張強(qiáng)，魏高峰，閆士舉

(1.上海理工大學(xué)醫(yī)療器械與食品學(xué)院，上海 200093；2.海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)系，上海 200433)

1 引 言

柔性汗液傳感芯片技術(shù)是近兩年發(fā)展起來的一種融合了柔性表皮電子技術(shù)優(yōu)點與醫(yī)療健康監(jiān)測需求的創(chuàng)新技術(shù)，已經(jīng)初步在人體生理信息監(jiān)測領(lǐng)域取得了一些革命性的進(jìn)展，展現(xiàn)出了未來在醫(yī)療健康領(lǐng)域顛覆性的潛在應(yīng)用價值[1-4]。目前，世界各國普遍建立了以醫(yī)院為中心的現(xiàn)代醫(yī)療健康服務(wù)體系。通過醫(yī)院檢查或定期體檢得到的信息是碎片化、非連續(xù)的，這造成了院前無法精準(zhǔn)預(yù)防疾病，院后無法精準(zhǔn)跟蹤疾病，忽略了個體監(jiān)測對自身健康的重要性。

柔性醫(yī)療傳感芯片技術(shù)的出現(xiàn)，使得個人有能力連續(xù)監(jiān)測自身生理參數(shù)，通過將各種類型的柔性醫(yī)療傳感芯片集成到腕帶、衣服、皮膚貼等穿戴物中，能夠?qū)崿F(xiàn)連續(xù)、實時、無創(chuàng)、無感地監(jiān)測人體生理指標(biāo)[5-13]。傳感器能使個人無需昂貴的設(shè)備或?qū)I(yè)醫(yī)護(hù)人員即可進(jìn)行自身醫(yī)療健康監(jiān)測，實現(xiàn)了個人、醫(yī)生、醫(yī)院之間的無縫銜接，形成了以個人為中心的新型大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療模式，見圖1。

圖1 以個人為中心的大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療模式

這種以個人為中心的新型大數(shù)據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療模式，根據(jù)不同的應(yīng)用場景，開發(fā)相應(yīng)的柔性醫(yī)療傳感貼片，監(jiān)測所需要的健康生理指標(biāo)。通過5G網(wǎng)絡(luò)，數(shù)據(jù)被實時傳送到云端大數(shù)據(jù)中心，經(jīng)過人工智能醫(yī)療算法的初步篩查，及時發(fā)現(xiàn)人體健康狀況的早期改變，對各種慢性疾病進(jìn)行精準(zhǔn)監(jiān)測管理，實現(xiàn)預(yù)防保健，減少個體患病概率、提高個體的健康水平。

2 基于汗液的醫(yī)療健康監(jiān)測技術(shù)

2.1 汗液的生成、組成與醫(yī)學(xué)價值

人體汗液是由汗腺細(xì)胞產(chǎn)生，通過汗液導(dǎo)管輸送至皮膚表面。在此過程中，各種離子、代謝物、酸類、荷爾蒙、小蛋白質(zhì)和多肽類分子從導(dǎo)管壁進(jìn)入汗液[14]，見圖2。其中，含量最多的就是Na+和Cl-，各種物質(zhì)的具體含量范圍見表1。除自然生成的分

圖2 汗液的生成與組成

表1 汗液中各種物質(zhì)的含量

泌物之外，汗液中還含有酒精、藥物和重金屬離子等人體分泌的毒素廢物[15]。

通過分析汗液中的生物化學(xué)信息，可以獲取人體更深層次分子水平的健康狀況。但到目前為止，汗液中分析物含量的變化與人體健康狀況之間的關(guān)系并不完全明確，在臨床實踐中應(yīng)用較少[16-17]。

不同的汗液生成方式其組成成分是不同的。如在臨床醫(yī)學(xué)應(yīng)用上，汗液中氯離子含量的變化，是診斷囊性纖維化病的金標(biāo)準(zhǔn)。而在體育運(yùn)動中，貼在運(yùn)動員身上的汗液貼片能夠吸收汗液中的藥物代謝物，從而檢測運(yùn)動員在比賽中是否服用了違禁藥物，避免了常規(guī)的尿檢通過喝大量的水做假讀數(shù)的情況發(fā)生[18]，因此，汗液檢測傳感技術(shù)在運(yùn)動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域也具有廣泛的應(yīng)用前景。

2.2 汗液可穿戴健康監(jiān)測技術(shù)

由于技術(shù)條件的限制，目前針對汗液分析采用的過程，實現(xiàn)連續(xù)、實時、無創(chuàng)的可穿戴健康監(jiān)測[19]存在許多困難，首先是很難獲取大量的汗液樣本，其次是在汗液采集和檢測中的蒸發(fā)和化學(xué)降解均影響檢測的敏感性和可靠性。解決此問題的唯一方法是將汗液檢測分析儀器做成柔性可延展類皮膚貼片式傳感器，在無需任何專業(yè)人員操作的情況下，能夠在汗液產(chǎn)生的時刻完成采集和檢測，這將使個人健康監(jiān)測領(lǐng)域產(chǎn)生顛覆性的創(chuàng)新。

目前應(yīng)用的可穿戴傳感技術(shù)都是監(jiān)測心率、身體運(yùn)動等物理性指標(biāo)，而可精確評估人體深層次分子水平的理化指標(biāo)目前只能通過有創(chuàng)方法獲得。該狀況促進(jìn)了可穿戴生化傳感器的發(fā)展，傳感器將獲取的體液與被檢測標(biāo)記物發(fā)生特定反應(yīng)，產(chǎn)生電信號，從而為實現(xiàn)從分子層面監(jiān)測人體健康狀況提供了一條技術(shù)途徑。然而，在人體眾多的體液中，能用于可穿戴生化傳感器進(jìn)行實時、連續(xù)、無創(chuàng)地監(jiān)測的只有汗液。為了檢測血液和組織間液植入傳感器的過程會對人體造成傷害；淚液常由于物理刺激發(fā)射性生成，會混淆干擾測量值[20-22]；唾液的組成嚴(yán)重依賴所咀嚼過的食物，僅能提供非常有限的生理信息。汗液能夠根據(jù)使用需要在身體任意表面產(chǎn)生，通過局部化學(xué)刺激可以精準(zhǔn)控制汗液的生成位置和生成量。因此，基于上述汗液獨(dú)特優(yōu)勢，針對汗液的可穿戴傳感技術(shù)研究成為了這一領(lǐng)域的世界前沿。

3 柔性汗液傳感器的設(shè)計原理

3.1 汗液傳感檢測方法

電化學(xué)方法是目前應(yīng)用最為廣泛的汗液傳感檢測方法，因為電化學(xué)方法對于目標(biāo)物的檢測分析具有及時、快速的特點[23]?；陔娀瘜W(xué)方法的汗液傳感器通常由兩部分組成，一是由功能電極組成的傳感器部分，用于將目標(biāo)分析物濃度轉(zhuǎn)化為電信號；二是電路組件，用于處理、計算、傳輸信號到用戶界面[24]。電化學(xué)方法高靈敏度，可選擇性好，響應(yīng)時間較低，且易于形成可穿戴形式。

近年來，逐漸出現(xiàn)了多種用于可穿戴汗液監(jiān)測分析的電化學(xué)方法。其中，電位測定法的傳感器電極電壓隨著目標(biāo)物濃度的變化而變化，適用于檢測汗液中含量較大的離子。計時電流法主要用于基于酶促反應(yīng)的檢測場景，通過檢測在一定的電壓下，目標(biāo)分析物的氧化還原反應(yīng)過程中產(chǎn)生的電流大小，從而計算出相應(yīng)的目標(biāo)分析物濃度的大小與變化。其它傳感方法也已經(jīng)被用于汗液中藥物、重金屬、以及荷爾蒙的檢測。伏安測定法是通過掃描目標(biāo)物氧化還原反應(yīng)發(fā)生的電壓范圍，來測量氧化還原反應(yīng)電流的峰值，還可以用于檢測蛋白質(zhì)、微量金屬等。

3.2 柔性汗液傳感芯片

可穿戴傳感器件的一個關(guān)鍵技術(shù)要求是需要最大化提高用戶的佩戴舒適感，傳感器件需要與皮膚共形。因此，傳感器件需要由柔軟可變形的、不易脫落的基底材料構(gòu)成。包括纖維織物、紙張、軟的聚合物或塑料等，均可作為基底材料[25-26]。在柔性基底上的電極制備方法包括光刻技術(shù)和打印技術(shù)，打印技術(shù)一般有絲網(wǎng)印刷、柔性版印刷以及凹版印刷等[27]。光刻技術(shù)尚待解決的問題包括確保在變形過程中傳感工作區(qū)域無劇烈的變化，功能膜層不被撕裂，從而避免運(yùn)動相關(guān)的信號偽影[28-32]。對于打印的器件，墨水成分的優(yōu)化，以及前處理可以解決這些問題。

柔性傳感器件的另一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)是，柔性基底上的電極需要緊緊地與外圍信號處理、傳輸以及電源電路相連。尤其是在剛?cè)峄旌舷到y(tǒng)的情況下，如果連接不緊密，會產(chǎn)生偽影信號，甚至?xí)驗闄C(jī)械運(yùn)動而斷開連接，導(dǎo)致器件無法工作[33-34]。

3.3 柔性汗液傳感芯片技術(shù)性能指標(biāo)

2014年北京市教委下發(fā)文件決定開展高端技術(shù)技能人才貫通培養(yǎng)試驗項目。該項目的學(xué)生為符合當(dāng)年中考升學(xué)資格的北京市考生。英語在貫通培養(yǎng)項目中占了很大的比重，每周8節(jié)課，中外教同時上課（中教5課時，外教3課時），這與往常的英語課程設(shè)置迥然不同。學(xué)生在與外教用英文進(jìn)行交流時，由于目標(biāo)語言資源有限而難以表達(dá)自己的想法時，他們會使用不同的方式來解決溝通中出現(xiàn)的種種問題，而這些不同的方式在語言學(xué)中可以歸類于交際策略。通過調(diào)查與分析交際策略，我意識到交際策略不僅能使交流順暢進(jìn)行，也可以幫助學(xué)生建立對英語學(xué)習(xí)的自信，激發(fā)學(xué)生學(xué)習(xí)英語的熱情。

為了能夠穩(wěn)定地、準(zhǔn)確地測量目標(biāo)分析物，汗液傳感器件的一些技術(shù)性能指標(biāo)是非常重要的，例如可選擇性、敏感性、檢測限制、穩(wěn)定性、響應(yīng)時間、以及可重復(fù)性等[1-2，7，17，35]。

柔性汗液傳感器在對成分分析時會被其他潛在物種干擾，為了提高傳感器的優(yōu)先選擇性性能，通過在感應(yīng)電極上使用選擇性識別元件實現(xiàn)。而在感應(yīng)層上各種生物污染物的積累將會逐漸降低傳感器的選擇性能。Nyein等[36]通過摻入半透膜可以解決該問題。

目前研究中，對于傳感器敏感性的要求不一致，對于連續(xù)監(jiān)測運(yùn)動中電解質(zhì)水平的應(yīng)用場景，傳感器需要具備高度的靈敏性；而對于藥物或酒精含量監(jiān)測應(yīng)用場景，只需簡單識別閾值內(nèi)與閾值外即可[37]。

柔性傳感器需要保持信號穩(wěn)定性，而如電化學(xué)傳感器信號容易受漂移的影響，在連續(xù)檢測的過程中會隨著時間的推移而累積誤差，影響傳感器的使用壽命[38]。同時信號漂移也困擾著酶傳感器，酶由于是氧化還原反應(yīng)的副產(chǎn)物，則可能失去活性或脫離附著的載體，導(dǎo)致信號衰減和靈敏度下降。

響應(yīng)時間通常受目標(biāo)分析物、樣品組成、體積大小、反應(yīng)速率以及識別元件的活性等因素影響[39]。此外，在進(jìn)行大規(guī)模人群實際應(yīng)用時，為確保每一個汗液傳感器件測量性能的一致性和可重復(fù)性，需要研究設(shè)置通用的校準(zhǔn)曲線，最大程度減少用戶在使用時進(jìn)行設(shè)置和校準(zhǔn)的操作復(fù)雜度。

另外一個問題是汗液傳感器批量化生產(chǎn)工藝的質(zhì)量控制。目前的汗液傳感器僅是在實驗室進(jìn)行的純學(xué)術(shù)研究探索，汗液傳感芯片中的功能層一般是由人工添加到反應(yīng)電極上的，無法實現(xiàn)批量化大規(guī)模制備，也無法保證每次生產(chǎn)的傳感器質(zhì)量的一致性[1]。在后續(xù)的批量化生產(chǎn)工藝的研究中，可以通過絲網(wǎng)印刷和卷對卷印刷工藝等來解決此問題。

3.4 外圍信號處理、傳輸與電源電路

4 柔性汗液傳感芯片監(jiān)測技術(shù)應(yīng)用

由于汗液在人體理化指標(biāo)可穿戴連續(xù)無創(chuàng)監(jiān)測中的獨(dú)特優(yōu)勢，近年來，針對柔性汗液傳感芯片技術(shù)的研究成為該領(lǐng)域的前沿，在外觀形式、基底材料、檢測機(jī)理等方面出現(xiàn)了許多創(chuàng)新，在一些不同的領(lǐng)域得到了初步的應(yīng)用。

對于應(yīng)用的不同場景，可穿戴汗液傳感器的開發(fā)要求是不同的。如體育訓(xùn)練、運(yùn)動健身等，傳感器佩戴的位置和柔韌性不能影響人體運(yùn)動。而對于醫(yī)療健康監(jiān)測類的場景，傳感器需要靈活地貼在人體的各個部位，該情況下，汗液傳感器做成貼片狀更為合適。近年來誕生的類皮膚狀的柔性汗液傳感芯片，有望通過卷對卷的柔性微納印刷工藝實現(xiàn)量產(chǎn)。針對一些醫(yī)療應(yīng)用中不出汗的情況，可以通過電離子滲透的方法精準(zhǔn)控制人體排汗的部位和速率。

圖3展示了一個腕帶式的電化學(xué)汗液傳感器，能夠同時測量汗液中的離子和代謝物[7]。傳感器是由一個柔性的塑料基底，以及附著于基底上的功能電極組成。柔軟的聚合物不僅能使電極避免壓力損壞，而且能夠在電極周圍形成一個充滿汗液的空腔，有利于電極檢測，防止汗液蒸發(fā)，保護(hù)傳感電極不與皮膚直接接觸。該器件適用于體育健身監(jiān)測，能夠提供分析物濃度的變化，提示用戶電解質(zhì)的消耗和脫水的發(fā)生。并防止柔性組件的脫落。

圖3 腕帶式電化學(xué)柔性汗液傳感器

圖4 汗液離子射頻傳感貼片

美國辛辛那提大學(xué)的研究團(tuán)隊開發(fā)了一種汗液離子射頻傳感貼片[5]，見圖4。柔性的傳感電極與射頻傳輸器件在同一層柔性基底上，整個汗液監(jiān)測產(chǎn)品集成于一片柔性貼片。該傳感貼片設(shè)計依賴于近場射頻通訊，在貼片上集成有低功耗的存儲記憶芯片，用于短時間的監(jiān)測數(shù)據(jù)的記錄。只有當(dāng)手機(jī)靠近貼片時，才可以將數(shù)據(jù)讀取出來。這種系統(tǒng)實際上是一個半自動化、間歇連續(xù)的貼片式汗液監(jiān)測設(shè)備。

圖5 比色法汗液監(jiān)測傳感器

另外一種進(jìn)行汗液監(jiān)測傳感的技術(shù)是通過比色法進(jìn)行測量[10]，見圖5，通過柔性微流控體基底通道引導(dǎo)汗液進(jìn)入附著有微納敏感顆粒的反應(yīng)腔室，腔室中的試劑可以根據(jù)被檢測目標(biāo)物的濃度而產(chǎn)生顏色變化，可以測量汗液中的代謝物、pH值、排汗速率等。這種基于比色法的汗液傳感器無需電池供電，可減小厚度。但是，由于是通過顏色進(jìn)行判斷，無法測出精準(zhǔn)的數(shù)值，不能實現(xiàn)連續(xù)監(jiān)測。

圖6 汗液酒精監(jiān)測傳感器

圖6展示了通過汗液進(jìn)行連續(xù)酒精檢測的柔性傳感器件[16]。通過電離子滲透技術(shù)，可以人為控制出汗的部位和排汗量，實現(xiàn)在無需運(yùn)動的情況下獲取到穩(wěn)定的汗液用于監(jiān)測，此技術(shù)尤其適用于靜止?fàn)顟B(tài)下的醫(yī)學(xué)檢查。在圖中連接傳感器的PCB電路上，集成有電離子滲透電極和傳感器外圍信號處理與傳輸電路。這種類似于紋身的貼片式酒精監(jiān)測傳感器與皮膚具有非常高的共形接觸，使產(chǎn)生的汗液在蒸發(fā)之前就完成檢測反應(yīng)。但是，其弊端是容易產(chǎn)生噪聲偽影，也易受皮膚下組織運(yùn)動力學(xué)作用影響。且長期在同一部位使用電離子滲透技術(shù)將會對皮膚造成灼傷感，因此，此傳感器不能在同一部位進(jìn)行多次連續(xù)測量。且剛性器件較多，體積龐大，整體上無法形成完全柔性的監(jiān)測產(chǎn)品。

圖7(a)是Jia等[42]通過柔性汗液傳感器非侵入式實時監(jiān)測人類在自行車運(yùn)動改變運(yùn)動強(qiáng)度時的人體乳酸變化，且傳感器對乳酸鹽有著很高的選擇性，同時表皮傳感器磨損也符合預(yù)期的變化。圖7(b)是Zhang等[43]設(shè)計，將傳感器貼合在眼鏡上，皮膚與傳感器接觸時，汗液即可實時提取到傳感器中，從而完成非侵入式監(jiān)測汗液乳酸，且無需主動排汗等行為即可完成乳酸指標(biāo)監(jiān)測。

(a)

(b)

Nyein等[36]設(shè)計了一套集成式柔性穿戴設(shè)備，包含集成電路和柔性傳感裝備等，可用于非侵入式連續(xù)分析汗液中的pH值和Ca2+。同時結(jié)果表明了該設(shè)備對目標(biāo)物具有高選擇性，團(tuán)隊對人體汗液進(jìn)行實時分析還發(fā)現(xiàn)Ca2+濃度隨pH值降低而增加。

圖8 柔性汗液pH值監(jiān)測傳感器

Xiao等[44]設(shè)計出一套基于微流控的比色傳感器用于分析汗液中葡萄糖，見圖9。該傳感器包含5個微流體通道，汗液通過通道導(dǎo)向各個微腔室，同時微流道由單向閥控制避免化學(xué)反應(yīng)試劑回流污染汗液。5個微流道使得該傳感器可以同時進(jìn)行5次汗液檢測。且通過該設(shè)備可檢測出禁食前與進(jìn)食葡萄糖后的細(xì)微差異。

圖9 柔性汗液葡萄糖監(jiān)測傳感器

5 總結(jié)與展望

人體汗液中含有豐富的生理信息，能夠部分代替目前有創(chuàng)的血液檢測，實現(xiàn)分子水平，包括理化指標(biāo)在內(nèi)的實時監(jiān)測。目前針對可穿戴汗液柔性電子醫(yī)療領(lǐng)域開發(fā)出了包括電解質(zhì)、代謝物、營養(yǎng)物、重金屬離子等目標(biāo)分析物在內(nèi)的多種汗液傳感器件，初步獲得了一些應(yīng)用。但人體排出的汗液量小，排汗速率和部位不規(guī)則，伴隨著生物降解、蒸發(fā)、污染等，這些因素都會影響汗液監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性。尤其是以下幾個方面問題的解決，才能確保汗液監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性。(1)汗液排出量：汗液排出量隨著運(yùn)動強(qiáng)度、水合情況等因素而變化，且個體之間的差異較大。因此，要求可穿戴汗液傳感器件的性能非常穩(wěn)定，既能克服干擾和影響，同時需要非常靈敏，能夠在極微量的情況下產(chǎn)生檢測信號，因此，該矛盾是汗液監(jiān)測傳感技術(shù)所需要解決的首個難題。(2)排出汗液的蒸發(fā)效應(yīng)：人體排出的微量汗液在皮膚表面遇到空氣時就會蒸發(fā)，這將會改變汗液中所檢測標(biāo)記物的濃度，這種排出汗液的蒸發(fā)效應(yīng)是無法避免的，需要傳感器在蒸發(fā)效應(yīng)發(fā)生之前就實現(xiàn)了檢測。因此，汗液傳感器檢測的及時性是技術(shù)上的一大挑戰(zhàn)。(3)污物沾染：人體皮膚上的化妝品與環(huán)境中的化學(xué)物質(zhì)能夠進(jìn)入皮膚所排出的汗液中，這些物質(zhì)將會影響真實的目標(biāo)分析物讀數(shù)，需要將汗液在從皮膚分泌出來的時刻，就從皮膚表面隔離起來，以確保傳感器的讀數(shù)不受影響。(4)排汗速率效應(yīng)：各種分析物濃度依賴于排汗速率，Na+和Cl-促進(jìn)了汗液生成，其濃度通常隨著排汗速率的增加而增加。汗液傳感器讀數(shù)依賴于分析物被提取到表皮的速率，而不是單純的血液或組織間液中目標(biāo)分析物含量。因此，需要對排汗速率效應(yīng)進(jìn)行識別和補(bǔ)償。

目前文獻(xiàn)報道的汗液傳感器件均還停留在實驗室研究階段，離實際產(chǎn)品應(yīng)用還有巨大的距離，需要進(jìn)一步在傳感器的穩(wěn)定性、外部封裝、信號處理與傳輸電路、能源模塊等方面持續(xù)研究和改進(jìn)。同時汗液傳感芯片的批量化加工制造也是亟待解決的技術(shù)難題。

目前除了電解質(zhì)和代謝物外，汗液中含有的大量其它分子、蛋白質(zhì)等物質(zhì)的分泌機(jī)理尚不清楚，如果能夠運(yùn)用柔性汗液傳感芯片對大規(guī)模人群進(jìn)行監(jiān)測，通過與人工智能大數(shù)據(jù)分析算法相結(jié)合進(jìn)行大規(guī)模相關(guān)性研究，即可識別出汗液中這些物質(zhì)含量的變化與人體健康、疾病之間的關(guān)系，有望發(fā)現(xiàn)新的基于汗液分析的醫(yī)學(xué)規(guī)律和診斷方法。