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      “肝主疏泄”的現(xiàn)代生物學(xué)闡釋

      2022-02-08 04:41:48肖開慧馬惠芳趙靜潔
      世界中醫(yī)藥 2022年24期
      關(guān)鍵詞:肝主平滑肌情志

      肖開慧 任 翼 徐 帥 李 麗 馬惠芳 趙靜潔

      (1 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院,北京,100050; 2 北京中醫(yī)藥大學(xué),北京,100029)

      “肝主疏泄”是肝的主要生理功能之一,自元代朱震亨(朱丹溪)首次提出“司疏泄者肝也”,歷代醫(yī)家對“肝主疏泄”的內(nèi)涵和外延不斷豐富、擴(kuò)展。近年來隨著中西醫(yī)的交流及科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步,“肝主疏泄”的現(xiàn)代生物學(xué)本質(zhì)逐漸得到闡釋,本文通過梳理近幾年有代表性的觀點(diǎn)[1-5],初步總結(jié)為肝主疏泄的控制系統(tǒng)為大腦邊緣系統(tǒng),以下丘腦-垂體-腎上腺(Hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸和微生物-腸-腦軸(Microbiome-gut-brain Axis,MGBA)為代表的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是其作用途徑,肌肉及筋膜是其效應(yīng)組織。

      1 肝主疏泄的理論內(nèi)涵及外延

      “疏泄”一詞首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》,“土疏泄,蒼氣達(dá)”,這里的“土疏泄”是木氣條達(dá),土得木制化而疏通的結(jié)果,暗含肝木疏通、條達(dá)的生理功能[6]。而“肝主疏泄”最早出現(xiàn)于金元時(shí)期《格致余論》中,“主閉藏者腎也,司疏泄者肝也”。朱震亨提出相火論,認(rèn)為肝腎二臟皆有相火且密切配合,相火隨君火(心)而動,動則精走[7]。自“疏泄”提出以來,歷代醫(yī)家對其外延不斷豐富和擴(kuò)展,如清·張志聰:“疏泄水液[8]”,清·唐容川:“促進(jìn)脾胃運(yùn)化、血液生成和運(yùn)行、膽汁產(chǎn)生和排泄[9]”,清·張錫純“調(diào)節(jié)全身氣機(jī)”[10]。新中國成立以來,全國中醫(yī)基礎(chǔ)理論統(tǒng)編教材以現(xiàn)代科學(xué)理論方法整合歷代醫(yī)家的觀點(diǎn),不斷修訂和完善,逐漸構(gòu)建起當(dāng)代“肝主疏泄”理論的框架[11]。目前《中醫(yī)基礎(chǔ)理論》(第十版)教材中肝主疏泄的定義主要指肝具有維持全身氣機(jī)疏通暢達(dá)的功能,調(diào)暢氣機(jī)是其中心環(huán)節(jié),其所派生的生理功能又包括調(diào)暢情志、維持血行津布、協(xié)調(diào)脾胃氣機(jī)、促進(jìn)膽汁泌泄以及調(diào)節(jié)排精行經(jīng)[12]。

      2 中醫(yī)理論中肝與腦的關(guān)系

      《黃帝內(nèi)經(jīng)》時(shí)期,人們便對肝與腦的關(guān)系有了一定的認(rèn)識,肝主疏泄的第一要務(wù)即調(diào)暢情志。近年來,對于肝臟象的現(xiàn)代生物學(xué)闡釋也多涉及到腦甚至整個神經(jīng)系統(tǒng)。在中醫(yī)理論中腦屬于“奇恒之腑”,具有主宰生命活動、精神活動和感覺運(yùn)動的功能,這與肝臟的一些功能多有相通之處。

      2.1 生命活動:腦主肝用 腦為元神之府,是生命的樞機(jī)?!饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·經(jīng)脈》言:“人始生,先成精,精成而腦髓生?!眱删嗖?,隨形具而生之神,即為元神。肝發(fā)揮其生理功能同樣也離不開腦的主宰作用。

      2.2 精神活動:肝腦共調(diào) 腦主司人體的意識、思維、情志等精神活動。肝藏魂,魂是腦主人體精神意識活動的一部分;《黃帝內(nèi)經(jīng)素問·靈蘭秘典論》曾言:“肝者,將軍之官,謀慮出焉”,這里的“謀慮”與腦的思維活動不謀而合;而肝在調(diào)暢情志方面更是離不開腦的密切配合,同時(shí),肝在情志方面的疏泄異常也會影響腦,肝在志為怒,“怒則氣上”,肝疏泄太過,氣血上逆犯腦,容易出現(xiàn)中風(fēng)、眩暈等腦系疾病。正如《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問·生氣通天論》所述:“大怒則形氣絕,而血菀于上,使人薄厥,目盲不可以視,耳閉不可以聽,潰潰乎如壞都,汩汩乎不可止?!逼浒l(fā)病急驟、變化迅速的特點(diǎn)也十分符合肝作為風(fēng)木之臟的特性。

      2.3 感覺運(yùn)動:肝腦協(xié)同 《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·寒熱病》:“足太陽有通項(xiàng)入于腦者,正屬目本,名曰眼系?!蹦肯颠B于腦,視覺是腦感知事物的起點(diǎn)?!案巫阖赎幹},……上入頏顙,連目系……”《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·脈度》言:“肝氣通于目,肝和則目能辨五色矣。”肝開竅于目,視力的正常與否有賴于肝之氣血的充盈濡養(yǎng),腦才能繼而通過目系感知事物。

      肝主筋,為罷極之本,軀體的運(yùn)動性疲勞往往與肝有關(guān)?!澳X為髓之?!保饵S帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·海論》有云:“髓海有余,則輕勁多力,自過其度。髓海不足,脛酸眩冒,懈怠安臥。”可見髓海的充盛與否對運(yùn)動產(chǎn)生重要影響。

      圖1 “肝主疏泄”的現(xiàn)代生物學(xué)調(diào)控機(jī)制示意圖

      3 肝主疏泄的現(xiàn)代生物學(xué)研究

      3.1 肝主疏泄的控制系統(tǒng):大腦邊緣系統(tǒng) 大腦邊緣系統(tǒng)是由每側(cè)大腦半球內(nèi)側(cè)面的大腦皮質(zhì)及其下核團(tuán)所構(gòu)成的結(jié)構(gòu),包括嗅皮層、海馬、扣帶回、胼胝體、腦島、顳極、杏仁核、隔區(qū)、下丘腦及乳頭體等部位,其主要功能包括:1)與攝食、防御、生殖行為有關(guān);2)調(diào)節(jié)內(nèi)臟、情緒活動;3)參與腦的記憶活動等。與肝主疏泄功能在調(diào)理脾胃、調(diào)節(jié)生殖、調(diào)暢情志等方面的表現(xiàn)具有很大的相似性。岳廣欣等[1]認(rèn)為疏泄本身寓有疏通、外達(dá)、發(fā)泄之意,而人的本能需求也是一種內(nèi)在潛能的釋放、發(fā)散,動機(jī)與情緒分別是本能需求外現(xiàn)與內(nèi)驅(qū)產(chǎn)生的結(jié)果,所以其調(diào)控中樞——大腦邊緣系統(tǒng)同樣也可理解為肝主疏泄的控制系統(tǒng)。

      王愛成等[13]發(fā)現(xiàn)肝氣郁結(jié)證患者的正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像腦功能成像上扣帶回前、后部多顯示葡萄糖代謝減低,初步找到了肝氣郁結(jié)證功能定位相關(guān)腦區(qū)的證據(jù)。本課題組前期發(fā)現(xiàn)肝郁氣滯型抑郁癥患者的靜息態(tài)功能性磁共振成像(Functional Magnetic Resonance Imaging,fMRI)出現(xiàn)后扣帶回與雙側(cè)顳中回和楔前葉的功能連通性均降低,與雙側(cè)額上回的功能連通性增加[14],任務(wù)態(tài)fMRI顯示肝郁氣滯型抑郁癥患者面對悲傷和中性面孔時(shí)左腦島和左額下回的腦激活增加[15]。魏盛和喬明琦[16]通過分析經(jīng)前期綜合征獼猴模型整體表現(xiàn)與相應(yīng)微觀指標(biāo)變化發(fā)現(xiàn):煩躁、易怒等肝疏泄太過所表現(xiàn)的癥狀可能與下丘腦、邊緣葉去甲腎上腺素(Norepinephrine,NE)、多巴胺(Dopamine,DA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)水平上升密切相關(guān);抑郁、萎靡等肝氣疏泄不及所表現(xiàn)的癥狀可能與下丘腦、邊緣葉DA水平下降,5-HT水平上升有密切關(guān)系。

      四逆散、柴胡疏肝散歷來是疏肝解郁的經(jīng)典方劑。張銘珈等[17]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)四逆散可減少慢性應(yīng)激動物模型海馬區(qū)自噬體/自噬溶酶體,降低輕鏈蛋白3-Ⅱ、Beclin1、ULK1蛋白表達(dá)量,升高P62蛋白表達(dá)量,這說明四逆散可抑制慢性應(yīng)激大鼠海馬區(qū)過度自噬。Zhang等[18]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號通路促進(jìn)了海馬神經(jīng)發(fā)生。由此看來,四逆散、柴胡疏肝散發(fā)揮疏肝作用的腦區(qū)主要在海馬等部位。

      綜上所述,海馬、下丘腦、杏仁核等腦區(qū)已被眾多研究證明是肝主疏泄的重要控制系統(tǒng),但其分工協(xié)作關(guān)系及深層調(diào)控機(jī)制尚不清楚;而其他腦區(qū)是否具有與之相似的調(diào)控作用仍需要大量實(shí)驗(yàn)研究去挖掘和驗(yàn)證。

      3.2 肝主疏泄的作用途徑:神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)

      神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)學(xué)說最初于1977年由Besedovsky和Sorkin[19]正式提出,其定義為:在應(yīng)激作用下,中樞神經(jīng)系統(tǒng)通過調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-靶腺軸或自主神經(jīng)系統(tǒng),產(chǎn)生一系列激素、神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)肽類等物質(zhì),對免疫系統(tǒng)產(chǎn)生調(diào)控作用;而免疫系統(tǒng)受到抗原刺激后,免疫器官發(fā)生相應(yīng)變化,免疫應(yīng)答產(chǎn)生干擾素和免疫活性分子,反過來也影響神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)。

      從中醫(yī)臟象理論分析,心理應(yīng)激為情志因素,而調(diào)暢情志是肝主疏泄功能最重要的表現(xiàn)之一,嚴(yán)燦等[20]認(rèn)為肝的疏泄功能對機(jī)體調(diào)節(jié)心理應(yīng)激反應(yīng)起著決定性作用,而神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)是現(xiàn)代心理應(yīng)激理論的核心。近年來,一些研究肝臟象的學(xué)者也發(fā)現(xiàn)肝主疏泄的功能機(jī)制與該網(wǎng)絡(luò)關(guān)系密切[21-23],而HPA軸和MGBA2條作用途徑是其重要體現(xiàn)。

      3.2.1 HPA軸是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的主干 在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中,應(yīng)激影響著HPA軸及皮質(zhì)醇動力學(xué)的變化:應(yīng)激使得交感神經(jīng)興奮,下丘腦可分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin Releasing Hormone,CRH),促使垂體產(chǎn)生促腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenocoticotropic Hormone,ACTH),此激素作用于腎上腺皮質(zhì),使之分泌大量的糖皮質(zhì)激素,以適應(yīng)應(yīng)激的需要。于林等[24]以孤養(yǎng)結(jié)合慢性應(yīng)激的方法構(gòu)建大鼠抑郁模型,觀測到模型組大鼠CRH、ACTH及血漿皮質(zhì)酮(Corticosterone,CORT)水平升高;此外,慢性心理應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致的肝郁證大鼠脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低,腹腔巨噬細(xì)胞釋放H2O2功能顯著下降,免疫功能下降[3,25]。而疏肝方劑加味逍遙散和加味四逆散可在一定程度上拮抗HPA軸的亢進(jìn),降低相關(guān)激素水平[3,24-25]。

      3.2.2 MGBA是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的重要分支 腦-腸軸是通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌等途徑將大腦與腸道聯(lián)系起來的雙向信息交流系統(tǒng),而腸道菌群與胃腸道功能、大腦功能聯(lián)系密切,形成MGBA。在中醫(yī)學(xué)中肝、脾關(guān)系密切,木克土,肝郁易伴隨脾虛癥狀,映射在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中,與心理應(yīng)激導(dǎo)致的MGBA功能紊亂有著密切關(guān)系:心理應(yīng)激可激活HPA軸,釋放糖皮質(zhì)激素,作用并改變腸黏膜的通透性及黏膜屏障,影響腸道菌群組成[26];而腸腔內(nèi)環(huán)境的變化(包括腸道菌群及其代謝產(chǎn)物的變化)可以通過腸道相關(guān)淋巴組織釋放細(xì)胞因子,或通過腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞釋放腸肽物質(zhì),最終又傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)[27]。如心理應(yīng)激通過HPA軸最終引起的腸道菌群的變化可影響胃饑餓素、胃泌素等與攝食、消化有關(guān)的腦腸肽的分泌[28],導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)納差、腹脹等脾虛表現(xiàn),而逍遙散可通過調(diào)節(jié)相關(guān)腦腸肽的水平和改變腸道菌群構(gòu)成干預(yù)腦-腸互動[29-30],改善慢性應(yīng)激狀態(tài)下的大腦與胃腸功能,發(fā)揮其疏肝健脾作用。

      3.3 肝主疏泄的效應(yīng)組織:肌肉系統(tǒng)

      3.3.1 肝主疏泄調(diào)節(jié)平滑肌舒張和收縮 平滑肌是非橫紋肌的肌肉組織,分布在人體動、靜脈血管壁、膀胱、子宮、生殖道、消化道、呼吸道以及眼睛的睫狀肌、瞳孔開大肌、瞳孔括約肌等。田進(jìn)文等[4]認(rèn)為肝主疏泄功能體現(xiàn)在人體各種平滑肌的收縮與舒張過程中:肝主疏泄可促進(jìn)脾胃運(yùn)化及膽汁排泄,而飲食物的傳送、消化及二便的排出離不開消化道、膽囊以及泌尿道平滑肌的參與;肝主疏泄維持著血液的正常運(yùn)行,而血液運(yùn)行依靠著血管平滑肌的舒縮;肝主疏泄在生殖方面的表現(xiàn)如男性的勃起、排精,女性的月經(jīng)、懷孕、分娩,這些都與生殖道平滑肌直接相關(guān)。岳廣欣等[1]認(rèn)為血管平滑肌系統(tǒng)是肝主疏泄功能得以實(shí)現(xiàn)的效應(yīng)器,肝氣疏泄太過所表現(xiàn)出來的面紅目赤、頭暈脹痛、舌紅、脈弦等癥狀主要是由于眼、面、舌、頭顱內(nèi)外的血管平滑肌過度舒張,毛細(xì)血管充血,脈管內(nèi)壓力增高所致。黃熙等[5]在長期實(shí)驗(yàn)研究中多次證明疏肝理氣方藥中某些主要成分(如阿魏酸)具有抗抑郁、促腸蠕動、舒縮血管作用,這一作用于腦、內(nèi)臟平滑肌、血管平滑肌三靶點(diǎn)的成分促使他提出腦-平滑肌(Brain-Smooth Muscle,B-SM)軸——一條在特有腦區(qū)與平滑肌間互相影響、反饋與調(diào)節(jié)的神經(jīng)內(nèi)分泌通路,通過一些局部的細(xì)胞色素P450與內(nèi)源性活性物質(zhì),在中樞與器官/血管平滑肌之間進(jìn)行調(diào)節(jié)。相較于現(xiàn)有的各軸(如腦-腸軸、下丘腦-垂體-性腺軸等),該軸同樣發(fā)端于腦,但外周端進(jìn)一步深入到了組織層面——平滑肌。該假說可以較好地用來解釋應(yīng)激性疾病的多系統(tǒng)現(xiàn)象,如將近一半的抑郁癥患者伴有消化系統(tǒng)的軀體癥狀,而抑郁癥患者的夜尿通常也超出常人3~6倍[5];可以更好地揭示抑郁癥共病的發(fā)病機(jī)制,為研發(fā)作用于多靶點(diǎn)的抗抑郁新藥提供理論支撐,對于緩解抑郁癥患者相關(guān)軀體癥狀具體重要的臨床價(jià)值。

      3.3.2 肝主疏泄影響骨骼肌含量和活動 骨骼肌,又稱橫紋肌、隨意肌,包含肌腹、肌腱以及筋膜、滑膜囊、腱鞘等輔助裝置。人體的運(yùn)動離不開骨骼肌的收縮與舒張、肌腱的牽引、筋膜、韌帶的約束與保護(hù)。中醫(yī)講“肝在體為筋”也體現(xiàn)于此。骨骼肌的收縮和舒張離不開氣機(jī)的調(diào)達(dá)、氣血的充盛,這與肝臟調(diào)暢氣血的生理功能密切相關(guān)。肝失疏泄,易引發(fā)情志抑郁,氣血難以濡養(yǎng)肌肉,造成肌肉減少。Kim等[32]發(fā)現(xiàn)患有抑郁癥的男性的骨骼肌比沒有抑郁癥的男性要少;還有研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者會增加久坐行為,從而運(yùn)動減少,骨骼肌力量減弱[33]。由此可見,肝失疏泄、情志抑郁會影響到骨骼肌的含量和活動,這啟示未來與骨骼肌相關(guān)的干預(yù)可從疏肝解郁的方向進(jìn)行研究和開發(fā)。

      4 總結(jié)與展望

      本文綜合現(xiàn)代生物學(xué)研究探討肝主疏泄的生理功能,從大腦邊緣系統(tǒng)、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)、肌肉組織對肝主疏泄的生物學(xué)基礎(chǔ)進(jìn)行深度挖掘,其價(jià)值意義主要體現(xiàn)在3個方面:1)有利于現(xiàn)代人們理解中醫(yī)肝臟象的理論,使得人們對肝臟象的外延理解更加清晰;2)對挖掘以加強(qiáng)肝主疏泄相關(guān)功能藥物的靶點(diǎn)預(yù)測和精準(zhǔn)治療提供理論依據(jù);3)基于肝主疏泄理論可為壓力應(yīng)激相關(guān)多系統(tǒng)的現(xiàn)代研究拓展思路。

      對于肝主疏泄的本質(zhì)探討百家爭鳴,各個學(xué)說互相補(bǔ)充,逐步完善。雖然目前研究眾多,但仍有一些理論與假說需要進(jìn)一步驗(yàn)證。我們應(yīng)對現(xiàn)有的各種學(xué)說進(jìn)行整合、補(bǔ)充和完善;選取肝氣疏泄太過或不及的典型證候相關(guān)疾病,采用大樣本、大數(shù)據(jù)等方式共同研究肝主疏泄的生物學(xué)本質(zhì),并深入挖掘中醫(yī)疏肝理氣法的效應(yīng)機(jī)制,在復(fù)方的基礎(chǔ)上選擇活性物質(zhì)或組方優(yōu)化,明確藥物機(jī)制,提高臨床療效;發(fā)揚(yáng)肝主疏泄的理論,拓展其應(yīng)用領(lǐng)域,豐富中西醫(yī)結(jié)合的臨床實(shí)踐,為中西醫(yī)結(jié)合的傳承和發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。

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