，精神欠佳，右側(cè)肢體偏癱，言語交流不能，右眼瞼上方小孔間斷少量膿性分泌物溢出，且左側(cè)視神經(jīng)出現(xiàn)萎縮，左眼視力減退至光感。2020年9月12日復(fù)查頭部MRI+頭頸部MRA提示大面積腦梗死(慢性期)，右側(cè)眼眶內(nèi)上肌錐外膿腫、海綿竇侵犯，右側(cè)海綿霉菌性肉芽腫形成(圖4)，且左側(cè)頸內(nèi)動脈近段血栓形成，雙側(cè)大腦前動脈重度狹窄，考慮到再次手術(shù)風(fēng)險與不良預(yù)后，患者家屬放棄手術(shù)要求繼續(xù)保守治療。術(shù)后10個月余，電話隨訪患者家屬，患者生命體征平穩(wěn)，右眼瞼上方小孔膿性分泌物溢出較前明顯減少，持續(xù)居家行康復(fù)訓(xùn)練中，可自行進(jìn)食及適當(dāng)獨立行走。

2 討論

AIFRS是一種較為罕見的致命性鼻腔鼻竇疾病，通常由毛霉、根霉和曲霉菌引起。最常見的癥狀是發(fā)熱(86.5%)，其次是鼻阻塞和/或鼻出血(48.6%)，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)鼻內(nèi)結(jié)痂、鼻漏、面部疼痛、潰瘍和鼻部變色、眶周水腫、眼眶疼痛、腦神經(jīng)麻痹以及腭部壞死等表現(xiàn)[2]。該疾病感染進(jìn)展迅速，真菌菌絲浸潤黏膜、侵犯血管后，可沿血管向局灶擴(kuò)散，甚至導(dǎo)致大動脈血栓形成，從而引起遠(yuǎn)處的缺血、壞死，并進(jìn)一步擴(kuò)散至眶內(nèi)及顱內(nèi)組織，進(jìn)而引起顱內(nèi)血管病變并梗塞，本文患者的腦梗發(fā)生與此種病理改變有密切關(guān)系。

IFRS常發(fā)生于免疫受損的宿主，譬如患有糖尿病、血液系統(tǒng)惡性腫瘤以及免疫功能低下患者[3]。糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是侵襲性真菌性鼻竇炎的已知危險因素。該例患者于2018年確診為糖尿病，予以胰島素降糖治療，未能規(guī)律監(jiān)測血糖，半年自行停用胰島素，后多次因血糖控制欠佳并發(fā)酮癥酸中毒住院治療。此次發(fā)病期間，患者最早出現(xiàn)的癥狀表現(xiàn)為右側(cè)頜面部麻木，遂于2020年5月20日就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院內(nèi)分泌科診斷為DKA后予以積極降糖治療，然而在外院診治過程中可能忽略了?？企w查，患者于2020年5月22日下午迅速出現(xiàn)了右眼周腫脹伴失明，完善眼底檢查提示已出現(xiàn)了右側(cè)視網(wǎng)膜中央動脈阻塞等眶內(nèi)浸潤表現(xiàn)。相關(guān)研究表明，AIFRS患者起病后伴發(fā)DKA與住院期間死亡率顯著相關(guān)，由于代謝性酸中毒，轉(zhuǎn)鐵蛋白對鐵的親和力降低，增加了游離鐵的利用率繼而促進(jìn)真菌生長，提示DKA的存在可能將IFRS發(fā)展為更具侵襲性的形式[4]。

對免疫力低下并且有長期抗生素治療史，伴有面部疼痛、鼻塞、鼻漏、鼻出血及眼眶腫脹等癥狀的患者須要高度懷疑該病[5]。組織病理學(xué)證明病灶真菌血管浸潤是金標(biāo)準(zhǔn)，針對可疑AIFRS病例需完善中鼻道分泌物涂片或應(yīng)用術(shù)中冷凍切片活檢[6-7]。Gillespie等[8]通過對懷疑AIFRS的患者進(jìn)行中鼻甲活檢觀察，發(fā)現(xiàn)中鼻甲活檢對早期診斷AIFRS同樣具有重要意義。同時，針對位于鼻面部的壞死性病灶，還需與原發(fā)于鼻腔的非霍奇金淋巴瘤相鑒別[9]。其中鼻NKT細(xì)胞淋巴瘤病變發(fā)展迅速，早期臨床僅表現(xiàn)為間歇性鼻阻伴血性分泌物，局部檢查可見黏膜呈灰白色糜爛壞死，多累及下鼻甲及鼻中隔，病變進(jìn)展可致鼻面部膨隆、眼球突出及視力障礙，或并發(fā)顱內(nèi)病變導(dǎo)致死亡[10]。鼻NKT細(xì)胞淋巴瘤臨床表現(xiàn)與AIFRS相仿，然而前者發(fā)病過程需持續(xù)數(shù)周或數(shù)月，后者病變進(jìn)程迅速，1周內(nèi)即可出現(xiàn)眶內(nèi)及顱內(nèi)并發(fā)癥。且鼻淋巴瘤多與EB病毒感染密切相關(guān)[11]，通常不伴有機(jī)體免疫力功能低下的發(fā)病前提，結(jié)合病史及實驗室檢查不難鑒別，病理組織學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn)。

AIFRS進(jìn)展快、病死率高，在治療上以外科干預(yù)徹底清除壞死組織及早期足量的聯(lián)合抗真菌藥物治療為主要手段。手術(shù)需徹底除去病變的黏膜及壞死骨質(zhì)，部分學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前完善增強(qiáng)MRI有利于發(fā)現(xiàn)病灶大小，進(jìn)一步制定合適的手術(shù)范圍[12]改善預(yù)后。然而對于已出現(xiàn)眼眶受累、翼顎窩/顳下窩及顱內(nèi)受累的患者，即使后期得到相應(yīng)的治療，預(yù)后也較差[5]。在藥物的應(yīng)用上要求選擇敏感的抗真菌藥物，可通過術(shù)前或術(shù)中取病變部位分泌物培養(yǎng)及藥敏實驗得出。AIFRS的致病菌常見于毛霉菌及曲霉菌，根霉菌少見。藥物選擇包括有兩性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑等，但其應(yīng)用上缺乏共識性準(zhǔn)則，二性霉素B仍是迄今為止的首選方案，85%的患者可有較好的療效[13]。值得注意的是，AIFRS的臨床表現(xiàn)是非特異性的，當(dāng)臨床醫(yī)生經(jīng)驗不足時，疾病的早期診斷存在較大難度。本例患者先后輾轉(zhuǎn)就診兩家醫(yī)院后再次就診于我院，此時患者右眼已失明1周，考慮病灶已沿血管浸潤眶內(nèi)甚至顱內(nèi)，且診治過程中未行病原菌培養(yǎng)或活檢，錯過了早期抗真菌感染及最佳的手術(shù)時機(jī)，未能盡早有效控制疾病進(jìn)展。因此，早期診斷以及立即手術(shù)清創(chuàng)仍然是提高生存率的關(guān)鍵[5]。

值得一提的是，該例患者手術(shù)過程順利，術(shù)中血壓平穩(wěn)，術(shù)后拔除氣管插管后血氧飽和度基本維持正常，復(fù)蘇2 h后患者仍表現(xiàn)為嗜睡，考慮術(shù)后出現(xiàn)腦梗并轉(zhuǎn)入ICU繼續(xù)治療。

該病變發(fā)展迅速，當(dāng)出現(xiàn)頭痛加重時，提示顱內(nèi)真菌感染，此時建議緊急復(fù)查頭部影像學(xué)，作為術(shù)前評估的重要依據(jù)，減少醫(yī)療風(fēng)險。該患者術(shù)后出現(xiàn)腦梗，只能鼻飼進(jìn)食，吞咽及咳嗽反射差，未能在術(shù)后予以規(guī)律內(nèi)鏡下鼻腔清理及鼻腔鼻竇抗真菌藥物局部沖洗等處理，與真菌感染繼續(xù)存在并進(jìn)一步發(fā)展有密切關(guān)系[14]。術(shù)后復(fù)查CT、MR提示右眼眶內(nèi)、眶尖及海綿竇的感染就證明了這點，此時如果再次手術(shù)，而術(shù)后不能局部抗真菌藥清洗，單靠靜脈抗真菌治療，有可能加重病情。在針對AIFRS的治療流程上，我們認(rèn)為：針對可疑AIFRS患者，第一時間是病原菌的確定，可行中鼻道分泌物的涂片及培養(yǎng)或中鼻甲的活檢[6,8]，一旦確診，盡早使用敏感抗真菌藥物[13,15]；在有效抗真菌感染前提下，同時評估顱內(nèi)及頸部血管條件，并考慮是否合并血液高凝狀態(tài)，允許的情況下，盡早手術(shù)切除所有累及的病變，減少真菌感染負(fù)荷。術(shù)前如果有明顯頭痛加劇，需要高度懷疑已發(fā)生顱內(nèi)血管栓塞可能，立即行影像學(xué)確認(rèn)，盡量不要馬上接受麻醉及手術(shù)，減少風(fēng)險；同時積極治療糖尿病等基礎(chǔ)疾病。以上診治流程，相對來說，可能更加安全合理，可減少不必要的并發(fā)癥和提高醫(yī)療安全。