Ⅱ型肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥4例

袁洪志 谷涌泉 齊書山 廉亮亮

(北京市房山區(qū)良鄉(xiāng)醫(yī)院胸心血管外科,北京 102401)

隨著對血栓性疾病的深入認(rèn)識，積極抗凝成為公認(rèn)的治療血栓性疾病的方法，普通肝素及及低分子肝素以有效性、安全性及經(jīng)濟(jì)性成為抗凝治療的首選藥物，然而不良反應(yīng)也成為臨床不可忽視的問題，如過敏、出血、血小板減少及骨質(zhì)疏松等[1],其中肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)是肝素類藥物(包括普通肝素與低分子肝素)治療過程中由抗體介導(dǎo)產(chǎn)生的副作用，主要表現(xiàn)為血小板計數(shù)顯著降低，伴血栓形成(HIT with thrombosis，HITT)或不伴血栓形成(孤立HIT)[2]。HIT患病率雖然較低，為0.1%～5.0%[3]，但可繼發(fā)形成致命性血栓，病死率高達(dá)5%～10%[3]。在臨床工作中，我們更加注重因肝素類藥物所致的出血性疾病，往往會忽視HIT和HITTS的發(fā)生。2016年1月～2020年1月我科接受血管介入治療的610例中，28例肝素或低分子肝素抗凝治療后3～7 d出現(xiàn)HIT，其中24例Ⅰ型HIT，4例Ⅱ型HIT，現(xiàn)將4例Ⅱ型HIT報道如下。

1 臨床資料

病例1：男，81歲，主因左下肢間歇性跛行6個月入院。入院查體左側(cè)腘動脈、脛后動脈及足背動脈未觸及搏動。下肢CTA提示左側(cè)股淺動脈全程閉塞。術(shù)前血常規(guī)PLT正常。入院后3 d行左側(cè)股淺動脈支架置入術(shù)，術(shù)中普通肝素鈉4000 IU抗凝，術(shù)中出血100 ml，手術(shù)順利。術(shù)后低分子肝素繼續(xù)抗凝治療。術(shù)后第1、2天下肢皮溫正常，足背動脈及脛后動脈可觸及搏動，血常規(guī)正常；術(shù)后第3天血常規(guī)PLT開始下降(表1)，患者此時未訴特殊不適，考慮發(fā)生HIT，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥驗(yàn)前概率評分(4T’s評分)[4]6分，立即停用低分子肝素和所有肝素封管液體，改為阿加曲班10 mg，Q12 h，繼續(xù)抗凝治療，地塞米松10 mg靜脈注射，QD，連用5 d。此后2周內(nèi)監(jiān)測血常規(guī)PLT的動態(tài)變化，術(shù)后第5天PLT降至最低，此后開始回升，術(shù)后第12天恢復(fù)正常(表1)，期間監(jiān)測下肢血管彩超及D-二聚體，未發(fā)生動、靜脈血栓形成，痊愈出院。出院后分別在出院后1、2、4、8、12周完成隨訪，復(fù)查下肢血管彩超、D-二聚體，無血栓性和出血性事件發(fā)生。

病例2：男，76歲，主因左下肢間歇性跛行8個月入院。入院查體左側(cè)股動脈、腘動脈、脛后動脈及足背動脈未觸及搏動。下肢CTA提示左側(cè)髂總動脈閉塞。術(shù)前血常規(guī)PLT正常。入院后2 d行左側(cè)髂總動脈支架置入術(shù)，術(shù)中普通肝素鈉4000 IU抗凝，術(shù)中出血100 ml，手術(shù)順利。術(shù)后以低分子肝素繼續(xù)抗凝治療。術(shù)日晚下肢皮溫正常，足背動脈及脛后動脈可觸及搏動。術(shù)后第1天血常規(guī)正常，術(shù)后第2天血常規(guī)PLT開始下降。患者未訴特殊不適，考慮發(fā)生HIT，4T’s評分6分，立即停用低分子肝素和所有肝素封管液體，改為阿加曲班10 mg，Q12 h，繼續(xù)抗凝治療，并予以地塞米松10 mg靜脈注射，QD，連用5 d。此后2周內(nèi)監(jiān)測血常規(guī)PLT的動態(tài)變化，術(shù)后第4天降至最低，此后開始回升，術(shù)后第14天PLT恢復(fù)正常(表1)，期間監(jiān)測下肢血管彩超及D-二聚體，未發(fā)生動、靜脈血栓形成，患者痊愈出院。出院后分別在出院后1、2、4、8、12周完成隨訪，復(fù)查下肢血管彩超、D-二聚體，無血栓性和出血性事件發(fā)生。

病例3：男，51歲，主因右下肢間歇性跛行7個月入院。入院查體右側(cè)腘動脈、脛后動脈及足背動脈未觸及搏動。下肢CTA提示右側(cè)股淺動脈中下段閉塞。術(shù)前血常規(guī)PLT正常。入院后3天行右側(cè)股淺動脈支架置入術(shù)，術(shù)中以普通肝素鈉4000 IU抗凝，手術(shù)順利，術(shù)中出血100 ml。術(shù)后以低分子肝素繼續(xù)抗凝治療。術(shù)日晚下肢皮溫正常，足背動脈及脛后動脈可觸及搏動。術(shù)后第1天血常規(guī)正常，術(shù)后第2天血常規(guī)PLT開始下降?；颊呶丛V特殊不適，考慮發(fā)生HIT，4T’s評分6分，立即停用低分子肝素和所有肝素封管液體，改為阿加曲班10 mg，Q12 h，繼續(xù)抗凝治療，地塞米松10 mg靜脈注射，QD，連用5 d。此后2周內(nèi)監(jiān)測血常規(guī)PLT的動態(tài)變化，術(shù)后第4天PLT降至最低，此后開始回升，術(shù)后第11天恢復(fù)正常(表1)。期間監(jiān)測下肢血管彩超及D-二聚體，未發(fā)生動、靜脈血栓形成，患者痊愈出院。出院后分別在出院后1、2、4、8、12周完成隨訪，復(fù)查下肢血管彩超、D-二聚體，無血栓性和出血性事件發(fā)生。

病例4：女，73歲，主因左下肢間歇性跛行6個月入院。入院查體左側(cè)股動脈、腘動脈、脛后動脈及足背動脈未觸及搏動。下肢CTA提示左側(cè)髂外動脈閉塞、股淺動脈中下段閉塞。術(shù)前血常規(guī)PLT正常。入院后3天行左側(cè)髂外動脈球+股淺動脈支架置入術(shù)，術(shù)中普通肝素鈉6000 IU抗凝，術(shù)中出血150 ml, 手術(shù)順利。術(shù)后低分子肝素繼續(xù)抗凝治療。術(shù)日晚下肢皮溫正常，足背動脈及脛后動脈可觸及搏動。術(shù)后第1天血常規(guī)正常，術(shù)后第2天血常規(guī)PLT開始下降。患者未訴特殊不適，考慮發(fā)生HIT，4T’s評分6分，立即停用低分子肝素和所有肝素封管液體，改為阿加曲班10 mg，Q12 h，繼續(xù)抗凝治療，并予以地塞米松10 mg靜脈注射，QD，連用5 d。此后2周內(nèi)監(jiān)測血常規(guī)PLT的動態(tài)變化，術(shù)后第4天PLT降至最低，此后開始回升，術(shù)后第14天恢復(fù)正常(表1)。期間監(jiān)測下肢血管彩超及D-二聚體，未發(fā)生動、靜脈血栓形成，患者痊愈出院。出院后分別在出院后1、2、4、8、12周完成隨訪，復(fù)查下肢血管彩超、D-二聚體，無血栓性和出血性事件發(fā)生。

2 討論

4T’s評分是臨床評估HIT的發(fā)生起非常重要的作用。4T’s評分[2]是根據(jù)PLT減少的數(shù)量特征(thromboeytopenia)、PLT減少的時間特征(timing of platelet count fall)、血栓形成類型(thrombosis)及其他導(dǎo)致PLT減少的原因(other cause of thrombocytopenia)4個要素構(gòu)成的驗(yàn)前概率評分，4項(xiàng)評分相加，根據(jù)得分多少確定HIT的臨床可能性：≤3分為低度、4～5分為中度和6～8分為高度臨床可能性(表2)。

表2 4T’s評分[2]

2.1 HIT抗體的臨床意義[2]

HIT抗體檢測的適應(yīng)證：①4T’s評分為中、高度臨床可能性患者(不包括心臟外科手術(shù)患者)；②心臟外科術(shù)后5～14 d患者PLT計數(shù)降至基線值的50%或更低，尤其伴血栓事件發(fā)生的患者。結(jié)果評價如下：①HIT抗體陰性，可排除HIT；②中度臨床可能性(4T’s評分4～5分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可基本確診；③高度臨床可能性(4T’s評分6～8分)患者，IgG特異性抗體呈陽性，可確診。

2.2 診斷依據(jù)[2]

臨床診斷主要依據(jù)以下幾點(diǎn)：①肝素類藥物治療期間出現(xiàn)PLT減少；②停用肝素類藥物后PLT計數(shù)恢復(fù)正常；③并發(fā)血栓栓塞性疾??；④排除其他引起PLT減少的原因；⑤HIT抗體陽性；⑥4T’s評分6～8分，高度懷疑者。我院實(shí)驗(yàn)室檢測能力有限，無法完成HIT抗體的檢測。本組4例除未檢測HIT抗體外，符合診斷依據(jù)中的①、②、③、④、⑥ ，故考慮為HIT。

2.3 分型

HIT臨床上分為2種類型：Ⅰ型HIT是指肝素直接使PLT聚集，治療最初幾天內(nèi)發(fā)生輕度PLT減少，PLT常<150×109/L，一般罕見<100×109/L，原因不明，為非免疫性良性HIT；Ⅱ型HIT與免疫反應(yīng)有關(guān)，常發(fā)生于首次用藥后5～7 d，原因是肝素與血小板4因子(platelet factor 4,PF4)的復(fù)合物結(jié)合形成肝素PF4大分子復(fù)合物，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生IgG，與肝素PF4大分子復(fù)合物和PLT受體結(jié)合，激活PLT聚集而導(dǎo)致其相對減少，表現(xiàn)為PLT≤100×109/L或較基礎(chǔ)值下降30%～50%，嚴(yán)重者甚至伴有出血和(或)血栓形成[4]。本組4例均考慮為Ⅱ型HIT。

2.4 臨床特點(diǎn)

HIT的臨床特點(diǎn)包括：①使用肝素類藥物前PLT計數(shù)正常；②使用肝素類藥物后PLT下降明顯，減少至正常值或用藥前基礎(chǔ)值的>50%；③合并急性靜、動脈血栓形成；④除外其他因素導(dǎo)致的PLT減少(如感染、藥物及自身免疫性PLT減少癥)；⑤停用肝素類藥物后PLT會不同程度的回升，直至恢復(fù)正常。

4例由于主管醫(yī)生發(fā)現(xiàn)及時，尚未引發(fā)出血性和(或)血栓性事件，高度懷疑發(fā)生HIT時應(yīng)立即停用肝素類藥物(包括肝素沖管)，改為阿加曲班抗凝治療，待患者病情穩(wěn)定后改為利伐沙班替代。本組4例因早期加用阿加曲班和利伐沙班，均轉(zhuǎn)歸良好。因華法林可加重高凝狀態(tài)，且對患者的依從性要求較高，故不推薦使用，如因經(jīng)濟(jì)困難且依從性可控，可考慮在PLT恢復(fù)至150×109/L，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)正常的情況下使用華法林進(jìn)行后期的抗凝治療，但必須做好抗凝橋接和INR的監(jiān)測工作，以防止因抗凝無效而發(fā)生的血栓性事件或因抗凝過度而發(fā)生的出血性事件。

HIT患者在治療過程中是否需要輸注PLT，程京華等[5]認(rèn)為Ⅱ型HIT患者存在機(jī)體免疫性反應(yīng)，輸注的PLT遭到破壞，以致治療效果不明顯。因此，對PLT下降程度及其導(dǎo)致的出血風(fēng)險的評估極為重要，PLT減少分4級[6]：Ⅰ級75×109/L～99×109/L；Ⅱ級50×109/L～74×109/L；Ⅲ級25×109/L～49×109/L；Ⅳ級<25×109/L。Ⅰ、Ⅱ級為輕度，臨床處理方式為觀察；Ⅲ級為中度，密切觀察，如有出血征兆輸注PLT；Ⅳ級為重度，輸注PLT。

綜上所述，肝素類藥物作為一種基礎(chǔ)抗凝藥物，已在臨床治療中廣泛應(yīng)用，鑒于 Ⅱ型HIT患者發(fā)病急、進(jìn)展快、病情重等特點(diǎn)，在使用肝素類藥物前和過程中均應(yīng)監(jiān)測PLT計數(shù)，一旦懷疑HIT的發(fā)生，應(yīng)立即停用一切肝素類藥物，并以非肝素類抗凝藥物積極抗凝治療，以防止血栓性事件的發(fā)生。動態(tài)監(jiān)測PLT的變化，嚴(yán)格掌握輸注PLT的指征，除非嚴(yán)重出血傾向或已經(jīng)繼發(fā)性出血，不推薦輸注PLT。在臨床工作中應(yīng)對HIT的發(fā)生應(yīng)得到足夠的重視，做到及時發(fā)現(xiàn)，及時處理，方可把并發(fā)癥的發(fā)生率降至最低。