單彬，呂雅蕾，侯娟，霍麗曼，賈晨虹，梁平

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院1.藥學部；2.腫瘤內科，石家莊 050011；3.河北省兒童醫(yī)院藥學部，石家莊 050011)

程序性細胞死亡蛋白 1(programmed cell death protein 1，PD-1)是一種表達于T、B、NK細胞的跨膜蛋白，也是一種重要的免疫檢查點(immune checkpoint)。阻斷PD1與程序性死亡受體配體-1/2(programmed death ligand-1/2，PD-L1/ PD-L2)的結合，可重啟T細胞的免疫反應，阻斷腫瘤細胞的逃逸通路[1]。重啟免疫反應會發(fā)生免疫相關不良反應(immune-related adverse events，irAEs)，皮膚相關免疫不良反應屬于常見的irAEs。筆者對1例非小細胞肺癌老年患者應用信迪利單抗后出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)進行分析，以期為臨床用藥安全提供參考。

1 病例資料

患者，男，72歲。2019年8月5日以“左肺癌肝轉移不除外”收入院。入院后胸腹增強CT示：左肺下葉脊柱旁軟組織腫物，符合肺癌表現(xiàn)；肝臟多發(fā)低密度影，考慮轉移；左側腎上腺結節(jié)，考慮轉移。頭顱MRI示：顱內多發(fā)轉移瘤。肺穿刺病理示：非小細胞肺癌。免疫組化示：AE1/AE3(+)，CK5/6(+/-)，P40(-)，P63(-)，Ki67(陽性細胞數(shù)40%)，TTF-1(-)，Syn(-)，CgA(-)，ALKNegative(-)，ALK(VENTANA D5F3)(-)，PD-L1(DAKO 22C3)(2%陽性)，PD-L1(VENTANA SP263)(2%陽性)，低分化癌，免疫組化表達無特異性，根據形態(tài)學改變，傾向低分化鱗狀細胞癌。基因檢測：未發(fā)現(xiàn)EGFR(如L858R、19外顯子缺失和T790M)、ALK、ROS1、BRAF、MET以及RET等基因出現(xiàn)有臨床意義的、或與靶向治療藥物敏感性明確相關的突變。臨床診斷：左肺下葉低分化鱗狀細胞癌Ⅳ期。給予信迪利單抗注射液(信達生物制藥，批號：DP2010009，規(guī)格10 mL：100 mg)200 mg，靜脈滴注，qd(2019年8月28日)；紫杉醇脂質體270 mg，靜脈滴注，qd(2019年8月29日)；卡鉑注射液0.6 g，靜脈滴注，qd(2019年8月30日)；化療過程順利，2019年8月31日出院。

2019年9月21日患者主因周身皮疹伴瘙癢1周，加重4 d入院。入院體檢：體溫36.6 ℃，PS評分：1分，皮膚科體檢：面部、軀干、四肢大片彌漫性暗紅色斑片，其上泛發(fā)松弛型水泡、大皰，局部可見多數(shù)糜爛面；雙眼周、口唇黏膜、外生殖器、陰囊、肛周可見大小不等紅色糜爛面、血痂、較多淡黃色滲液。大皰面積>30%。Stevens-Johnson綜合征( Stevens-Johnson synfrome，SJS)和TEN評分系統(tǒng)(scoring system for SJS/TEN，SCORTEN)[2]評分：3分，皮膚受累屬于重癥。診斷為TEN型藥疹，臨床考慮為信迪利單抗相關免疫不良反應。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液80 mg，靜脈滴注，qd(第1～11天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液60 mg，靜脈滴注，醋酸潑尼松片5 mg，po，qd(第12～14天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，靜脈滴注+醋酸潑尼松片10 mg，po，qd(第15～17天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，靜脈滴注，qd(第18～23天)；醋酸潑尼松片40 mg，po，qd(第24～25天)；輔以補鉀、保護胃黏膜等藥物；糜爛面換藥，黏膜部位護理，間斷輸注血漿200 mL，靜脈滴注，qd(第9～10天)清除體內有害物質及炎癥因子；輸注人血白蛋白10 g，靜脈滴注，qd(第3天、第11天，第19～21天)，20 g(第4～8天，靜脈滴注，qd)補充蛋白質提高免疫力。患者皮損逐漸好轉，2019年10月15日頭面部、軀干、四肢大部分結痂脫落，外生殖器原有糜爛面完全愈合，無新發(fā)皮損。2019年10月16日出院。

2 討論

2.1藥品不良反應關聯(lián)性評價 SJS和TEN屬于嚴重的皮膚黏膜反應[3]。對于SJS/TEN患者，識別致病藥物至關重要。根據針對SJS或TEN所設計的致敏藥物評估流程圖[4]，評估可疑藥物和 SJS(或 TEN)之間的因果關系，信迪利單抗評分4分(很可能)；紫杉醇脂質體和卡鉑評分均為0分(不太可能)。根據我國國家藥品監(jiān)督管理局推薦的不良反應因果關系評價原則，進行定性分析：①使用信迪利單抗后24 d后出現(xiàn)TEN，說明書中指出免疫相關皮膚不良反應發(fā)生中位時間為0.8個月(范圍：0.1～16.5 個月)，時間有相關性。②TEN屬于信迪利單抗說明書中免疫相關性皮膚不良反應范疇。根據說明書，TEN并非紫杉醇與卡鉑的已知不良反應，筆者也未查到兩藥導致TEN的任何文獻報道。③停藥并治療后TEN好轉。④未再使用信迪利單抗。⑤可排除合并用藥的影響，不能排除疾病進展的影響。綜合評價信迪利單抗為“很可能”，紫杉醇脂質體和卡鉑只符合“時間相關性”和“停藥并治療后好轉”，評價為“可能”。

2.2導致TEN的發(fā)生機制 免疫系統(tǒng)和腫瘤的斗爭經歷免疫清除、平衡、逃逸三個階段。腫瘤細胞通過過度表達PD-L1/ PD-L2等分子，與T細胞表面的PD-1結合，使T細胞失活，從而實現(xiàn)腫瘤逃逸。信迪利單抗是全人源化 IgG4單克隆抗體，特異性結合PD-1，阻斷其與PD-L1/PD-L2的結合，T細胞抑制被解除，進而殺滅腫瘤細胞[5]。

2.3PD-1抑制劑的用藥安全

2.3.1本例超適應證應用信迪利單抗是否合理 藥品說明書是抗腫瘤藥物臨床應用的法定依據，非小細胞鱗狀細胞癌并不是信迪利單抗的適應證。臨床藥師查閱大量文獻，Ⅲ期臨床試驗肯定了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類一線治療晚期鱗狀非小細胞肺癌的療效和安全性[14]。患者在選取化療方案之前進行基因檢測，檢測未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的、或與靶向治療藥物敏感性明確相關的突變。NCCN“非小細胞肺癌臨床實踐指南”[15]指出EGFR/ALK/ROS1/BRAF檢測陰性NSCLC患者可結合PD-L1表達結果選擇行PD-1/PD-L1抗體治療或行化療，該患者PD-L1表達陽性2%，可選信迪利單抗，本次給藥用法用量合理。

2.3.2本例選擇信迪利單抗的經濟學評價 2019年11月信迪利單抗成為唯一列入醫(yī)保目錄的PD-1單抗，根據文獻中對PD-1抑制劑的經濟學評價[16]，信迪利單抗的月花費和年花費最低。根據目前循證證據、患者意愿及藥物的經濟學選擇信迪利單抗。

2.3.3應用PD-1抑制劑出現(xiàn)不良反應的處理 本次案例匯報的信迪利單抗導致非小細胞肺癌患者出現(xiàn)TEN在國內屬于首次個案報道，2018年美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology，ASCO)聯(lián)合NCCN發(fā)布了“免疫治療相關毒性的管理指南”[17]，指南中指出：如果出現(xiàn)三級毒性反應，應當停止治療，出現(xiàn)四級毒性反應，一般意味著永久停止治療。目前報道的7例[10-11，18-22]PD1抑制劑導致TEN后，6例停用PD1抑制劑，只有1例[20]在TEN痊愈6個月后再次應用了帕博利珠單抗，給藥過程順利。本例患者出現(xiàn)的TEN根據2017美國常見不良反應術語評定標準(CTCAE 5.0)[23]屬于4級，臨床藥師建議立即停藥，該患者未再應用信迪利單抗。

在常規(guī)診療過程中，如果免疫檢查點抑制劑在臨床應用中需要外推適應證，且尚未獲得國家監(jiān)管部門的批準，那么臨床藥師在實際的藥物治療管理過程中，須嚴格遵照循證證據，加強用藥監(jiān)護，及時發(fā)現(xiàn)和處理藥源性相關疾病。在對腫瘤慢病化管理進行探索與實踐的過程中，為患者安全用藥保駕護航。