鄭佳惠 武向向 潘昌杰 石海峰

終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）是慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的終末階段，此階段腎小球濾過率低于15 mL/（min·1.73 m2）-1，需要腎臟替代治療以維持基礎(chǔ)生存，如維持性血液及腹膜透析或腎移植［1］。不同程度認(rèn)知功能障礙（cognitive impairment，CI）在ESRD患者中普遍存在，發(fā)生率高達30%～60%，涉及整體認(rèn)知、記憶能力、執(zhí)行能力、注意能力等多維度認(rèn)知領(lǐng)域功能異常。CI作為ESRD患者的常見并發(fā)癥，導(dǎo)致患者日常生活獨立性降低及自殺概率增高，進一步增加了醫(yī)療服務(wù)資源的負(fù)擔(dān)。伴隨醫(yī)療技術(shù)水平的提高，ESRD患者基本生命要求得到相應(yīng)保障，但如何提高患者的預(yù)后與生活質(zhì)量已成為關(guān)注熱點。目前ESRD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生的病因及潛在病理生理學(xué)機制尚未明了，可能與多項危險因素相互作用有關(guān)，包括腦血管危險因素、炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、營養(yǎng)不良、高同型半胱氨酸水平、貧血及蛋白尿等［2］。多模態(tài)磁共振成像技術(shù)的深入應(yīng)用可從腦結(jié)構(gòu)及功能改變的角度提供客觀的神經(jīng)影像學(xué)線索，其避免了神經(jīng)心理學(xué)量表評估的主觀性，可為ESRD伴認(rèn)知功能障礙患者的臨床早期診斷及干預(yù)治療提供新的視角。國內(nèi)外學(xué)者已聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)磁共振成像技術(shù)對ESRD患者腦結(jié)構(gòu)及功能改變進行了眾多試驗性定量研究，本文擬對此方面研究進展進行綜述。

ESRD認(rèn)知障礙患者的腦結(jié)構(gòu)改變研究

1. 基于體素的形態(tài)學(xué)測量（voxel-based morphometry，VBM）

VBM是一種能基于體素水平對全腦或局部結(jié)構(gòu)改變（包括腦灰質(zhì)、腦白質(zhì)、腦脊液）進行精確定量檢測的MRI分析方法，可以客觀反映腦部結(jié)構(gòu)相關(guān)特征，克服了常規(guī)MRI在微觀腦形態(tài)學(xué)改變檢測方面的局限性。已有部分學(xué)者［3］采用VBM分析方法對ESRD認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)改變進行探究，發(fā)現(xiàn)ESRD認(rèn)知障礙患者有部分重要腦區(qū)顯示灰質(zhì)體積的顯著減少，且與部分臨床實驗室指標(biāo)具有一定相關(guān)性，如血清尿素氮和血清肌酐。同時，Qiu等［4］的研究結(jié)果表明，ESRD認(rèn)知障礙患者腦灰質(zhì)體積改變與部分腦區(qū)功能完整性破壞關(guān)系密切，主要累及額-小腦環(huán)路和前額葉環(huán)路，這可能提示大腦結(jié)構(gòu)與功能的內(nèi)在相互作用對ESRD患者認(rèn)知狀態(tài)改變具有一定影響。VBM技術(shù)的應(yīng)用對評價及監(jiān)測腦形態(tài)學(xué)早期改變及后期進展具有一定幫助。

2. 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI以水分子彌散呈高斯分布為理論基礎(chǔ)，獲取可反映水分子在組織中彌散方向與彌散程度的定量參數(shù)，從而非侵入性探測腦組織白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性。各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）主要度量水分子彌散方向性，其與腦白質(zhì)的纖維束完整性有關(guān)；平均彌散系數(shù)（mean diffusivity，MD）主要代表水分子隨機彌散運動的程度；軸向彌散系數(shù)（axial diffusivity，AD）及徑向彌散系數(shù)（radial diffusivity，RD）可能與軸突神經(jīng)元數(shù)量及髓鞘完整性有關(guān)［5］。近年來，基于DTI技術(shù)的相關(guān)研究結(jié)果顯示，ESRD認(rèn)知障礙患者廣泛腦區(qū)存在多參數(shù)值異常，如FA值的降低，MD及RD值的升高，以及纖維密度的改變，這些參數(shù)值的變化直觀反映了腦微觀結(jié)構(gòu)的異常。值得關(guān)注的是，部分參數(shù)值與神經(jīng)心理學(xué)量表評分結(jié)果及臨床生物化學(xué)指標(biāo)間具有顯著相關(guān)性，這提示易損腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)的改變可能是ESRD患者認(rèn)知功能障礙發(fā)生發(fā)展的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。同時Zhang等［6］研究發(fā)現(xiàn)，MD、RD 值的異常改變與ESRD患者的血液透析時長呈線性正相關(guān)，這提示透析引起的腦水腫和腦白質(zhì)脫髓鞘改變可導(dǎo)致腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)完整性破壞，進一步佐證ESRD患者腦微觀結(jié)構(gòu)異常改變與認(rèn)知狀態(tài)異常改變的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性。DTI技術(shù)的應(yīng)用對探測腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)改變具有一定敏感度，同時對從病理生理角度去探索認(rèn)知功能障礙的發(fā)生機制具有一定幫助。

3. 彌散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）

DKI作為DTI技術(shù)的延伸，考慮了生物組織內(nèi)部結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及部分纖維走向的交叉性，可通過定量地分析神經(jīng)組織中水分子的非高斯彌散運動，從而敏感地探測腦白質(zhì)及灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常變化。平均峰度（mean kurtosis，MK）是水分子非高斯彌散峰度在所有方向上的平均值，可反映組織微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度；軸向峰度（axial kurtosis，AK）主要代表沿軸突方向彌散的峰度信息，可能與軸突周圍內(nèi)環(huán)境變化有關(guān)；徑向峰度（radial kurtosis，RK）主要代表垂直于軸突方向彌散的峰度信息，可能與髓鞘膜破裂和突觸丟失有關(guān)［7］。目前國內(nèi)已有學(xué)者［8］將DKI技術(shù)應(yīng)用于ESRD認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)改變的研究中，結(jié)果顯示與正常對照組比較，ESRD患者部分腦區(qū)存在DKI參數(shù)值異常，主要包括相應(yīng)MK及AK值的減低，同時與神經(jīng)心理學(xué)量表評分顯著相關(guān)，如蒙特利爾認(rèn)知評估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）、數(shù)字連線測試 A（trail making test A，TMT-A）、數(shù)字連線測試 B（trail making test B，TMT-B）。此研究結(jié)果進一步揭示ESRD患者易損腦區(qū)微觀結(jié)構(gòu)完整性的受損與整體認(rèn)知功能障礙的發(fā)生及進展密切相關(guān)，提示基于DKI技術(shù)的多種特征性彌散峰度參數(shù)或許可以作為預(yù)測早期認(rèn)知功能損害的神經(jīng)影像學(xué)標(biāo)志物。

4. 腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)（基于DTI構(gòu)建）

目前，DTI已被多數(shù)學(xué)者用于探測ESRD患者腦白質(zhì)細(xì)微改變，微觀腦結(jié)構(gòu)改變可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)完整性的破壞和認(rèn)知能力的下降，而結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建可有助于對整體結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)改變的進一步探測?；趫D論的腦網(wǎng)絡(luò)分析方法，將神經(jīng)影像學(xué)與數(shù)學(xué)及計算機算法相結(jié)合，用節(jié)點和邊的集合將人腦建模，并以圖形的方式表征大腦的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。圖論探究了腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘母淖儯谌旨熬植糠矫鎸Υ竽X信息整合及處理的能力進行了定量分析，其網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩灾笜?biāo)包括小世界屬性、聚類系數(shù)、全局效率、局部效率、節(jié)點度、節(jié)點效率等。已有學(xué)者通過基于DTI的確定性纖維束追蹤或概率性纖維束追蹤方法進行結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，并進一步使用圖論分析方法對結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)進行分析。目前多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，伴認(rèn)知障礙的ESRD患者結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點強度、節(jié)點度、節(jié)點效率顯著降低，而節(jié)點聚類系數(shù)顯著增加，表明作為功能基礎(chǔ)的結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)遭到一定程度破壞，并提示ESRD患者的神經(jīng)并發(fā)癥或許與局部結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的破壞有關(guān)。另有學(xué)者［9］研究發(fā)現(xiàn)，ESRD患者結(jié)構(gòu)連通性及全局效率顯著低于對照組，更重要的是大腦結(jié)構(gòu)連通性與認(rèn)知功能之間存在顯著的正相關(guān)，特別是語言記憶能力。作為神經(jīng)元間相互作用的基礎(chǔ)，結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的完整性破壞可能與認(rèn)知狀態(tài)及行為的改變密切相關(guān)，結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建以及網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘挠嬎隳芨涌陀^的展現(xiàn)神經(jīng)元的信息處理模式。

ESRD認(rèn)知障礙患者的腦灌注改變研究

動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）是一種簡便無創(chuàng)的腦血流灌注成像MR技術(shù)，以動脈血內(nèi)的水分子為內(nèi)源性示蹤劑，檢測腦血流量（cerebral blood flow，CBF）改變，從而準(zhǔn)確反映腦部灌注狀態(tài)［10］。近來，通過采用ASL對ESRD患者腦血流改變進行探測，發(fā)現(xiàn)血液透析期間CBF值減低，并伴隨腦血氧水平的降低，這一觀察結(jié)果或許有助于從血流循環(huán)的病理生理學(xué)角度去解釋ESRD患者認(rèn)知功能下降的潛在機制。同時Cheng等［11］的研究表明，ESRD患者腹膜透析前、后CBF值具有動態(tài)變化，并且腹膜透析后患者認(rèn)知功能狀態(tài)得到一定程度改善。這些研究結(jié)果提示腦內(nèi)血流灌注的波動可能與認(rèn)知狀態(tài)的改變密切相關(guān)。盡管透析期間整體CBF值減低，但部分腦區(qū)CBF值增高，過度的血流灌注可能損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致相關(guān)區(qū)域神經(jīng)組織完整性受損，從而引起特定認(rèn)知功能的異常，其中海馬為主要受損腦區(qū)之一。目前透析相關(guān)的腦血流灌注改變與認(rèn)知功能障礙相關(guān)性的研究結(jié)果不一，尚待進一步開展系統(tǒng)化的多方位研究。ASL對ESRD患者腦血流動力學(xué)狀態(tài)的監(jiān)測具有重要價值，可以為探究認(rèn)知功能障礙發(fā)生機制提供一定補充信息。

ESRD認(rèn)知障礙患者的腦功能改變研究

靜息態(tài)功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）可以檢測靜息狀態(tài)下0.01～0.08 Hz頻率內(nèi)的血氧水平信號改變，從而精確反映特定腦區(qū)的異常神經(jīng)元活動［12］。rs-fMRI作為一種無創(chuàng)性腦功能探測技術(shù)，目前已廣泛應(yīng)用于多領(lǐng)域中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可為探究疾病潛在神經(jīng)機制提供客觀影像學(xué)依據(jù)?；趓s-fMRI技術(shù)衍生了多種腦功能分析方法，主要包括腦功能連接分析及腦功能網(wǎng)絡(luò)分析。其中腦功能連接分析方法主要包括局域一致性（regional homogeneity，ReHo）、低頻振蕩振幅（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF）、比率低頻振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF）、獨立成分分析（independent components analysis，ICA）、功能連接（functional connectivity，F(xiàn)C）、功 能 連 接 密 度（functional connectivity Density，F(xiàn)CD）、基于體素鏡像同倫連接（voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC）等。而目前腦功能網(wǎng)絡(luò)分析主要基于圖論（graph theory）進行探索研究。ReHo通過衡量大腦相鄰區(qū)域的同步性，進而反映大腦特定區(qū)域內(nèi)神經(jīng)活動的連貫性及中心性。ALFF及fALFF主要反映大腦自發(fā)神經(jīng)元活動的改變，其中fALFF反映灰質(zhì)信號改變更具特異性。通過聯(lián)合應(yīng)用ReHo、ALFF及fALFF的分析方法，目前發(fā)現(xiàn)ESRD伴認(rèn)知狀態(tài)異常的患者存在廣泛腦區(qū)的神經(jīng)活動異常，并且特定區(qū)域的參數(shù)值與認(rèn)知評分及臨床實驗室生化指標(biāo)具有顯著相關(guān)性，這提示認(rèn)知異常的ESRD患者大腦信息整合、處理以及對內(nèi)外環(huán)境的適應(yīng)能力下降，這些影像學(xué)指標(biāo)或許可以反映早期腦功能受損情況。FC、FCD、VMHC主要檢測大腦半球間或各個腦區(qū)間的功能連接，探測神經(jīng)元之間的信息傳遞狀態(tài)，反映不同腦區(qū)之間功能協(xié)調(diào)及信息交流的能力。多數(shù)研究［13］發(fā)現(xiàn)ESRD伴認(rèn)知障礙患者負(fù)責(zé)不同功能的腦區(qū)之間存在功能連接的異常，功能連接減低的腦區(qū)可能反映了相應(yīng)功能整合能力的受損，功能連接增加的腦區(qū)可能反映了大腦代償重塑的能力，這些連接異常的腦區(qū)主要涉及多個腦網(wǎng)絡(luò)，包括默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)、突顯網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)等。目前，大量研究證據(jù)表明，人腦是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，由不同的重要節(jié)點及通路組成，網(wǎng)絡(luò)內(nèi)任何細(xì)枝末節(jié)的改變均會引起相應(yīng)行為及認(rèn)知的異常。ICA可以將大腦拆分為多個獨立的功能網(wǎng)絡(luò)，在全腦分析的基礎(chǔ)上，提供了網(wǎng)絡(luò)水平分析的機會。Lu等［14］針對默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ESRD患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的重要組成腦區(qū)功能連接明顯減低，主要包括扣帶回后部、楔前葉及內(nèi)側(cè)前額葉。ICA分析方法主要探測各個獨立網(wǎng)絡(luò)，而多個網(wǎng)絡(luò)之間通常具有交通性，其間的相互作用有助于信息的傳遞與整合。因此，對功能網(wǎng)絡(luò)進行圖論分析，有助于更全面理解大腦的網(wǎng)絡(luò)特征性。ESRD患者腦功能網(wǎng)絡(luò)多種拓?fù)鋵傩跃^對照組明顯減低，提示ESRD患者全腦及局部多層面的信息傳遞、處理及整合能力下降。大腦功能網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩詤?shù)客觀反映了神經(jīng)元內(nèi)部的相互作用及信息處理能力，能為探索認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展機理提供更多有意義的信息。

ESRD認(rèn)知障礙患者神經(jīng)血管耦合改變研究

神經(jīng)血管耦合（neurovascular coupling，NVC）：越來越多的研究證據(jù)表明，大腦為了維持正常的神經(jīng)元功能，發(fā)展了一種緊密的時間和空間的耦合，目前被稱為“NVC”機制。此機制表明大腦連通性高的區(qū)域，具有更多的神經(jīng)元活動及能量消耗，從而引起相應(yīng)區(qū)域腦血流量的增加。NVC的異常改變在神經(jīng)及精神疾病的神經(jīng)病理學(xué)機制中起著重要作用。此前的研究已發(fā)現(xiàn)了ESRD患者存在腦灌注改變及神經(jīng)元自發(fā)的異?；顒?，盡管單模態(tài)的研究存在病變區(qū)域空間不一致性的研究阻礙，但至少提示了ESRD患者或許存在NVC的異常。目前有研究將rs-fMRI與ASL相結(jié)合去探究多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病大腦NVC的改變，包括ReHo-CBF、ALFF-CBF、fALFF-CBF等 模 式。rs-fMRI的多種指標(biāo)從神經(jīng)成像的不同方面反映了神經(jīng)元對氧氣的需求，ASL可以探測相應(yīng)腦區(qū)的血流量，因此這些NVC結(jié)合模式可以反映氧氣需求和血液供應(yīng)之間的協(xié)調(diào)。已有學(xué)者［15］關(guān)注ESRD患者大腦NVC的異常改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比，ESRD患者34個腦區(qū)的NVC存在解耦聯(lián)，并且扣帶回的fALFF-CBF耦合系數(shù)與較低的短期記憶分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，而與較高的血清尿素水平呈負(fù)相關(guān)。此結(jié)果表明區(qū)域性NVC異常可能對記憶功能存在一定影響，揭示了NVC的異常改變可能是ESRD患者認(rèn)知損害的潛在神經(jīng)機制之一。從多模態(tài)神經(jīng)影像學(xué)的角度，NVC作為一種神經(jīng)血管生物標(biāo)記物或許可用于檢測認(rèn)知障礙的進展，以提高對認(rèn)知障礙相關(guān)的神經(jīng)血管機制的理解。

小結(jié)與展望

綜上所述，神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展對探究多領(lǐng)域疾病潛在發(fā)病機制具有重大價值。多模態(tài)磁共振技術(shù)的深入應(yīng)用，可以對大腦結(jié)構(gòu)及功能改變進行定量分析，為進一步探測終末期腎病患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生發(fā)展機制提供多方位和客觀的影像學(xué)標(biāo)志物。未來可進行縱向隊列分析，進一步觀察多影像指標(biāo)的動態(tài)變化，從而更好地理解影像指標(biāo)與疾病進程的因果聯(lián)系，為臨床的早期診斷、干預(yù)及治療提供有價值的信息。