池肇春

池肇春,青島市市立醫(yī)院消化內(nèi)科 山東省青島市 266011

0 引言

代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)肝外并發(fā)癥是近10余年來才逐漸被認(rèn)識,越來越多證據(jù)表明肝外并發(fā)癥遠遠超過肝臟本身疾病,現(xiàn)已證明,MAFLD的死亡原因以心血管疾病居首位,其次才是肝病,肝外并發(fā)癥范圍之廣,涉及多個器官系統(tǒng),嚴(yán)重威脅人民健康.出乎人們意料之外,MAFLD肝外并發(fā)癥與臨床多學(xué)科相關(guān),如內(nèi)、外、兒、內(nèi)分泌代謝、皮膚、神經(jīng)、骨、眼、口腔等.本文對MAFLD的并發(fā)癥做一評述.隨著定義的改變,目前對MAFLD的全貌尚不完全了解的今天,因此,在引起廣泛重視的同時,臨床各科需要聯(lián)手協(xié)作,從病因、病理、生化、免疫、分子、基因、影像等方面進行深入研究與探索.至目前為止除了流行病學(xué)調(diào)查外,對并發(fā)癥的發(fā)生機制、診斷和治療的研究均未系統(tǒng)深入展開.因此加強MAFLD并發(fā)癥的研究與管理勢在必行,任務(wù)艱巨.期待有共識的診斷手段和合理的治療策略,在診治上有新的突破.

1 非酒精性脂肪性肝病改稱及新定義的意義

自1980年Ludwig等采用“非酒精性脂肪性肝病”(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)一名詞至今已沿用了40年,通過臨床實踐與研究發(fā)現(xiàn)這一術(shù)語存在許多缺點與不足,為了解決NAFLD命名及分型缺陷帶來的一系列問題,經(jīng)無數(shù)爭論之后,于2020-02,由22個國家30位專家組成的國際專家小組將“非酒精性脂肪性肝病”更名為“代謝相關(guān)脂肪性肝病”(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),專家們一致認(rèn)為,NAFLD不反映當(dāng)前的知識,而代謝(功能障礙)相關(guān)脂肪性肝病被認(rèn)為是一個更合適的總括性術(shù)語.這為研究團體更新命名和亞表型疾病的努力打開了大門,從而加快了向新治療的轉(zhuǎn)化路徑.新的定義為肯定性診斷標(biāo)準(zhǔn),將代謝功能障礙列為肝臟性肝病的重要病因;新的命名可以更好的定義MAFLD患者群體,并有助于患者的疾病分型;新的命名論證了MAFLD的高度異質(zhì)性,提出了代謝相關(guān)脂肪性肝炎(MASH)新藥研發(fā)和肝纖維化無創(chuàng)診斷的臨床研究對策.修訂后的名稱的預(yù)期效益可與先前的建議相媲美.首先,向包容性診斷標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)變--即代謝功能障礙的存在,而不是沒有其他疾病--更好地反映了我們對主要驅(qū)動MAFLD的潛在代謝功能障礙的了解.第二,這個術(shù)語應(yīng)該更好地定義MAFLD患者的數(shù)量,從而改進患者的分型,為個性化的醫(yī)學(xué)和更好的臨床試驗鋪平道路.第三,這個定義沒有提及酒精,避免了酒精性肝病的診斷和MAFLD之間的競爭,減少了羞辱患者的風(fēng)險.隨著新定義的問世,研究的進展和經(jīng)驗的積累,這將為MAFLD的診治帶來新認(rèn)識,在治療上也必將帶來新策略.

2 MAFLD是一多系統(tǒng)疾病

MAFLD全球流行率估計約占總?cè)丝诘?5.2%,尤其是在西方國家,非洲的流行率最低,我國MAFLD患病率29.2%.隨著對MAFLD研究的深入與了解,近幾年發(fā)現(xiàn)MAFLD的肝外并發(fā)癥,包括心腦血管疾病、腫瘤、代謝性腎病、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征、骨質(zhì)疏松癥、銀屑病、結(jié)直腸癌、鐵超載和各種內(nèi)分泌疾病(如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、甲狀腺功能障礙和多囊卵巢綜合征) 等各系統(tǒng)疾病密切相關(guān),是一種影響多種肝外器官系統(tǒng)的多系統(tǒng)疾病.此外,在年輕人中,越來越多的證據(jù)表明MAFLD可能與肝外疾病有關(guān).如心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、T2DM、骨密度降低、腎功能不全、阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea,OSA)和多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS).

雖然MAFLD在人群中占相當(dāng)大的比例,但只有少數(shù)進展為晚期肝病或肝相關(guān)疾病招致死亡.事實上,MAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病,其次是肝外惡性腫瘤,然后是肝相關(guān)死亡.

最近,進一步的證據(jù)關(guān)注了與代謝疾病無關(guān)的病理相關(guān)性,也包括了廣泛的全身性病變,如甲狀腺功能減退、牛皮癬、男性性功能障礙、牙周炎和尿石癥.因此,臨床醫(yī)生應(yīng)學(xué)會篩選和開始治療這些肝外表現(xiàn),以提供適當(dāng)?shù)亩鄬W(xué)科評估和嚴(yán)格監(jiān)測的需要.

由此可見盡管人們對MAFLD的肝外表現(xiàn)有了一定的認(rèn)識,但缺乏多學(xué)科協(xié)作和系統(tǒng)研究,尚且還有許多問題尚不明確,因此,還有很長的路要走,今后應(yīng)從病理生理學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、病理學(xué)、臨床診斷與治療等多個學(xué)科、多個方面有組織的進行深入研究.

3 MAFLD與心血管疾病風(fēng)險

CVD是MAFLD患者死亡的主要原因,通常表現(xiàn)為經(jīng)典的CVD危險因素,包括胰島素抵抗、高血壓、動脈粥樣硬化性血脂異常和肥胖.除了這些共同的心血管疾病危險因素和MAFLD相關(guān)外,MAFLD患者的證據(jù)還確定了許多非傳統(tǒng)和新興的心血管疾病的危險因素,包括促炎細胞因子(lL-6,PCR,TNF-α)、促凝血的因素(纖維蛋白原、纖溶酶原,血管粘附分子)和高尿酸血癥.

血清L-γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶(L-γ-glutamyl transferas glutamyl,γ-GGT)水平是MAFLD的主要標(biāo)志物之一,即使在心血管風(fēng)險較低或中等的患者中,它也與心血管疾病和中風(fēng)相關(guān).事實上,γ-GGT已從動脈粥樣硬化斑塊中分離出來,它似乎通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激而直接促進動脈粥樣硬化病變的進展.

最近的一項薈萃分析的16個研究共有34043名成年個體表現(xiàn)出更高的心血管疾病風(fēng)險事件.在一個平均6.9年的隨訪期間MAFLD患者控制相比,用隨機效應(yīng)發(fā)現(xiàn)有總比值比(或1.64)和2.58更嚴(yán)重的MAFLD病例發(fā)生.

此外,在CVD死亡率方面,一項平均隨訪26.4年的229例經(jīng)活檢證實的MAFLD患者的研究顯示,與參考人群相比,CVD和肝臟相關(guān)疾病的死亡風(fēng)險更高.最后,在最近的一項針對458名患者的多國研究中,有報道稱,與肝硬化患者相比,具有橋接性纖維化的MAFLD患者的CVD死亡率更高,而肝硬化患者的主要死亡原因是與肝臟相關(guān)的事件.

在CVD事件方面,流行病學(xué)研究指出,MAFLD與心血管事件的風(fēng)險之間存在關(guān)聯(lián).在一項對17350名沒有已知肝臟疾病或大量飲酒的受試者的研究中,超聲檢測到MAFLD與使用弗雷明漢風(fēng)險(framingham risk,FRS)評分估計的10年CVD風(fēng)險升高相關(guān),與經(jīng)典的危險因素和代謝綜合征(metabolic syndrome,MetS)的其他組成部分無關(guān).在對年齡、性別、BMI、腰圍和MetS的個體組成進行控制后,MAFLD的優(yōu)勢比(OR)為1.35(95%CI,1.10比1.65),在多變量模型中,FRS＞為20%,10年CVD風(fēng)險增加1.35 (95%CI,1.10比1.65).最近的一項薈萃分析(包括34043名成年人)顯示,在中位6.9年的隨訪期間,MAFLD顯著增加了致命和/或非致命CVD事件的風(fēng)險,隨機效應(yīng)為1.64 (95%CI,1.26至3.75).更嚴(yán)重的MAFLD也更有可能發(fā)展致命和非致命的CVD事件(OR,2.58;95%CI,從1.78到3.75).

綜上所述,MAFLD患者患CVD的風(fēng)險很高,包括頸動脈和冠狀動脈粥樣硬化,這超出了經(jīng)典心血管危險因素、內(nèi)臟肥胖和MetS的解釋范圍.因此MAFLD患者應(yīng)進行仔細的心血管監(jiān)測.此外,那些有更嚴(yán)重形式的MAFLD需要特別注意,以改善他們的CVD死亡的高風(fēng)險.

4 MAFLD與心功能障礙(心肌病、心律失常)

除了越來越多的證據(jù)表明MAFLD對冠狀動脈粥樣硬化的不良影響外,這種多器官疾病似乎會影響心臟的所有其他解剖結(jié)構(gòu),從而增加了心肌病、心臟瓣膜鈣化和心律失常的風(fēng)險.

幾個小研究顯示MAFLD之間的顯著相關(guān)性和舒張功能受損或左心室結(jié)構(gòu)和異常,在最近的一項橫斷面研究2713名中年無癥狀的成年人,研究發(fā)現(xiàn)MAFLD是亞臨床心肌重構(gòu)和功能障礙密切相關(guān).在最近的一項對308例MAFLD患者的病例對照研究中,肝纖維化[經(jīng)瞬時彈性成像(transient elastography,TE)]評估和[脂肪變性經(jīng)受控衰減參數(shù)(controlled attenuation parameter,CAP)]評估,結(jié)果發(fā)現(xiàn)與較大的左房容積、左室舒張功能障礙和較低的心肌葡萄糖攝入[經(jīng)氟脫氧葡萄糖-正電子發(fā)射斷層成像(FDG-PET)]評估呈獨立相關(guān).同樣,其他經(jīng)活檢證實的MAFLD患者的研究報道了心肌功能障礙與MAFLD組織學(xué)嚴(yán)重程度之間的分級關(guān)系,這表明,由于心肌的改變早于肝硬化的發(fā)生很長一段時間,心肌的改變可能不是門脈高壓發(fā)生的直接后果.隨后,在一項對1058例平均隨訪3年的心力衰竭患者的研究中,MAFLD的嚴(yán)重程度(通過纖維組織活檢-4評分)與左室舒張功能障礙、更大的心房容積和更高的全因死亡率呈獨立相關(guān).一些研究強調(diào),代謝脂肪性肝病與主動脈瓣硬化和二尖瓣環(huán)鈣化之間的關(guān)系獨立于多種心臟代謝危險因素,這種情況與不良心血管結(jié)局和心律失常相關(guān).

房顫(atrial fibrillation,AF)是最常見的持續(xù)性心律失常,一些大隊列研究一致證明MAFLD與AF發(fā)生率增加的風(fēng)險呈獨立相關(guān).在MAFLD患者被報道隊列研究的702例T2DM,AF的風(fēng)險增加3.04倍.在隨后的前瞻性研究調(diào)查人員在一群T2DM病人隨訪10年,MAFLD與AF的發(fā)病率的危險增加4倍.在同樣的問題上,最近對5項隊列研究的薈萃分析(共238129名參與者)顯示,AF的患病率和發(fā)病率幾乎增加了2倍.

Chang等最近進行了一項橫斷面研究,評估了105328名受試者的酒精和代謝相關(guān)病因的冠狀動脈鈣化(coronary artery calcium,CAC)評分與脂肪性肝病的相關(guān)性.研究表明,酒精性肝病和MAFLD與CAC評分升高有關(guān).此外,他們還發(fā)現(xiàn),即使在控制了傳統(tǒng)的CV危險因素、MetS和C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)后,胰島素抵抗(insulin resistance,IR)指數(shù)也被證明是一個穩(wěn)健和獨立的CAC評分預(yù)測因子.

Wolff等評估了基于人群的Rotterdam研究中的2351名受試者,并證明肝脂肪的比例增加與心外膜脂肪厚度(epicardial fat thicknee,EFT)和CAC的增加相關(guān),獨立于傳統(tǒng)的CV危險因素.另一方面,Kim等對2277名參與心臟代謝反應(yīng)、EFT和亞臨床動脈粥樣硬化的相關(guān)性,結(jié)果也發(fā)現(xiàn)EFT的增加和MAFLD的存在都與冠狀動脈鈣化有關(guān).

另一項Jung等旨在研究1218名受試者肝脂肪和血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase,ALT)與CAC的關(guān)系的橫斷面研究.結(jié)果提示同時伴有肝脂肪變性和ALT升高的受試者被發(fā)現(xiàn)與較高的CAC評分相關(guān).有報告稱,在MAFLD患者中,較高的CAC評分與使用瞬時彈性成像評估的肝硬度值獨立相關(guān).MAFLD患者CAC、高血壓、主動脈瓣硬化、舒張功能障礙、動脈粥樣硬化斑塊和頸動脈內(nèi)膜中層厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)增加的發(fā)生率高于非MAFLD患者.Perera等注意到46.7%的急性冠狀動脈綜合征患者存在MAFLD.

5 MAFLD與頸動脈疾病

CIMT與MAFLD、亞臨床動脈粥樣硬化、心肌梗死和卒中獨立相關(guān).Kim等研究了脂肪性肝病(fatty liver disease,FLD)中動脈粥樣硬化疾病與性別差異的關(guān)系,得出結(jié)論:男性FLD、頸動脈斑塊的患病率高于女性.IR可能是女性代謝異常和亞臨床動脈粥樣硬化的介質(zhì).Li等最近對1007名絕經(jīng)后婦女進行了一項研究.據(jù)報道,MAFLD與絕經(jīng)后婦女動脈僵硬風(fēng)險增高相關(guān),而與是否存在MetS無關(guān).使用磁共振波譜和肝壞死炎癥標(biāo)記物血清細胞角蛋白-18評估的MAFLD嚴(yán)重程度改善與CIMT進展減少相關(guān).

6 MAFLD患者心臟結(jié)構(gòu)和功能的改變

目前大多數(shù)研究報告MAFLD與左室功能和結(jié)構(gòu)改變相關(guān),即使在校正了常見的CV代謝危險因素后仍有顯著相關(guān)性.在非病態(tài)肥胖、高血壓和糖尿病的MAFLD患者中,即存在輕度左室?guī)缀谓Y(jié)構(gòu)改變和左室舒張功能障礙的早期特征.同時發(fā)現(xiàn)無癥狀MAFLD患者中也有亞臨床心功能不全.有報告稱肝脂肪的量與舒張功能障礙和IR之間存在強烈的正相關(guān),這是研究中發(fā)現(xiàn)的與MAFLD相關(guān)的唯一獨立參數(shù).Petta等對147例經(jīng)活檢證實的MAFLD患者進行了評估肝纖維化和心臟并發(fā)癥嚴(yán)重程度進行的研究.報道了幾種心臟結(jié)構(gòu)的改變,如舒張后壁厚度、左室質(zhì)量、相對壁厚度、左房容積以及左室舒張功能障礙、射血分?jǐn)?shù)、下側(cè)組織多普勒成像、舒張早期二尖瓣環(huán)的速度峰值(E’值)和重力血流峰值比率,由心房收縮引起的舒張早期(E波)至舒張晚期(A波)的峰值流速(E/A比值)均與嚴(yán)重肝纖維化有關(guān).通過評價冠狀動脈微血管循環(huán)的完整性后得出結(jié)論,與健康對照組相比,即使在校正了肥胖、傳統(tǒng)CV危險因素和MetS之后MAFLD患者的冠狀動脈血流儲備(coronary flow reserve,CFR)仍較低.O?uz等進行橫斷面研究,得出結(jié)論:MAFLD患者的心外膜脂肪厚度(EFT)和骨保護素水平升高,而使主動脈血流傳播速度降低.另一項研究涉及868名受試者,來自Baragetti等進行的PLIC研究,據(jù)報道,肝脂肪變性和EFT與心外斑塊的發(fā)病率增加有關(guān).

7 MAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化

MAFLD加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展.冠狀動脈鈣化(CAC)是動脈粥樣硬化負荷的替代指標(biāo),也是CHD風(fēng)險的獨立指標(biāo).一份研究分析了10153名接受腹部超聲檢查評估脂肪肝和心臟CT CAC評分的職業(yè)人群的數(shù)據(jù).脂肪肝與CAC評分＞0相關(guān),與所有MetS特征無關(guān)(OR=1.21;95%CI:1.01-1.45).超聲診斷的肝脂肪變性與電子束斷層掃描量化的CAC呈正相關(guān).肝脂肪變性患者中CAC的患病率較高(52%37%,=0.001).另一項研究包括2424名年輕人冠狀動脈風(fēng)險發(fā)展研究的參與者.本研究使用CT來量化肝臟脂肪、CAC和腹主動脈鈣化(calcification of abdominal aorta,AAC).MAFLD患者CAC (37.9%26.0%,＜0.001)和AAC (65.1%49.9%,＜0.001)的患病率增加.MAFLD與CAC和AAC的關(guān)系在人口統(tǒng)計學(xué)和健康行為調(diào)整后持續(xù)存在.然而,在調(diào)整內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue,VAT)后,這種關(guān)聯(lián)并沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義.超聲測量CIMT是亞臨床動脈粥樣硬化的標(biāo)志,CIMT是預(yù)測未來血管事件的有力指標(biāo),與心肌梗死相比,它能更好地預(yù)測中風(fēng)風(fēng)險.Logistic回歸分析顯示,與常規(guī)危險因素和MetS的存在無關(guān),MAFLD增加了35%的CIMT升高的幾率.更大的薈萃分析包括4項研究,1947名患者,35.1%的MAFLD患者存在病理性CIMT,而非MAFLD患者為21.8% (＜0.0001).

心踝血管指數(shù)(cardio ankle vascular index,CAVI)表示從主動脈到足踝的整個動脈段的硬度.CAVI反映動脈硬化的進展,與冠狀動脈粥樣硬化的嚴(yán)重程度呈正相關(guān).CAVI也預(yù)測頸動脈硬化和中風(fēng).在對2954名受試者的橫斷面分析中,MAFLD與動脈硬化風(fēng)險增加42%相關(guān).動脈僵硬的風(fēng)險隨著MAFLD的嚴(yán)重程度而增加.在校正了包括體重指數(shù)、腰圍、吸煙狀況、糖尿病和高血壓在內(nèi)的其他危險因素后,這種相關(guān)性具有統(tǒng)計學(xué)意義.

動脈硬度的另一個測量指標(biāo)是肱踝脈搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV).一項前瞻性研究包括728名無高血壓和糖尿病的男性和497名女性.隨訪5年,在研究期間,MAFLD組的baPWV變化明顯大于非MAFLD組.多元線性Logistic回歸分析顯示MAFLD與baPWV呈正相關(guān)且獨立相關(guān).

8 MAFLD與動脈粥樣硬化性CVD

多項流行病學(xué)研究表明MAFLD與CVD風(fēng)險增加有關(guān).MAFLD組動脈粥樣硬化性CVD (CHD、缺血性卒中和腦出血)的發(fā)生率高于非MAFLD組.多變量分析表明,MAFLD是CVD的獨立預(yù)測因子.

在多元回歸分析中,MAFLD是影響CAD嚴(yán)重程度評分的唯一獨立因素.單因素分析顯示MAFLD的存在對CAD有獨立影響(OR=2.58;＜0.01),對Gensini評分也有獨立影響(OR=2.02;＜0.05).Sun等納入542名計劃接受冠狀動脈造影的患者.冠狀動脈造影前進行腹部電腦斷層掃描(CT)檢查MAFLD.Logistic回歸分析顯示,MAFLD的存在獨立地增加了冠狀動脈造影顯示CHD的風(fēng)險(OR=7.585;95%CI:4.617-12.461).CHD嚴(yán)重程度的增加,在MAFLD在患者中更為常見.MAFLD與較高的平均CIMT、最大CIMT和病理CIMT的存在相關(guān).CIMT可預(yù)測包括中風(fēng)在內(nèi)的未來動脈粥樣硬化性CVD的風(fēng)險.此外,Chung等的研究.也顯示了MAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化之間的關(guān)系,其嚴(yán)重程度依賴于MAFLD.多變量分析顯示,55歲以下年齡組的MAFLD與動脈僵硬(中重度MAFLD:OR=1.97,95%CI:1.28-3.01,趨勢=0.002)之間存在嚴(yán)重依賴關(guān)系.流行病學(xué)數(shù)據(jù)存在直接連接到MAFLD的CAD.發(fā)病率更高,CHD的嚴(yán)重程度更高,未來CV事件的風(fēng)險更高,動脈粥樣硬化性CVD增加.目前的認(rèn)識是,IR是胰島素抗脂解作用抵抗的原因,并與MAFLD內(nèi)臟和病理異位脂肪堆積相結(jié)合,導(dǎo)致游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)的可用性增加.持續(xù)的慢性亞臨床炎癥、氧化應(yīng)激增加和內(nèi)皮功能障礙增加了FFA的可利用性,從而促進動脈粥樣硬化和CV功能不良發(fā)生.

9 MAFLD與MetS

MetS的典型特征是至少存在以下三種危險因素:中樞性肥胖、高血壓、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白膽固醇.MetS在MAFLD患者中非常普遍.MetS的患病率隨著體重指數(shù)(BMI)的增加而增加,據(jù)報告304名MAFLD患者中,由于MetS進行高風(fēng)險的存在和嚴(yán)重的肝纖維化患者非肥胖MAFLD患者的患病率從18%增加到67%.最近的一項研究從MASH臨床研究網(wǎng)絡(luò)報道,由組織學(xué)確定的MASH MetS的風(fēng)險增加了40%.使用國家健康與營養(yǎng)考試的分析和調(diào)查(NHANES),雖然肥胖與MAFLD患者全因死亡風(fēng)險的增加無關(guān),但MetS與MAFLD患者整體死亡風(fēng)險的增加獨立相關(guān).

可能存在一種雙向的關(guān)系,研究的大約1000名參與者的弗雷明漢心臟研究發(fā)現(xiàn)MAFLD比沒有MAFLD患者,更多的并存高血壓、T2DM和MetS.Kwon等研究表明,非肥胖比肥胖代謝相關(guān)性脂肪性肝病與MetS的相關(guān)性更強.另一項薈萃分析報告說,經(jīng)肝酶或超聲檢查確診的MAFLD在5年隨訪期間顯著增加了發(fā)生MetS的風(fēng)險.

MAFLD、MetS和T2DM有許多病理生理方面的共同點,脂肪組織、腸道和肝臟的炎癥過程已經(jīng)發(fā)展成為非常重要的因素.MAFLD患者多為肥胖,易發(fā)生MetS和T2DM,但MAFLD在MetS和T2DM患者中也很常見.由于MetS和MAFLD有許多共同的病理機制,并且在兩種診斷的同時兩者常常共存,因此因果問題無法得到解答.MAFLD和MetS的全球患病率均為25%,這也反映了這一點.

10 MAFLD與T2DM/胰島素對抗

流行病學(xué)研究表明,18%-33%的MAFLD患者也患有T2DM,66%-83%的脂肪肝患者有某種形式的胰島素抵抗.對MAFLD患者進行兩步高胰島素正血糖鉗夾分析的研究中,所有MAFLD患者均表現(xiàn)為胰島素抵抗.雖然胰島素抵抗對脂肪肝和T2DM的發(fā)展都是必不可少的,但肝臟對胰島素的感覺障礙本身并不會誘發(fā)MAFLD.

MAFLD發(fā)生過程中的一個關(guān)鍵事件似乎是胰島素介導(dǎo)的對肝臟葡萄糖和脂質(zhì)生成的調(diào)控被解除.在健康人中,胰島素在促進脂肪生成的同時也會損害糖異生.在MAFLD中,尤其是在T2DM的情況下,IR導(dǎo)致抑制糖異生的能力降低,而胰島素驅(qū)動的脂肪生成仍然存在甚至增強,這是一種矛盾的情況.這些情況導(dǎo)致了一種假設(shè),即肝臟IR是部分的,限制了蛋白激酶B(Akt)信號臂,同時仍然允許固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1c(SREBP1c)激活.事實上,動物研究已經(jīng)表明,肝臟對胰島素受體的清除不會導(dǎo)致肝臟或循環(huán)中三酰甘油(TG)水平升高.Akt信號缺陷導(dǎo)致糖異生增加,而蛋白激酶C (protein kinase C,PKC) λ活化受損與血脂降低和SREBP1c表達降低有關(guān).

T2DM導(dǎo)致MAFLD加重的第二個因素是肥胖引起的慢性全身炎癥,它起源于內(nèi)臟脂肪組織.當(dāng)脂肪細胞由于營養(yǎng)過剩而變得肥大時,它們獲得適當(dāng)氧合的機會就會減少,它們會受到基質(zhì)的物理限制.因此,肥大脂肪細胞誘導(dǎo)細胞膜上應(yīng)激配體的表達,從而激活局部免疫系統(tǒng),并在脂肪組織中驅(qū)動無菌炎癥反應(yīng).隨著肥胖的發(fā)展,脂肪組織炎癥加劇,最終導(dǎo)致促炎細胞因子.由IR引起的循環(huán)中游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)的增加刺激了肝臟對FFA的吸收,從而導(dǎo)致肝臟中的脂質(zhì)積聚和炎癥,并導(dǎo)致MAFLD的發(fā)生.肥胖會導(dǎo)致代謝紊亂相關(guān)脂肪性肝病,其嚴(yán)重程度可能與肌肉和腸道微生物群紊亂有關(guān).

T2DM是嚴(yán)重肝病發(fā)展的關(guān)鍵危險因素.患有T2DM的MAFLD患者,與沒有這種疾病的人相比,患MASH的風(fēng)險高出2.6倍.隨著體重的增加,這種風(fēng)險進一步增加.肥胖的T2DM合并MAFLD患者時MASH的發(fā)生率可能高達40%,而非T2DM患者MASH的發(fā)生率低于5%.T2DM與肝纖維化進展速度加快有關(guān),并強烈增加發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險.Miele和他的同事已經(jīng)證明,與對照組相比,T2DM患者患肝細胞癌的風(fēng)險幾乎高出3倍.結(jié)果,T2DM使MAFLD患者肝相關(guān)死亡的風(fēng)險增加了22倍.

MAFLD與胰島素抵抗(insulin resistance,IR)的病理生理關(guān)系錯綜復(fù)雜,具有雙向性;事實上,大多數(shù)與MAFLD相關(guān)的肝外表現(xiàn)都有一個共同的病因.最近報告對296439人進行的19項研究的薈萃分析估計,MAFLD患者患T2DM的風(fēng)險比一般人群高出2倍,而且在出現(xiàn)晚期纖維化時,這一風(fēng)險進一步增加4.7倍.在一項對129名經(jīng)活檢證實的平均年齡為51歲的MAFLD患者的研究中,評估了中位隨訪時間為13.7年的T2DM發(fā)展風(fēng)險,結(jié)果顯示78%的MAFLD患者發(fā)展為T2DM,而MASH患者的風(fēng)險要高出3倍.可見T2DM是MAFLD進展為MASH和進展性纖維化的最具預(yù)測性的因素.

脂聯(lián)素是最重要的脂肪細胞因子之一,參與糖脂代謝,同時具有抗炎、抗動脈粥樣硬化的作用.高濃度脂聯(lián)素與血清低密度脂蛋白和三酰甘油水平呈負相關(guān),與高密度膽固醇呈正相關(guān).因此,在MAFLD患者中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素濃度與IR呈負相關(guān),且其水平較低.其活性可抑制IR,促進脂肪酸氧化和葡萄糖利用,抑制脂肪酸合成.促炎細胞因子,如白細胞介素-6和TNF-α在MAFLD,減弱介導(dǎo)信號通過各種與壓力相關(guān)的蛋白激酶的激活作用減弱,包括N端激酶(物)和抑制劑kappaβ激酶(IKK).同樣,脂肪代謝產(chǎn)物如神經(jīng)酰胺和二?；视偷姆e累,由于MAFLD中游離脂肪酸代謝的增加,會激活許多激酶,如JNK和IKK,通過IRS影響胰島素信號傳導(dǎo).腸道菌群組成通常在MAFLD患者中受損,與胰島素敏感性之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)其在IR中具有誘導(dǎo)作用.此外,抗生素和益生菌處理對腸道菌群失調(diào)調(diào)節(jié)后的胰島素敏感性也有改善,瘦人腸道菌群移植對MetS患者的胰島素敏感性也有提高.最后,線粒體功能障礙,一個共同的發(fā)現(xiàn)在MAFLD,可能由于過多的游離脂肪酸,導(dǎo)致活性氧連續(xù)生產(chǎn).長鏈肉毒堿、神經(jīng)酰胺和二?；视偷姆e累,由不完全氧化和脂肪毒性中間體產(chǎn)生,可能直接改變胰島素信號通路.

T2DM是MAFLD進展為MASH和進展性纖維化的最具預(yù)測性的因素.研究認(rèn)為T2DM可能促進MAFLD進展為肝硬化和HCC的發(fā)展.此外,T2DM的存在確定了MAFLD患者肝相關(guān)死亡率的增加.肝臟是參與胰島素抵抗過程中血糖控制改變的主要器官之一;事實上,MAFLD和T2DM患者與僅有T2DM患者相比,血糖控制較差.還注意到,T2DM患者并發(fā)代謝脂肪性肝病的微血管糖尿病并發(fā)癥,如視網(wǎng)膜病變和腎病,明顯更頻繁,而與混雜因素?zé)o關(guān),包括年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、高血壓、吸煙狀況和藥物使用.

11 內(nèi)臟脂肪過多

患有肥胖癥的減肥手術(shù)患者肝活檢中MAFL的患病率高達90%;MASH的發(fā)生率為30%至50%,5%的患者為肝硬化.此外,與皮下脂肪沉積相比,內(nèi)臟脂肪沉積似乎具有更高的MAFLD風(fēng)險.相反,皮下脂肪組織的較大面積與MAFLD的退行性變密切相關(guān).隨著時間的推移,內(nèi)臟脂肪組織面積的增加也與發(fā)生MAFLD事件的可能性相關(guān),而隨著時間的推移,內(nèi)臟脂肪組織面積縮小與MAFLD退化的可能性相關(guān).在MAFLD內(nèi),VAT區(qū)還可預(yù)測MAFL、MASH和MAFLD合并纖維化的可能性,VAT較大的區(qū)域與更晚期的肝病相關(guān).總之,這些數(shù)據(jù)表明,某些類型的體脂是MAFLD的危險因素,而其他類型的脂肪可以降低MAFLD的風(fēng)險.內(nèi)臟肥胖很可能是未來治療MAFLD和晚期纖維化的重要靶點.

12 MAFLD和慢性腎臟疾病

脂質(zhì)和葡萄糖代謝主要由肝臟調(diào)節(jié),肝臟也是與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease,CKD)和CVD發(fā)病相關(guān)的炎癥介質(zhì)的主要來源.IR是MAFLD發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵病理生理因素.此外,IR也被認(rèn)為是CKD的發(fā)展因素.肥胖是已知的CKD的獨立危險因素.IR是MAFLD及其相關(guān)共病發(fā)生的主要致病因素,因為它增加了肝臟對FFA的攝取.如上所述,IR可能是MAFLD和CKD的聯(lián)系機制,因為它是CKD的危險因素.當(dāng)FFA流入增多,出現(xiàn)慢性炎癥時,全身炎癥的靶點和促發(fā)因素可能是肝臟.因此,肝細胞損傷和脂肪源性因子介導(dǎo)的肝內(nèi)細胞因子表達增加可能在MAFLD的CKD進展中起作用.

研究認(rèn)為,MAFLD和CKD的發(fā)生機制是通過兩種血清蛋白:胎球蛋白A和脂聯(lián)素建立的,它們的血清水平與MetS的關(guān)鍵成分相關(guān),但方向相反.MAFLD和CKD患者血清胎球蛋白A水平較高.胎球蛋白-A抑制脂聯(lián)素合成,同時也是炎癥信號和IR的誘導(dǎo)因子,炎癥信號和IR是驅(qū)動T2DM、CVD和CKD發(fā)展的主要因素.

另一個被認(rèn)為是MAFLD和CKD之間聯(lián)系的“謎團”是腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system,RAS).當(dāng)肝損傷激活時,肝星狀細胞(HSCs)和其他肝肌成纖維細胞表達RAS的多種成分,包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶受體和血管緊張素1 (AT1)受體.因此,通過AT1受體誘導(dǎo)HSCs的收縮和增殖是由于HSCs可以合成AngⅡ.在肝臟中,血管緊張素Ⅱ (AngⅡ)和促炎細胞因子的產(chǎn)生促進了IR和從頭脂肪生成.血管緊張素Ⅱ也能刺激一系列的成纖維作用(包括細胞遷移、細胞增殖和膠原合成).最近的研究證實了HSC通過AngⅡ的激活和分化為肌成纖維細胞的假說.此外,也證實了血管緊張素Ⅱ促進炎癥細胞因子的釋放,以及細胞外基質(zhì)蛋白的過度沉積.

CKD被定義為腎功能的逐漸喪失,評估為腎小球濾過率降低到60 mL/min/1.73 m以下,蛋白尿異常,或明顯蛋白尿.CKD在MAFLD患者中尤為常見,約為20%-50%,提示不論高血壓、T2DM等常見危險因素如何,MAFLD均可加速CKD的發(fā)生發(fā)展.

薈萃分析研究共有63902名參與者,慢性腎病的患病率和發(fā)病率評估單純的脂肪肝患者,MASH和進行性的纖維化,結(jié)果顯示逐步增加CKD患病率和發(fā)病率的風(fēng)險(分別為5.2倍和3.3倍),證明MAFLD的嚴(yán)重程度與CKD是直接相關(guān)的.

對261例經(jīng)活檢證實為MASH患者的RCT進行的一項事后分析顯示,經(jīng)過一年的生活方式干預(yù)后,發(fā)現(xiàn)肝纖維化與GFR改善之間存在相關(guān)性,并且在沒有MASH解決方案的患者中發(fā)現(xiàn)腎功能改善較少,這表明MAFLD對腎功能有不利影響.在肥胖患者中,腎素-血管緊張素系統(tǒng)的活性增加是由于脂肪細胞產(chǎn)生血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管緊張素(Ang)-2所致.Ang2對肝臟有促進胰島素抵抗、新生脂肪生成、線粒體功能障礙、活性氧生成和促炎細胞因子生成作用,對腎臟有促進腎異位脂質(zhì)沉積、氧化應(yīng)激、炎癥和纖維化作用,提示對肝腎都有不利影響.ACE-2是這一機制的反調(diào)節(jié)因子,在Ang(1-7)中降解Ang2,而Ang2的生物活性與之相反.在肥胖和實驗性高脂誘導(dǎo)的MASH患者中,ACE-2表達下調(diào).組蛋白去乙酰化酶(Sirtuin,SIRT)-1具有上調(diào)和下調(diào)基因轉(zhuǎn)錄活性,可改善肝臟、肌肉和脂肪組織的糖脂穩(wěn)態(tài).此外,SIRT-1活性對肝臟和腎臟組織具有抗氧化和抗炎作用,在MAFLD和CKD中發(fā)揮重要作用.Nrf-2是一種轉(zhuǎn)錄因子,可上調(diào)多種抗氧化和解毒酶;其功能障礙對MAFLD和CKD進展有不利影響.

增加果糖攝入已被證明可誘發(fā)和促進MetS的所有特征,包括內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激、肝脂肪變性和腎臟疾病.果糖除了通過抑制瘦素活動和刺激中腦邊緣系統(tǒng)中的多巴胺來改變飽腹感外,還會引起內(nèi)臟脂肪堆積和胰島素抵抗.在肝細胞中,果糖代謝會促進ATP的消耗,并導(dǎo)致AMP降解為尿酸的增加,從而導(dǎo)致三酰甘油的積累.因此,尿酸本身可誘導(dǎo)線粒體氧化應(yīng)激,進一步促進脂肪積累和IR.此外,它還可能直接或作為IR的結(jié)果改變內(nèi)皮細胞中一氧化氮的生成,導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,對腎臟產(chǎn)生不利影響.在動物研究中,CKD介導(dǎo)的代謝失調(diào)導(dǎo)致脂肪分解和脂質(zhì)動員增強.此外,CKD通過尿毒癥毒性代謝物(尿素、硫酸吲哚氧基、三甲基胺-n -氧化物)的積累誘發(fā)腸道菌群失調(diào)和全身炎癥,促進MAFLD和胰島素抵抗.氨和氫氧化銨引起的緊密連接的改變,會增加脂多糖的通過,導(dǎo)致全身炎癥,促進尿素代謝微生物株的生長.在小鼠慢性腎病模型,研究口服活性炭吸收尿素和尿素氮、降低血漿內(nèi)毒素水平和其他系統(tǒng)性炎癥介質(zhì),包括IL-6,TNF-α,丙二醛,恢復(fù)上皮緊密連接蛋白.這些發(fā)現(xiàn)支持了MAFLD和CKD在這兩種疾病的發(fā)展和進展中相互關(guān)聯(lián)的假說.因此,改善MAFLD也可能改善CKD,而對CKD的處理也可能改善MAFLD患者的臨床結(jié)局.

Sun等采用多變量Logistic回歸分析,結(jié)果MAFLD和NAFLD的患病率分別為30.2% (=3794)和36.2% (=4552).MAFLD患者表皮細胞生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)水平較低CKD患病率(29.60%比26.56%,＜0.001)明顯高于NAFLD組(＜0.05).MAFLD組CKD患病率高于非代謝功能障礙相關(guān)NAFLD組(＜0.05).值得注意的是,經(jīng)性別、年齡、種族、飲酒和糖尿病因素調(diào)整后,患慢性腎臟病的風(fēng)險增加了1.34倍(＜0.05).結(jié)論是MAFLD識別CKD患者優(yōu)于NAFLD.肝纖維化評分增高的MAFLD和NAFLD與CKD和異常蛋白尿密切相關(guān).

13 MAFLD與結(jié)直腸癌

結(jié)直腸癌是世界范圍內(nèi)最常見的腫瘤之一.最近的研究表明,75%-95%的結(jié)直腸癌不是由遺傳因素引起的,而是與生活方式有關(guān).

近年來的研究表明MS、IR和慢性炎癥在大腸癌發(fā)病中的重要性.此外,脂聯(lián)素水平的降低促進了結(jié)腸細胞的惡性改變.另一方面,MAFLD的主要結(jié)果是從“發(fā)炎的肝臟”中增加不同促炎因子和促凝血因子的產(chǎn)生.如前所述,MAFLD患者的保護性脂肪因子和脂聯(lián)素水平降低.因此,MAFLD、結(jié)腸息肉和CRC的共同因素包括IR、慢性炎癥、氧化應(yīng)激和脂聯(lián)素水平下降.近年來,越來越多的文獻認(rèn)為MAFLD是腺瘤性息肉和CRC發(fā)生的獨立危險因素.Lee等人分析了5517名患者,其中833名患者通過腹部超聲檢測到MAFLD.作者發(fā)現(xiàn)MAFLD患者患腺瘤性息肉的風(fēng)險是正常人的2倍,患CRC的風(fēng)險是正常人的3倍.Wong等人的一項研究討論了MAFLD患者發(fā)生結(jié)直腸癌風(fēng)險增加的重要性,他們利用組織病理學(xué)分析來檢測MAFLD,并發(fā)現(xiàn)MAFLD的存在與腺瘤性息肉和結(jié)腸癌前病變的發(fā)病率增加有關(guān).值得注意的是,研究人員發(fā)現(xiàn)單純性脂肪變性患者的風(fēng)險并沒有增加.作者認(rèn)為MAFLD的存在與結(jié)直腸癌和高級別結(jié)直腸癌的高發(fā)病率有關(guān).最多的腺瘤位于右結(jié)腸.

迄今為止的研究表明,MAFLD與腺瘤、息肉和結(jié)直腸癌的發(fā)病風(fēng)險之間可能存在關(guān)聯(lián),盡管二者之間存在著很大的異質(zhì)性.未來的研究有必要確認(rèn)NAFLD患者發(fā)生CRC和腺瘤的風(fēng)險.進一步的研究應(yīng)確定是否有必要對這些患者進行大腸癌篩查,以及是否有必要對患有MetS和MAFLD的年輕患者進行篩查.此外,未來的研究應(yīng)確定MAFLD患者是否需要更頻繁和更早的預(yù)防性結(jié)腸鏡檢查,以降低CRC的發(fā)病率和死亡率.大多數(shù)良性腺瘤需要10年才能發(fā)展成惡性腫瘤(即腺瘤-癌序列).

由于缺乏精心設(shè)計的前瞻性研究(至少10年隨訪),MASH與結(jié)直腸癌之間的真正因果關(guān)系目前無法得到證實.未來的研究將需要確認(rèn)不同MAFLD人群中結(jié)直腸癌(或晚期腺瘤)的風(fēng)險,并評估早期大腸篩查(即,年輕)在這一高危人群中的應(yīng)用.

在流行病學(xué)研究中發(fā)現(xiàn),MetS及其單個成分與大腸腺瘤和/或癌癥風(fēng)險增加相關(guān).在最近的一項薈萃分析中,共有6263名受試者參與了5項研究(4個橫斷面,1個回顧性隊列),MAFLD與大腸腺瘤顯著相關(guān)[合用優(yōu)勢比(OR) 1.74,95%可信區(qū)間(CI):1.53-1.97].直至目前 為止在篩查人群中,結(jié)直腸癌的檢出率很低,因此沒有多少統(tǒng)計數(shù)據(jù)來檢測這種相關(guān)性.此外,總的隨訪時間很短(例如＜10年),沒有一項納入的研究是前瞻性設(shè)計的.因此,MAFLD/MASH與大腸腺瘤和/或癌癥之間的真正因果關(guān)系尚不確定.需要進一步的研究來確定不同MAFLD人群和種族背景中結(jié)直腸癌(或晚期腺瘤)的相關(guān)風(fēng)險.

14 MAFLD與阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)

OSA是一種睡眠呼吸障礙,其特征是睡眠期間上呼吸道阻塞的重復(fù)性事件,導(dǎo)致反復(fù)的氧合血紅蛋白降低,稱為慢性間歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH).以睡眠過程中慢性間歇性缺氧(CIH)為特征,反復(fù)發(fā)生上氣道部分或完全塌陷.據(jù)估計,OSA的患病率男性為4%-5%,女性為2%,而肥胖個體的患病率為30%-50%.多項研究表明,OSA和CIH是肝損傷誘導(dǎo)的獨立因素.CIH可導(dǎo)致氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和全身炎癥.

最近對9項研究(2272名參與者)的薈萃分析表明,OSA與MAFLD在肝酶和組織學(xué)改變方面的發(fā)展和進展有關(guān).在MAFLD患者中,與對照組相比,OSA與肝纖維化和球囊化顯著相關(guān),表明OSA可能使患者更易發(fā)生肝脂肪變性進展.據(jù)報道OSA患者發(fā)生MAFLD的風(fēng)險增加了2倍,而伴有OSA的MAFLD患者發(fā)生進展性MASH的風(fēng)險增加了2倍.阻塞性睡眠呼吸障礙還與腸損傷風(fēng)險增加有關(guān),其表現(xiàn)為CIH與連蛋白(zonulin)水平呈負相關(guān),與總膽固醇、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase,AST)、GGT和高敏感性C反應(yīng)蛋白(CRP)呈正相關(guān).

持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure,CPAP)無創(chuàng)通氣是治療OSA的“金標(biāo)準(zhǔn)”,可消除上氣道塌陷,改善睡眠碎片化.有幾項研究探討了CPAP對肝脂肪變性的影響,但其結(jié)果存在爭議.最近的一項薈萃分析的五個研究肥胖的成人患者(192例)在阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥的患者經(jīng)歷了CPAP治療至少3 mo,表現(xiàn)出顯著AST和ALT水平降低.在一項基于臺灣人群的研究中,CPAP治療組在2000年至2008年共納入5214名OSA患者,隨訪10年,結(jié)果顯示CPAP治療組的MAFLD或肝硬化的累積發(fā)病率較低.另一方面,最近的研究表明,CPAP治療對非糖尿病患者的胰島素抵抗有積極的影響;此外,一項涉及699名受試者的6項隨機對照試驗的薈萃分析表明,CPAP治療降低了總膽固醇和三酰甘油水平.此外,最近的兩項薈萃分析表明,CPAP治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合癥患者可顯著降低血清炎癥標(biāo)記物的水平,包括C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α).

然而,盡管有這些結(jié)果,其他隨機對照試驗的結(jié)果卻相互矛盾;在一組成人OSA患者中,經(jīng)過兩個月的CPAP治療后,肝損傷標(biāo)志物的水平?jīng)]有發(fā)現(xiàn)差異.此外,在一個類似的、更近期的RCT中,通過纖維蛋白MAX檢測,沒有發(fā)現(xiàn)肝臟脂肪變性和纖維化的差異.然而,在這些試驗中,CPAP治療的持續(xù)時間不到兩個月,因此作者得出結(jié)論,缺乏良好的結(jié)果可能是由于短期的治療過程.最后,最近的另一項薈萃分析證實了這些發(fā)現(xiàn),表明CPAP治療后肝臟脂肪變性改善和肝臟損傷標(biāo)志物無差異.

在最近發(fā)表的一項對226名懷疑OSA的受試者(包括非肥胖受試者)的研究中,Minville等證明了肥胖受試者(BMI＞37.8 kg/m)中夜間CIH的嚴(yán)重程度與肝損傷之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系.這一發(fā)現(xiàn)在患有阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征的瘦身受試者中沒有重復(fù).此外,作者證明,在OSA的情況下,嚴(yán)重的肝脂肪變性和臨界或可能的MASH與較高的心血管疾病風(fēng)險相關(guān),如高血壓和更嚴(yán)重的內(nèi)皮功能障礙.最后建議在肥胖的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者中,應(yīng)考慮對潛在的MAFLD進行調(diào)查,并監(jiān)測疾病的進展.

15 甲狀腺功能減退

甲狀腺合成的激素在調(diào)節(jié)多種代謝過程中起著重要作用.此外,甲狀腺激素濃度的紊亂可能促進高脂血癥和肥胖,從而可能有助于MAFLD的發(fā)展.一項對2324例年齡和性別匹配的甲狀腺功能減退患者的橫斷面研究表明,在甲狀腺刺激激素(thyroid stimulating hormone,TSH)增加和游離甲狀腺素(T4)減少的情況下,包括亞臨床甲狀腺功能減退和明顯的甲狀腺功能減退,MAFLD患病率更高.多變量分析顯示,亞臨床和明顯的甲狀腺功能減退與MAFLD密切相關(guān),與代謝危險因素?zé)o關(guān).多因素分析顯示,“甲狀腺功能低下”與MASH (OR,1.61;95%CI,1.04-2.50)和晚期纖維化(OR,2.23;95%CI,1.18至4.23)相關(guān).在正常甲狀腺范圍內(nèi)的血漿TSH對MAFLD相關(guān)組織學(xué)損害的影響,發(fā)現(xiàn)低正常性甲狀腺功能(TSH,2.5至4.5)也可能產(chǎn)生與明顯的亞臨床甲狀腺功能減退類似的負面健康影響.亞臨床甲狀腺功能減退癥,即使在TSH正常水平以上,也與MAFLD呈劑量依賴關(guān)系.甲狀腺功能低下和亞臨床甲狀腺功能減退患者的晚期纖維化患病率明顯高于甲狀腺功能高度正常的患者.研究發(fā)現(xiàn),多變量分析顯示,“低正常值”甲狀腺功能和亞臨床甲狀腺功能減退與增加1.9倍呈顯著相關(guān)(OR,1.94;95%CI,1.10至3.44)和增加2.1倍(OR,2.05;95%CI,分別為1.01-4.16).最近的一項研究推測,甲狀腺激素受體可能激活肝星狀細胞,提示甲狀腺激素信號在肝纖維化中的潛在作用.

最近的一項系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn),在2003-2013年間,11項研究評估了MAFLD與甲狀腺功能減退之間的關(guān)系,包括12924名參與者(88名).重要的是,五項研究使用肝活檢來診斷MAFLD.MAFLD和/或MASH患者甲狀腺功能減退的患病率在15.2%-36.3%之間.在一項小型研究中,活檢證實MASH與甲狀腺功能減退有關(guān),與年齡和MetS成分無關(guān).自那以后,一項對2000多名患有顯性或亞臨床甲狀腺功能減退癥的受試者進行的更大規(guī)模研究證實了這種聯(lián)系,其中包括一個甲狀腺刺激素(TSH)水平正常的亞群.臨床上,未來的研究需要評估MAFLD/MASH和甲狀腺功能減退患者的甲狀腺替代治療是否會改善疾病進展和預(yù)后.

16 多囊性卵巢綜合征(PCOS)

PCOS的特征是高雄激素血癥、多囊卵巢出現(xiàn)、少月經(jīng)或閉經(jīng),在5%至18%的婦女中發(fā)生.根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)和人群,PCOS人群中MFLD的患病率估計為15%至55%.相反,女性患者在肝臟診所的一項小型研究發(fā)現(xiàn)PCOS的患病率為71%在生殖期的女性與非酒精性脂肪肝與PCOS的高患病率MASH.的確,幾個薈萃分析表明,與PCOS婦女,有一個更高的風(fēng)險共存的非酒精性脂肪肝與匹配控制與估計從2.2倍到3.9倍,獨立于MetS的特點.與MAFLD一樣,PCOS與T2DM和胰島素抵抗有關(guān),約50%-80%的PCOS女性表現(xiàn)出與IR相關(guān).胰島素抵抗可能直接參與多囊卵巢綜合征的發(fā)病機制.有趣的是,多項研究表明,與沒有脂肪變性的多囊卵巢綜合征患者相比,患有多囊卵巢綜合征和肝脂肪變性患者的胰島素抵抗水平更高.在PCOS患者中,升高的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平也與胰島素抵抗相關(guān),這是通過高胰島素血癥鉗位測量得到的,而在正常的丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶組中與健康對照組相似.同樣,大約60%的多囊卵巢綜合征患者也有肥胖,50%的患者有MetS.然而,最近的一項研究報告顯示,在非肥胖人群中,PCOS患者的MAFLD患病率高于無PCOS患者.雄激素過多癥的危險因素非肥胖MAFLD不分年齡、肥胖、血脂、胰島素抵抗或血糖狀態(tài).

有幾項研究強調(diào)PCOS患者患MAFLD的風(fēng)險更高,最近對17項研究的薈萃分析證實了這種相關(guān)性,其估計風(fēng)險高出3.3倍.然而,在沒有高雄激素血癥的患者中,PCOS和MAFLD之間沒有相關(guān)性.中國的一項研究表明PCOS婦女MAFLD具有更高的BMIs、胰島素抵抗水平和三酰甘油.

在最近的一項對275名患有多囊卵巢綜合征的非肥胖女性的病例對照研究中,MAFLD明顯比未患多囊卵巢綜合征的對照組更頻繁,且不論年齡、血脂水平和胰島素抵抗,用游離睪酮和游離雄激素指數(shù)評估的雄激素水平與MAFLD相關(guān).這提示高雄激素作用對MAFLD的發(fā)生有獨立的貢獻.

從分析的數(shù)據(jù)來看,很明顯這兩種病理有共同的危險因素,但是關(guān)于它們的病理生理關(guān)系還有很多需要澄清的地方.然而,在患有多囊卵巢綜合征的女性中,NAFLD的存在應(yīng)該被調(diào)查,即使目前在這一人群中還沒有確定最佳的篩查方法.

17 MAFLD和骨質(zhì)疏松癥

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病,以骨量減少和骨微結(jié)構(gòu)惡化為特征,是慢性肝病患者的常見表現(xiàn).骨質(zhì)礦化不良風(fēng)險的增加通常與衰老有關(guān),但最近MAFLD被證明與骨質(zhì)疏松和肥胖風(fēng)險的增加有關(guān).在一項涉及7797名中國人的亞洲回顧性研究中,MAFLD與骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險增加2.5倍相關(guān),且只在男性受試者中存在.眾所周知,在骨質(zhì)疏松癥的發(fā)展上雌激素具有保護作用,通過下調(diào)促炎細胞因子(IL-1、IL-6、TNF-αcsf)和TGF-?間接抑制破骨細胞活動,抑制骨吸收.因此,MAFLD對骨質(zhì)疏松癥發(fā)展影響的研究主要針對絕經(jīng)后婦女.絕經(jīng)后MAFLD患者的腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)明顯低于非MAFLD患者.同樣老年、非肥胖男性和絕經(jīng)后女性的髖部和股骨頸的骨密度也較低.在對其他風(fēng)險因素(年齡、BMI、腰圍)進行調(diào)整后,這些相關(guān)性仍然顯著.然而,單純性脂肪肝似乎與骨質(zhì)疏松癥無關(guān);事實上,在伴有血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和高敏感性C反應(yīng)蛋白水平的肝脂肪變性患者中,骨量值較低的情況較為常見,這提示有 MASH可能.在最近一項對231名無癥狀受試者(160名絕經(jīng)后婦女)的研究中,經(jīng)瞬時彈性成像評估,骨密度與肝纖維化呈負相關(guān),這在MAFLD患者中得到了證實.此外,利用多變量線性回歸分析,肝纖維化與MAFLD患者的低BMD獨立相關(guān).

此外,MAFLD和肥胖也可能損害兒童患者的骨礦物質(zhì)獲取,并將注意力集中在其他與衰老無關(guān)的骨質(zhì)疏松的潛在危險因素上.一項意大利病例對照研究中對44名患有MAFLD診斷的肥胖兒童,發(fā)現(xiàn)與未診斷MAFLD的兒童相比,腰椎(LS)骨密度Z-評分明顯降低.在MAFLD感染的肥胖兒童中,肝臟活檢評估MASH和肝纖維化的存在,結(jié)果顯示MASH兒童的腰椎骨密度(LS BMD) Z-評分(Z值指的是將測得的骨密度值與同齡人的骨密度值相比較而得,可以反應(yīng)骨質(zhì)疏松的程度,脊柱骨密度Z值正常值一般是1.0,不同部位的的骨密度值會有所不同)明顯低于單純脂肪變性兒童,因此指出低度炎癥在骨量丟失過程中的作用.在另一項對38名經(jīng)活檢證實為代謝相關(guān)脂肪性肝病的兒童進行的研究中也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果,在這些兒童中,與單純性脂肪肝相比,MASH患兒的骨質(zhì)脫礦更為嚴(yán)重.

維生素D不足在骨內(nèi)平衡中的作用是眾所周知的,在MAFLD患者中,與健康對照組相比,血清維生素D水平較低.

在動物研究中抗纖維化效應(yīng),25 (OH)D是維生素D的活性形式,通過抑制肝星狀細胞,導(dǎo)致TGF-?和血小板源生長因子表達的下調(diào).此外,一項與肥胖相關(guān)的MASH大鼠模型研究表明,人工光照可導(dǎo)致維生素D活性形式的升高,或維生素D的補充可改善MASH進展,減少肝細胞凋亡,減少炎癥反應(yīng).同樣,生長激素/IGF-1軸的改變在MAFLD或MASH成人中經(jīng)常發(fā)現(xiàn),生長激素(growth hormone,GH)不足是常見的.在肝細胞中,GH直接降低脂肪生成,從而誘導(dǎo)脂解,脂解決定胰島素抵抗,而IGF-1活性通過促進胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)來刺激葡萄糖攝取.在MASH患者中,與健康對照組相比,IGF-1水平較低,而且這種差異與肝纖維化的組織學(xué)嚴(yán)重程度較高相一致.此外,在飲食誘導(dǎo)的MAFLD小鼠模型中,GH和IGF-1的補充可顯著改善肝臟脂肪變性和炎癥.IGF-1的活性也參與了骨組織成熟和骨骼重建,因此,IGF-1的低水平與髖部和椎骨骨折的高風(fēng)險相關(guān).GH/IGF-1軸的破壞可能與MAFLD患者的低骨密度有關(guān),但需要更多的研究來探索這種關(guān)系的長期后果.

與NAFLD發(fā)病機制相關(guān)的慢性炎癥過程似乎與BMD的降低有關(guān).細胞脂質(zhì)超載導(dǎo)致細胞脂毒性,觸發(fā)由肝星狀細胞和樹突狀細胞介導(dǎo)的炎癥級聯(lián)反應(yīng),產(chǎn)生多種促炎癥、促凝血和促纖維化分子.這種所謂的“無菌性炎癥”與局部損傷有關(guān),并導(dǎo)致肝纖維化和炎癥性骨質(zhì)疏松.TNF-α是一種誘導(dǎo)破骨細胞同時抑制成骨細胞生成的因子,在炎癥條件下可誘導(dǎo)骨丟失,強調(diào)其他促炎癥分子如IL-6和巨噬細胞集落刺激因子的作用.這一證據(jù)可能表明炎癥與NAFLD和骨質(zhì)疏松癥有關(guān).

為了證明肥胖引起的炎癥和骨質(zhì)疏松癥之間的直接聯(lián)系,進行了幾項研究.結(jié)果顯示骨橋蛋白(osteopontin,OPN)通過減少鈣晶體的生長和聚集來調(diào)節(jié)骨礦化.OPN在肥胖和/或MAFLD患者中表達顯著上調(diào),抗體介導(dǎo)的OPN對巨噬細胞浸潤和炎癥性肝損傷具有保護作用.

骨孕激素(Osteoprogesterin,骨保護素)在骨轉(zhuǎn)換、抑制破骨細胞分化和活化、促進破骨細胞凋亡等方面具有重要作用.研究發(fā)現(xiàn),腹部肥胖、IR和MAFLD患者的骨孕激素水平下降.

脂聯(lián)素與NAFLD的存在及嚴(yán)重程度成反比,具有抗骨質(zhì)疏松、促進成骨細胞分化和抑制骨孕激素分泌的作用.

盡管目前有廣泛的證據(jù),MAFLD和骨質(zhì)疏松癥之間的確切病因關(guān)系尚未確定.需要進一步的臨床研究來確定適合這類患者的治療方法.

18 MAFLD和銀屑病

銀屑病是一種慢性、炎性、免疫性皮膚病.銀屑病斑塊的形成和維持取決于患者的先天免疫和適應(yīng)性免疫.

18.1 MAFLD與銀屑病的流行病學(xué)證據(jù) 有文獻表明,銀屑病患者的MAFLD患病率幾乎是對照組的兩倍(47%對28%,＜0.001).即使排除了輕度中度飲酒的受試者(即每天飲酒少于30克的受試者),這種差異仍然顯著(37%對21%;＜0.01).銀屑病和MAFLD患者的循環(huán)C反應(yīng)蛋白、IL-6和脂聯(lián)素水平也比無MAFLD患者高.此外,根據(jù)銀屑病面積和嚴(yán)重程度指數(shù)(PASI)評分,調(diào)整許多心血管代謝危險因素后,MAFLD與銀屑病的臨床嚴(yán)重程度更高相關(guān).在另一項回顧性研究中,在142名成人銀屑病患者的門診隊列中發(fā)現(xiàn)MAFLD患病率為59.2%.盡管有MAFLD或無MAFLD的銀屑病患者在PASI評分上沒有差異,但MAFLD患者更有可能患有銀屑病性關(guān)節(jié)炎和更嚴(yán)重的MAFLD,根據(jù)MAFLD纖維化評分的非侵襲性估計.不幸的是,只有5名銀屑病患者的肝活檢數(shù)據(jù)可用,但顯示其中3名患者經(jīng)組織學(xué)證實為MASH.

值得注意的是,多因素回歸分析顯示,銀屑病患者患MAFLD的可能性比無銀屑病患者高70%(比值比(OR)1.70,95%可信區(qū)間(CI)1.1-2.6,=0.01),與MetS和其他常見AFLD危險因素?zé)o關(guān).在隨后對同一隊列的分析中,報道了通過瞬時彈性成像檢測到的晚期肝纖維化在銀屑病患者中的患病率高于非銀屑病患者(8.1%比3.6%,＜0.05),銀屑病患者發(fā)生晚期肝纖維化的可能性是正常人的2倍(校正或2.57,95%CI 1.0-6.6).同樣,在一個較小的病例對照研究中,Gisondi等人報告,銀屑病患者的MAFLD纖維化評分(即一個識別晚期肝纖維化的無創(chuàng)評分系統(tǒng))高于對照組,銀屑病預(yù)測晚期肝纖維化,獨立于MetS特征和其他潛在的混雜因素.此外,與以往的研究相似,研究還發(fā)現(xiàn)NAFLD銀屑病患者的PASI評分明顯高于非MAFLD患者.

現(xiàn)有的數(shù)據(jù)顯示,MAFLD在銀屑病患者中的患病率非常高(影響了這些患者的50%),獨立于共存的MetS成分.此外,銀屑病患者活檢顯示的MASH的相對晚期表明,在這一患者群體中,長期肝相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險增加.因此,目前的證據(jù)表明,對慢性斑塊型銀屑病患者MAFLD的存在應(yīng)進行更仔細的監(jiān)測和評估.

18.2 銀屑病與非酒精性脂肪肝的潛在生物學(xué)機制 到目前為止,MAFLD與銀屑病之間的聯(lián)系機制還很復(fù)雜,尚未完全了解.然而,確定這兩種疾病的病理生理機制具有臨床意義,因為它可能為新的藥理學(xué)方法提供希望.

銀屑病和MAFLD具有多種炎癥和細胞因子介導(dǎo)的機制,是一個有趣的遺傳、臨床和病理生理特征網(wǎng)絡(luò)的一部分.事實上,可以假設(shè)MAFLD與銀屑病之間的聯(lián)系是多因素的(包括遺傳和環(huán)境因素),并且經(jīng)常與代謝異常重疊,代謝異常在銀屑病患者中經(jīng)常共存.

銀屑病和MAFLD與內(nèi)臟肥胖和胰島素抵抗密切相關(guān),因此很難區(qū)分MAFLD對銀屑病炎癥和代謝表現(xiàn)的個體貢獻.雖然文獻中的研究不能清楚地確定MAFLD與銀屑病之間的聯(lián)系的方向性,但可以想象,有幾種促炎性細胞因子(如IL-6、IL-17、IL-1、IL-2、IL-3,局部由淋巴細胞和角質(zhì)形成細胞過度分泌到銀屑病患者皮膚中的腫瘤壞死因子(TNF-α)可能至少部分參與全身性胰島素抵抗的發(fā)病機制,胰島素抵抗程度較高的銀屑病患者是MAFLD患者.毫無疑問,擴張和發(fā)炎(功能失調(diào))的內(nèi)臟脂肪組織在胰島素抵抗、慢性炎癥和MAFLD的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用,可能通過分泌多種因素,如非酯化脂肪酸的釋放增加,增加各種激素和促炎性脂肪細胞因子(包括TNF-α、IL-6、瘦素、內(nèi)脂素和抵抗素)的產(chǎn)生,減少脂聯(lián)素的產(chǎn)生.在肥胖和胰島素抵抗的情況下,非酯化脂肪酸流入肝臟的數(shù)量增加.現(xiàn)在有大量證據(jù)表明,非酯化脂肪酸通過增加肝內(nèi)氧化應(yīng)激和激活炎癥途徑,在直接促進肝損傷中發(fā)揮關(guān)鍵作用.肝細胞因子的產(chǎn)生在MAFLD進展中的中心作用得到了研究的支持,研究表明,細胞因子可能復(fù)制與MASH相關(guān)的所有組織學(xué)特征,包括中性粒細胞趨化性、肝細胞壞死和星狀細胞活化.可以認(rèn)為,在胰島素抵抗的情況下,擴張和功能失調(diào)的脂肪組織釋放的非酯化游離脂肪酸增加,也可能對銀屑病的炎癥性皮膚損傷產(chǎn)生有害影響.然而,目前還沒有可靠的數(shù)據(jù)表明非酯化脂肪酸在銀屑病發(fā)病中的直接致病作用.為了更好地闡明這個問題,有待進一步的研究.

迄今為止,越來越多的證據(jù)表明MAFLD,特別是其壞死性炎癥和進行性形式(MASH),可能加重胰島素抵抗,易導(dǎo)致動脈粥樣硬化性血脂異常,并釋放大量促炎癥、促凝血、促氧化和促纖維化介質(zhì)(如C-反應(yīng)蛋白、IL-6、纖維蛋白原,纖溶酶原激活物抑制物-1,轉(zhuǎn)化生長因子-β)可能在銀屑病的病理生理學(xué)中發(fā)揮重要作用.可能通過角質(zhì)形成細胞增殖增加、炎癥增加和各種血管粘附分子的上調(diào)而對銀屑病的嚴(yán)重性產(chǎn)生不利影響.實驗還表明,惡唑啉酮誘導(dǎo)的MAFLD小鼠皮膚炎癥比正常小鼠更明顯;與正常小鼠相比,惡唑啉酮激發(fā)顯著增加MAFLD小鼠的耳厚、耳重、核因子-κB活性和皮膚炎癥的組織學(xué)特征.

18.3 結(jié)論 盡管已發(fā)表的證據(jù)僅限于觀察性(橫斷面和病例對照)研究,但越來越多的臨床證據(jù)表明MAFLD與銀屑病之間存在著密切的關(guān)系.已發(fā)表的研究表明,MAFLD在成人銀屑病患者中是一種非常常見的疾病(影響到這些患者的50%),銀屑病和MAFLD患者比沒有MAFLD的患者更容易出現(xiàn)MetS和更嚴(yán)重的皮膚病程度.此外,銀屑病患者更容易患上更嚴(yán)重的MAFLD(也就是說,大約1/4的銀屑病患者在發(fā)病過程中可能患上MASH).然而,MAFLD是否僅僅是MetS并存特征的一種附生現(xiàn)象,或是銀屑病發(fā)生發(fā)展的獨立危險因素尚需進一步研究.還需要進一步的研究來更好地闡明MAFLD與銀屑病的生物學(xué)機制.這種新的“肝-真皮軸”的特殊介質(zhì)需要進一步研究,以發(fā)現(xiàn)創(chuàng)新的藥物和治療方法.

同時,鑒于MAFLD與銀屑病之間的密切聯(lián)系,我們認(rèn)為銀屑病患者之后的醫(yī)療保健提供者應(yīng)注意這種在銀屑病患者中常見的潛在進展性肝病.在選擇藥物治療時也應(yīng)考慮到MAFLD的存在,因為一些治療銀屑病的常規(guī)藥物具有潛在的肝毒性.

這些發(fā)現(xiàn)意味著銀屑病患者應(yīng)定期進行MAFLD篩查,并應(yīng)考慮將這些患者轉(zhuǎn)介給肝病專家進行進一步評估.篩選的最佳方法目前有肝超聲和瞬時彈性成像結(jié)合MAFLD纖維化評分或其他非侵入性纖維化評分系統(tǒng)可作為一線選擇,在銀屑病患者中鑒別疑似MASH的患者提交活檢.此外,所有這些患者都應(yīng)定期隨訪,以監(jiān)測肝相關(guān)、代謝和心血管并發(fā)癥的發(fā)展.

19 結(jié)論

本文介紹NAFLD改名為MAFLD的重大意義.簡單的介紹了MAFLD肝外并發(fā)癥,除上述介紹之外,尚有MAFLD與反流性食管炎、炎癥性腸病、腸易激綜合征、胃癌、胰腺炎癥與癌、老年癡呆、神經(jīng)變性疾病、腦卒中、腦腫瘤、膽囊炎結(jié)石與癌、牙周炎、男性性功能、泌尿系結(jié)石、視網(wǎng)膜病變、微量元素等等均有重要的相關(guān)性,限于篇幅不作一一介紹與評述.本文作者主編《代謝相關(guān)脂肪性肝病肝外并發(fā)癥》即將由天津科技出版社出版,可供廣大讀者共享.目前對MAFLD肝外并發(fā)病的廣泛存在尚缺乏足夠的重視,隨著對MFALD新定義的深入了解,今后應(yīng)加強病因?qū)W、流行病學(xué)、發(fā)病機制、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、微生物學(xué)、診斷與治療學(xué)的廣泛和深入的研究,群策群力,共同努力,期待在防治上有新的重大突破.