吲哚布芬與阿司匹林治療不穩(wěn)定型心絞痛患者的有效性和安全性對(duì)比分析

呂常智，楊闖，徐萬林

不穩(wěn)定型心絞痛（UAP）是臨床常見的心血管疾病，抗血小板治療可預(yù)防急性動(dòng)靜脈血栓形成所致的缺血性心血管疾病的發(fā)生[1]。阿司匹林是最早用于抗栓治療的抗血小板藥物，也是急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛及心肌梗死二級(jí)預(yù)防的經(jīng)典用藥[2]，但其胃腸道作用較強(qiáng)，可引發(fā)隱性出血、甚至消化道出血；半衰期長，有增加其它部位出血的風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致臨床應(yīng)用受限。吲哚布芬是一種新型抗血小板藥物，具有可逆性抑制血小板聚集的作用[3]，半衰期短，在體內(nèi)清除快，用藥后出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，藥物安全性好。目前應(yīng)用吲哚布芬治療或預(yù)防心血管疾病效果和安全性的臨床證據(jù)較少[4]，本研究采用前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究，分析比較吲哚布芬與阿司匹林治療UAP的有效性和安全性，探討其臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象與分組選取丹東市第一醫(yī)院和吉林大學(xué)第二醫(yī)院于2018年1月至2019年10月收治的初發(fā)UAP患者190例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為吲哚布芬組與阿司匹林組，每組各95例。其中吲哚布芬組男性54例，女性41例，年齡50～72歲；阿司匹林組男性57例，女性38例，年齡53～71歲。本研究經(jīng)當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)參照ACC/AHA、ESC和中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)《不穩(wěn)定型心絞痛診斷和治療建議》診斷標(biāo)準(zhǔn)，初發(fā)UAP定義為：過去未發(fā)生過心絞痛或心肌梗死，在1～2個(gè)月內(nèi)發(fā)生由心肌缺血缺氧引起的心絞痛；經(jīng)冠狀動(dòng)脈（冠脈）造影證實(shí)至少一支血管管腔直徑狹窄≥50%，且＜70%的單支和雙支A型病變，同時(shí)具備血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR）>0.80，PSCD評(píng)分≤2分的臨界病變，未行支架植入的低危險(xiǎn)UAP患者；用藥療程＞3個(gè)月；缺血風(fēng)險(xiǎn)的危險(xiǎn)分層GRACE評(píng)分≤108分，抗血小板治療CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分≤30分。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)左主干臨界病變、一支血管有多處臨界病變、臨界病變血管既往接受冠脈介入治療；嚴(yán)重的精神、神經(jīng)癥狀，不能合作；依從性差；出血性卒中；消化性潰瘍；對(duì)治療藥物過敏；入院前兩周內(nèi)服用阿司匹林、氯吡格雷或其他抗血小板藥物者；高血壓未有效控制；嚴(yán)重肝腎功能不全，合并血小板減少癥或其它血液系統(tǒng)疾病史等。

1.4 治療方法患者均常規(guī)治療，包括口服氯吡格雷75 mg，1/d；硝酸異山梨酯片10 mg，3/d；美托洛爾緩釋片47.5 mg，1/d；阿托伐他汀片20 mg，1/d。吲哚布芬組應(yīng)用吲哚布芬片（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163311，200 mg/片），100 mg，2/d，阿司匹林組應(yīng)用阿司匹林片（德國拜耳制藥，100 mg/片），100 mg，1/d，兩組均服用3個(gè)月。試驗(yàn)期間限制使用其它抗血小板藥物。

1.5 觀察指標(biāo)觀察兩組患者心絞痛的發(fā)作次數(shù)，持續(xù)時(shí)間及疼痛程度，監(jiān)測(cè)血小板聚集率、血小板數(shù)量及胃腸道反應(yīng)、出血狀況。

1.6 臨床療效顯效：心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少80%以上，甚至癥狀完全控制，體力活動(dòng)耐量增加；有效：心絞痛癥狀減輕，發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時(shí)間減少50%以上；無效：心絞痛發(fā)病次數(shù)或持續(xù)時(shí)間減少不足50%；惡化：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間增加?？傆行?顯效率+有效率。

1.7 心電圖療效顯效：患者靜息狀態(tài)下心電圖ST段改善≥50%或T波轉(zhuǎn)為直立；有效：心電圖 ST段改善＜50%，T波無明顯的變化。無效：心電圖 ST段及T波無變化；惡化：ST段較治療前下降＞0.5 mV，T波倒置加深>50%或直立變?yōu)榈怪谩？傆行?顯效率+有效率。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較兩組患者在年齡、性別、病變血管支數(shù)、狹窄程度、GRACE評(píng)分、CRUSADE出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），表1。

表1 兩組患者一般情況比較

2.2 兩組心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間比較治療前，兩組心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患者心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間均較治療前顯著減少，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。吲哚布芬組心絞痛發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間較阿司匹林組顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表2。

表2 兩組心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間比較

2.3 兩組臨床和心電圖療效比較吲哚布芬組中臨床療效顯效32例，有效60例，無效3例，惡化0例，總有效率96.84%；心電圖療效中顯效25例，有效52例，無效18例，惡化0例，總有效率81.05%。阿司匹林組中臨床療效顯效21例，有效55例，無效19例，惡化0例，總有效率80.00%；心電圖療效中顯效20例，有效41例，無效32例，惡化2例，總有效率64.21%。吲哚布芬組均高于阿司匹林組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05）。

2.4 兩組血小板聚集率和血小板數(shù)量比較治療前，兩組血小板聚集率和血小板數(shù)量均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，兩組血小板聚集率較用藥前顯著降低（P＜0.05），血小板聚集率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。用藥前后兩組血小板數(shù)量組間及組內(nèi)比較均無明顯差異（P＞0.05），二者對(duì)血小板數(shù)量均無明顯影響，表3。

表3 兩組血小板聚集率和血小板數(shù)量比較

2.5 兩組安全性比較經(jīng)統(tǒng)計(jì)，吲哚布芬組出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)3例（3.15%），無其它不良反應(yīng)發(fā)生。阿司匹林組消化道出血（便潛血陽性，黑便）3例（3.15%），惡心、嘔吐、腹痛和腹瀉等胃腸道反應(yīng)12例（12.63%），皮疹1例（1.05%）。兩組不良反應(yīng)均較輕微，不良反應(yīng)發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

UAP是臨床最常見的冠心病臨床分型，發(fā)病機(jī)制是血小板聚集為使動(dòng)因素[5]。抑制血小板聚集是其治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。吲哚布芬通過作用環(huán)氧化酶（COX）1，抑制對(duì)血小板的活化[7-9]；由于幾乎不影響胃腸道前列環(huán)素（PG）的合成，對(duì)胃腸道的損傷及出血風(fēng)險(xiǎn)顯著低于阿司匹林[7]。

本研究通過對(duì)初發(fā)UAP患者應(yīng)用吲哚布芬與阿司匹林的有效性和安全性對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，常規(guī)治療基礎(chǔ)上，聯(lián)合吲哚布芬或阿司匹林3個(gè)月后，吲哚布芬組臨床癥狀、心電圖改善率明顯增加，無效及惡化率顯著下降，有效降低血小板聚集率，且不良反應(yīng)較少，安全性好。證明UAP患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用吲哚布芬有較好療效。動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物模型提示，附壁的血小板血栓可促使斑塊侵蝕惡化，加劇病變演變和斑塊成長[7,10]推測(cè)吲哚布芬組療效顯著與其能更加有效抑制血小板聚集，減少附壁血栓形成，防止斑塊侵蝕惡化、穩(wěn)定斑塊，降低缺血事件的發(fā)生有關(guān)。PG可以擴(kuò)張冠脈，吲哚布芬抑制PG合成的效應(yīng)弱于阿司匹林，可能是該組療效更優(yōu)的原因之一。吲哚布芬對(duì)胃腸道作用較弱，患者順應(yīng)性好，也可提高療效。后續(xù)將進(jìn)一步增加樣本例數(shù)，細(xì)化患者分類，探究吲哚布芬在不同人群中的有效性及安全性，以便積累更多臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)。