主觀認(rèn)知下降的研究進(jìn)展

李汶逸，姜季委，洪音，任琦瑋，蔣施瑞，徐俊*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院：1神經(jīng)病學(xué)中心認(rèn)知障礙性疾病科，2國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，3健康管理中心，北京 100070)

隨著人口老齡化進(jìn)程的加速，癡呆患病率正逐年增加，預(yù)計(jì)2050年全球癡呆患者數(shù)量將達(dá)到1億[1]。因患病人數(shù)多、疾病負(fù)擔(dān)重，癡呆已成為我國(guó)實(shí)現(xiàn)健康老齡化目標(biāo)的重大挑戰(zhàn)。目前阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)相關(guān)認(rèn)知障礙暫無(wú)治愈的方法，已有藥物及非藥物治療均未起到顯著效果，除了致病機(jī)制仍未明確外，也與錯(cuò)過(guò)干預(yù)黃金窗口期有關(guān)。因此，早期識(shí)別及干預(yù)對(duì)于預(yù)防及延緩AD相關(guān)認(rèn)知障礙具有重要意義。

2018年，美國(guó)國(guó)立老化研究院-阿爾茨海默病協(xié)會(huì)(the National Institute on Aging and Alzheimer′s Association，NIA-AA)提出AD是一個(gè)連續(xù)過(guò)程，并將其分為6個(gè)階段，其中第2階段為AD臨床前期，其特點(diǎn)為具有β淀粉樣蛋白(β-amyloid，Aβ)病理改變，并伴有主觀認(rèn)知下降(subjective cognitive decline，SCD)[2]。SCD的概念框架在2014年被SCD國(guó)際工作組正式提出[3]，認(rèn)為SCD特點(diǎn)為具有認(rèn)知下降的主訴，但客觀的認(rèn)知評(píng)估量表尚在正常范圍，是介于正常老齡化與客觀存在的輕度認(rèn)知障礙之間的過(guò)渡階段，同時(shí)也是癡呆早期干預(yù)的黃金窗口期。

另一方面，研究發(fā)現(xiàn)，SCD進(jìn)展為癡呆的概率是正常人群的2～4倍，其中約2/3進(jìn)展為AD所致癡呆[4]。SCD不僅是AD的潛在預(yù)兆，也是其他可能導(dǎo)致癡呆的神經(jīng)退行性疾病的早期預(yù)警，而無(wú)論是何種因素導(dǎo)致的癡呆，均應(yīng)在在SCD階段得到重視及干預(yù)。然而，盡管有一定的研究基礎(chǔ)，目前臨床對(duì)SCD的認(rèn)識(shí)仍不足。鑒于此，本文總結(jié)SCD的臨床表現(xiàn)、生物與影像標(biāo)志物及干預(yù)手段的研究進(jìn)展，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)該病提供理論依據(jù)。

1 臨床特征

1.1 影響因素

由于調(diào)查人群、評(píng)價(jià)方式及標(biāo)準(zhǔn)不同，SCD的患病率約為12%～50%[4]。既往的流行病學(xué)調(diào)查顯示，女性、較少的體力活動(dòng)、獨(dú)居、高血壓、吸煙和抑郁與SCD的發(fā)生率增加有關(guān)，而受教育程度高及從事高水平技術(shù)工作有利于提高認(rèn)知儲(chǔ)備，因此被認(rèn)為是SCD的保護(hù)性因素[5]。目前有關(guān)SCD遺傳因素的相關(guān)研究主要圍繞AD的風(fēng)險(xiǎn)基因展開。載脂蛋白Eε4(apolipoprotein E，ApoEε4)基因作為AD最常見的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素，在SCD中也表現(xiàn)出較正常對(duì)照更高的攜帶頻率，且與SCD認(rèn)知下降速度加快相關(guān)[6]。橋接整合子1(ridging interactor 1，BIN1)也屬于AD易感基因，Hu等[7]發(fā)現(xiàn)SCD患者BIN1啟動(dòng)子甲基化水平較低。在縱向研究中發(fā)現(xiàn)，PER2 C111G的多態(tài)性[8]、亨廷頓蛋白(huntingtin，HTT)基因CAG重復(fù)頻率[9]也與SCD疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。上述研究再次表明SCD是AD的高危人群，對(duì)上述可干預(yù)危險(xiǎn)因素進(jìn)行盡早識(shí)別及干預(yù)對(duì)改善SCD患者的轉(zhuǎn)歸十分必要。

1.2 神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估

韓瓔教授將Gifford根據(jù)一系列心理測(cè)量模型從大量關(guān)于SCD自我感覺下降的認(rèn)知項(xiàng)目中提取9個(gè)主訴組成的主觀認(rèn)知下降問(wèn)卷9(subjective cognitive decline questionnaire 9，SCD-Q9)，譯成漢化版SCD-Q9自測(cè)問(wèn)卷，并在中國(guó)北京某社區(qū)進(jìn)行了流調(diào)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果示將其用于SCD早期篩查基本可靠，并提出該問(wèn)卷總分>5分時(shí)應(yīng)進(jìn)一步進(jìn)行記憶門診全面評(píng)估[10]。一般來(lái)說(shuō)，SCD患者沒(méi)有達(dá)到客觀性認(rèn)知損害的標(biāo)準(zhǔn)，綜合認(rèn)知評(píng)估分?jǐn)?shù)與正常受試者無(wú)明顯差異，但可能會(huì)在記憶、執(zhí)行能力、語(yǔ)言功能認(rèn)知域的評(píng)估中表現(xiàn)出輕微受損[11]。量表評(píng)估是早期簡(jiǎn)便易行的篩查手段，但受學(xué)歷、配合程度等因素影響，結(jié)果差異性較大，因此需要進(jìn)一步結(jié)合病理或影像學(xué)標(biāo)志物明確診斷。

2 病理標(biāo)志物

2.1 生物標(biāo)志物

一項(xiàng)多中心橫斷面研究發(fā)現(xiàn)SCD較正常對(duì)照出現(xiàn)AD病理改變的頻率更高，約一半SCD患者存在腦脊液Aβ-42下降，隨訪發(fā)現(xiàn)該部分SCD患者進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)顯著增高[12]，這進(jìn)一步證實(shí)在SCD階段Aβ可能已經(jīng)開始聚集，甚至形成Aβ寡聚體。除了Aβ、tau外，科學(xué)家們還發(fā)現(xiàn)了其他一些AD相關(guān)的生物標(biāo)志物在SCD階段的改變，如SCD的腦脊液中可溶性髓細(xì)胞觸發(fā)受體-2(triggering receptor expressed on myeloid cells，sTREM-2)升高，提示了該階段小膠質(zhì)細(xì)胞已被激活[13]。

由于腦脊液獲取困難，近年來(lái)外周標(biāo)志物研究逐漸增多。Giudici等[14]發(fā)現(xiàn)SCD血漿Aβ42/Aβ40比值減低與SCD認(rèn)知下降甚至進(jìn)展為癡呆的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)SCD血漿中的磷酸化Tau181(phosphorylated tau 181，p-tau181)、磷酸化Tau217(phosphorylated tau 217，p-tau217)增加，有望成為AD早期診斷的血液標(biāo)志物[15]。血液標(biāo)志物除了Aβ、tau外，SCD患者血清中的神經(jīng)絲輕鏈(neurofilament light chain， NfL)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)的升高被認(rèn)為是AD生物標(biāo)志物診斷框架中與神經(jīng)退行性變相關(guān)的標(biāo)志物，并對(duì)癡呆的發(fā)生與發(fā)展有著較強(qiáng)的預(yù)測(cè)作用[16]。

2.2 正電子發(fā)射掃描成像

目前應(yīng)用于AD臨床診斷的正電子發(fā)射掃描(positron emission tomography，PET)成像主要包括兩類，一是與能量代謝相關(guān)的以18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET顯像；二是病理標(biāo)志物相關(guān)的Aβ-PET顯像及tau-PET成像。Dong等[17]發(fā)現(xiàn)在SCD患者中顳頂葉皮層、后扣帶回及楔前葉就已出現(xiàn)能量代謝減低，并據(jù)此提出癥狀性AD患者廣泛大腦皮層代謝減低可能起始于右側(cè)顳中回，并隨著病情進(jìn)展逐漸成為典型的AD代謝模式。SCD與正常對(duì)照tau沉積的差異則主要體現(xiàn)在內(nèi)側(cè)顳葉，特別是在內(nèi)嗅皮層中[18]。

3 MRI特征

3.1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

關(guān)于SCD的結(jié)構(gòu)影像目前已有較多研究，Zhao等[19]研究了海馬(cornu ammonis, CA)具體亞區(qū)在不同認(rèn)知階段的變化，發(fā)現(xiàn)SCD左側(cè)海馬的CA1、下托等10個(gè)亞區(qū)體積較正常對(duì)照減少，其中CA1、海馬分子層等亞區(qū)的體積在整個(gè)疾病進(jìn)程中呈遞減趨勢(shì)，故認(rèn)為這些亞區(qū)的萎縮程度可作為SCD輔助診斷及癡呆病程進(jìn)展相關(guān)的影像標(biāo)志物。但也有部分研究認(rèn)為，與正常對(duì)照組相比，SCD患者未見明顯的皮層萎縮或海馬體積下降，甚至表現(xiàn)為SCD海馬體積較正常對(duì)照增大，Gispert等[20]認(rèn)為這種早期皮質(zhì)厚度的增加可能與淀粉樣蛋白沉積誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥相關(guān)。鑒于SCD早期腦區(qū)結(jié)構(gòu)的改變并不十分敏感，這為早期探索SCD腦血流灌注、纖維連接功能等影像改變提供了機(jī)會(huì)。

3.2 功能磁共振成像

利用功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)研究發(fā)現(xiàn)，在SCD中表現(xiàn)出了內(nèi)側(cè)顳葉與默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)相關(guān)腦區(qū)功能連接降低，除了DMN相關(guān)的改變外，SCD患者在雙側(cè)額葉、顳葉、頂葉和枕葉區(qū)域的連接強(qiáng)度、整體效率和局部效率都顯著降低，最短路徑增加[21]，這提示在SCD階段就可能存在Aβ沉積腦區(qū)網(wǎng)絡(luò)連接下降，進(jìn)一步證明了連接性改變可作為SCD早期診斷的標(biāo)志物。但也有部分研究發(fā)現(xiàn)在SCD個(gè)體中發(fā)現(xiàn)連接性增加，主要體現(xiàn)在楔前葉、后扣帶回等后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)區(qū)域，且認(rèn)知儲(chǔ)備越高，連接性增加越明顯，這種與前述相矛盾的結(jié)果，推測(cè)可能是在疾病更早期的階段，存在一種超連接的補(bǔ)償機(jī)制，尤其是受教育程度更高的個(gè)體，更能夠去募集神經(jīng)元形成一個(gè)更廣泛的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)以彌補(bǔ)單一功能不足[22]。

3.3 動(dòng)脈自旋標(biāo)記成像

近年來(lái)AD患者各臨床階段的腦血流量變化被廣泛研究，具備無(wú)創(chuàng)性和可重復(fù)性的動(dòng)脈自旋標(biāo)記技術(shù)(arterial spin labeling，ASL)在其中的應(yīng)用逐漸增多，從神經(jīng)血管耦合理念來(lái)看，ASL應(yīng)用于AD不僅可以反映腦血流灌注變化，也能反映神經(jīng)功能或神經(jīng)活動(dòng)的情況。由于Aβ、tau導(dǎo)致的腦萎縮和神經(jīng)功能損傷會(huì)使全腦血流量減低，ASL測(cè)量的腦血流量變化對(duì)區(qū)分正常衰老與AD及疾病進(jìn)展的嚴(yán)重程度有較強(qiáng)的提示意義，但對(duì)AD臨床前期，如SCD階段腦血流變化仍存在爭(zhēng)議。有部分研究認(rèn)為SCD腦血流灌注主要表現(xiàn)為認(rèn)知相關(guān)腦區(qū)灌注減低，且降低程度與認(rèn)知損害程度相關(guān)[23]，但另一部分研究則指出SCD在包括海馬、海馬旁回、尾狀核在內(nèi)的多個(gè)腦區(qū)出現(xiàn)相對(duì)灌注增高，推測(cè)也與早期代償相關(guān)[24]。

3.4 擴(kuò)散成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種能利用組織中水分子彌散的各向異性來(lái)顯示及定量測(cè)量白質(zhì)纖維束的無(wú)創(chuàng)成像方法。目前已有的關(guān)于SCD患者DTI的研究結(jié)果較一致，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SCD較正常對(duì)照在海馬體、內(nèi)囊、胼胝體壓部等區(qū)域的纖維完整性受損，且受損程度符合SCD-MCI-AD的病程進(jìn)展[25]。在DTI的基礎(chǔ)上研究出的擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)能更敏感的反映腦組織微結(jié)構(gòu)的變化。Yang等[26]利用DKI比較正常對(duì)照和SCD發(fā)現(xiàn)，SCD海馬體頭部、后扣帶回的平均峰度(mean kurtosis，MK)值較正常對(duì)照減少。目前對(duì)SCD的DKI成像研究相對(duì)較少，之后可進(jìn)行相關(guān)前瞻性研究來(lái)加以佐證。

4 干預(yù)前景

鑒于SCD向AD轉(zhuǎn)變的高發(fā)病率及SCD本身有黃金窗口期，盡早對(duì)其進(jìn)行零級(jí)或一級(jí)預(yù)防，對(duì)于延緩甚至預(yù)防SCD向AD轉(zhuǎn)變具有重要意義。對(duì)此，我國(guó)逐步推出了“建設(shè)高質(zhì)量教育體系”“構(gòu)建高水平全民健身公共服務(wù)體系”“提高煙草稅率及煙草價(jià)格”等各項(xiàng)健康政策，以預(yù)防危險(xiǎn)因素的發(fā)生，更進(jìn)一步推動(dòng)健康關(guān)口前移。一級(jí)預(yù)防則為對(duì)社會(huì)人口、生活方式相關(guān)的危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估和干預(yù)，其中主要包括Lancet委員會(huì)于2020年提出的低教育水平、高血壓、缺乏社交活動(dòng)、缺乏鍛煉等[27]。

SCD藥物干預(yù)的臨床研究較少，既往主要報(bào)道了以調(diào)節(jié)飲食、運(yùn)動(dòng)等生活方式為主的非藥物干預(yù)研究。在最新發(fā)表的《阿爾茨海默病腦健康營(yíng)養(yǎng)干預(yù)專家共識(shí)》中強(qiáng)調(diào)了營(yíng)養(yǎng)良好及膳食平衡在AD全病程干預(yù)策略中的重要地位[28]。Sheng等[29]也發(fā)現(xiàn)SCD患者中產(chǎn)生具有抗炎作用的短鏈脂肪酸的糞桿菌屬豐度減低，這提示了腸道菌群可作為SCD早期干預(yù)的潛在靶點(diǎn)，SCD患者可以建立靶向腸道菌群的膳食營(yíng)養(yǎng)模式，如地中海飲食、地中海-阻止高血壓的飲食方案干預(yù)延遲神經(jīng)變性飲食等飲食模式，來(lái)減少腸道菌群紊亂，從而避免血腦屏障破壞及神經(jīng)炎癥反應(yīng)增加。適當(dāng)?shù)挠醒踹\(yùn)動(dòng)對(duì)認(rèn)知也有著積極作用，Chen等[30]研究發(fā)現(xiàn)每日步數(shù)對(duì)于SCD認(rèn)知功能的影響存在量效關(guān)系。每天步行3 500～6 999步時(shí)即可延緩SCD的進(jìn)展速度，當(dāng)每日步數(shù)在7000步以上時(shí)，對(duì)認(rèn)知的保護(hù)作用則更為明顯。

5 總 結(jié)

綜上所述，SCD患病率比以往臨床認(rèn)識(shí)要多，其作為AD相關(guān)認(rèn)知障礙的高危人群應(yīng)得到充分的重視。既往研究發(fā)現(xiàn)，在AD疾病早期可能存在代償機(jī)制，使SCD階段呈現(xiàn)腦血流灌注、纖維束連接性代償性增高等變化，此種代償性變化可能是SCD階段潛在的影像標(biāo)志物。但鑒于SCD臨床表現(xiàn)和影像異質(zhì)性仍較大，目前缺乏一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)。未來(lái)期待更多的研究能納入多元化的影像及生物標(biāo)志物以建立更完整的SCD診斷模型，開展縱向研究來(lái)更精準(zhǔn)的評(píng)估SCD人群疾病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)及其影響因素，同時(shí)，在干預(yù)方面，希望能進(jìn)一步開展針對(duì)多種危險(xiǎn)因素進(jìn)行多領(lǐng)域干預(yù)的臨床試驗(yàn)，積極尋找早期有效的干預(yù)手段，以最大程度延緩癡呆的發(fā)生與發(fā)展。