林文明，周慧萍，陳永春，陳曉艷，唐 源（南部戰(zhàn)區(qū)海軍第一醫(yī)院藥劑科，廣東 湛江 524005）

1 臨床資料

患兒，女性，5歲4個月，2022年3月7日因“全身皮疹、雙眼瞼、四肢關節(jié)處及下嘴唇腫脹30 min”至我院急診科就診。患兒3月6日因發(fā)熱就診于外院，診斷為急性咽炎，遵醫(yī)囑給予銀黃口服液（10 mL，tid）、頭孢克洛干混懸劑（0.125 g，tid）、布洛芬混懸液（5 mL，必要時）治療?；純寒斕煜挛缈诜y黃口服液和頭孢克洛干混懸劑后未見任何不適。3月7日06：00因發(fā)熱服用布洛芬混懸液5 mL（廠家：上海強生制藥有限公司，規(guī)格：100 mL∶2 g，批號：210921365），2 h后患兒雙眼瞼及四肢關節(jié)輕微浮腫、皮膚局部出現(xiàn)少量皮疹，家長自行為其涂抹泰國青草藥膏，1 h后浮腫及皮疹基本消退。當日約21：00，患兒再次發(fā)熱，再次口服布洛芬混懸液5 mL，1 h后患兒述全身瘙癢，查體可見全身多處大小不等的風團樣皮疹，雙眼瞼及四肢關節(jié)處出現(xiàn)浮腫，下嘴唇紅腫明顯，家長再次涂抹泰國青草藥膏，30 min后上述癥狀未見緩解，并逐漸加重，遂送至我院急診科。

患兒既往體健，否認食物和藥物過敏史。入院查體：T 38.5 ℃，HR 98次·min-1，R 22次·min-1，BP 92/60 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），意識清楚，無哭鬧，無咳嗽，無嘔吐，心音有力，律齊，雙眼瞼及四肢關節(jié)處水腫明顯，睜眼困難，下嘴唇腫脹翹起，全身多處可見形態(tài)和大小不等的風團樣皮疹，皮疹及水腫處局部皮溫高。雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音。腹部平軟，無壓痛。實驗室檢查：WBC 13.16×109·L-1，NEUT 8.37×109·L-1，淋巴細胞計數2.29×109·L-1，嗜酸性粒細胞計數 0.92×109·L-1，RBC 4.77×109·L-1，Hb 131 g·L-1，PLT 162×109·L-1，淀粉樣蛋白236.60 mg·L-1。醫(yī)師詳細詢問患兒用藥情況后，考慮為布洛芬混懸液所致過敏反應。臨床診斷：急性蕁麻疹伴血管神經性水腫，予地塞米松磷酸鈉注射液（10 mg +5%葡萄糖注射液100 mL，st，ivgtt）、苯海拉明注射液（10 mg，st，im）、氯雷他定片（5 mg，st）抗過敏治療，1 h后患兒全身皮疹及四肢關節(jié)處腫脹逐漸消退，雙眼瞼及下嘴唇腫脹明顯減輕。次日，患兒上述癥狀完全消失。

2 討論

布洛芬混懸液是布洛芬以微粒狀態(tài)存在于分散介質中形成的液體制劑，為非甾體抗炎藥，作用機制是通過抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎的作用，其藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）主要有惡心、嘔吐、消化道出血、轉氨酶升高、罕見皮疹等[1]。臨床上常用于兒童普通感冒或流行性感冒引起的發(fā)熱，與其他的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥相比，其退熱效果顯著，不良反應發(fā)生率低，在兒科應用非常廣泛[2]。

2.1 關聯(lián)性評價

根據國家藥品不良反應監(jiān)測中心制定的關聯(lián)性評價標準[3]，對本案例進行關聯(lián)性評價：①患兒服用銀黃口服液和頭孢克洛干混懸劑后未出現(xiàn)過敏反應，首次使用布洛芬混懸液時出現(xiàn)輕微的皮疹和水腫，再次使用布洛芬混懸液時出現(xiàn)更為嚴重的皮疹和水腫，皮疹和水腫的出現(xiàn)與服用布洛芬混懸液存在時間相關性；②查閱說明書和文獻報道，布洛芬混懸液說明書中提及可導致皮疹和水腫，國內外亦有布洛芬致急性蕁麻疹[4]和血管神經性水腫[5-6]的相關文獻報道；③患兒停用布洛芬混懸液，給予地塞米松磷酸鈉注射液、苯海拉明注射液及氯雷他定片抗過敏治療后，癥狀明顯減輕；④患兒首次使用布洛芬混懸液即出現(xiàn)輕微的皮疹和血管神經性水腫，再次出現(xiàn)皮疹和血管神經性水腫前只使用布洛芬混懸液，未使用其他藥物，由此判斷患兒出現(xiàn)皮疹和血管神經性水腫是由布洛芬混懸液再激發(fā)所致，與原患疾病或合并用藥無關；⑤患兒既往無食物和藥物過敏史，布洛芬混懸液使用前未見過敏反應等癥狀。采用諾氏評估量表法[3]評價得分為8分。雖然患兒的外周血白細胞、淀粉樣蛋白高于正常值，提示存在感染，但嗜酸性粒細胞計數高于正常值，提示存在變態(tài)反應。綜上，判斷該患兒出現(xiàn)急性蕁麻疹伴血管神經性水腫“肯定”是由布洛芬混懸液所致。

2.2 布洛芬致急性蕁麻疹伴血管神經性水腫的可能機制及臨床特點

急性蕁麻疹的臨床表現(xiàn)為大小和形態(tài)不一的風團伴瘙癢，約20%的患者伴有血管神經性水腫，病程＜6周，嚴重的急性蕁麻疹還可伴有發(fā)熱、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胸悶及喉梗阻等全身癥狀[7]。血管神經性水腫是一種巨大型蕁麻疹，屬于Ⅰ型變態(tài)反應，最容易發(fā)生于皮下組織疏松的部位，如眼瞼、口唇、耳垂、外陰部或口腔及消化道黏膜或結膜，發(fā)生在咽喉或氣管可引起窒息[8-9]。本例患兒服用布洛芬混懸液后全身多處出現(xiàn)風團樣皮疹伴瘙癢，雙眼瞼、四肢及下嘴唇腫脹，病程為1 d，應屬于急性蕁麻疹伴血管神經性水腫。研究[8,10-11]表明，布洛芬是引起急性蕁麻疹及血管神經性水腫的常見藥物之一，其發(fā)病率約為0.1% ～ 0.3%，以青中年人群為主，特應性體質、對非甾體抗炎藥過敏及有慢性蕁麻疹病史患者可增加布洛芬誘導的急性蕁麻疹伴血管神經性水腫發(fā)生的風險。一項105例兒童使用布洛芬的不良反應分析[12]結果顯示ADR以皮膚及其附件損害為主，主要集中在0 ～ 6歲的年齡段，多發(fā)生于給藥后1 ～ 3 d，最快為給藥后4 min，本例患兒為5歲4個月女性患兒，ADR發(fā)生于給藥后1 ～ 2 h，與研究結論相符。兒童使用布洛芬誘發(fā)的急性蕁麻疹伴血管神經性水腫一般與給藥劑量無關，而與其特異性體質及免疫機制有關[12]。目前布洛芬所致急性蕁麻疹及血管神經性水腫的發(fā)生機制尚不清楚，可能與非甾體抗炎藥抑制環(huán)氧化酶，減少前列腺素的合成，導致肥大細胞和嗜堿性細胞釋放組胺及各種炎癥因子等引起血管擴張及毛細血管通透性增加有關[10]。

2.3 處理措施

對于急性蕁麻疹伴血管神經性水腫的治療應首選第二代非鎮(zhèn)靜抗組胺藥，常用西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、地氯雷他定、依巴斯汀等[7]。在明確并去除病因以及抗組胺藥不能有效控制癥狀時，可選擇糖皮質激素：潑尼松30 ～ 40 mg·d-1，兒童根據體重調整給藥劑量；而對于急性蕁麻疹伴休克或嚴重的蕁麻疹伴血管神經性水腫患者可使用1∶1000的腎上腺素注射液0.2 ～ 0.4 mL皮下或肌內注射。

2.4 藥學建議

布洛芬混懸液是家庭常備的非處方藥，常用于兒童退熱，居家使用頻率較高。本例患兒首次使用布洛芬混懸液后已經出現(xiàn)輕微的過敏反應，家長未予重視，再次服用時過敏癥狀進一步加重。Ⅰ型變態(tài)反應的特點是當第二次接觸同種變應原后，常在數秒或數分鐘內發(fā)生嚴重反應，藥師建議家長在今后用藥時注意監(jiān)測患兒服藥后的反應，若出現(xiàn)過敏，應立即停藥并及時就診，查找過敏的原因，切勿擅自用藥，以免延誤救治時機。非甾體抗炎藥之間可能存在交叉過敏反應[8]，對此類藥物過敏的患者，應避免使用，確需應用時應密切觀察服藥后反應，出現(xiàn)ADR及時就診。