孫利娟，楊小剛，李成梅

多囊卵巢綜合征是臨床女性常見的一種生殖內(nèi)分泌疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該病在育齡婦女中的發(fā)病率可達(dá)10%[1]。多囊卵巢綜合征患者常會出現(xiàn)排卵障礙，導(dǎo)致不孕，部分患者需求助于促排卵生育技術(shù)來獲得妊娠，但臨床上經(jīng)促排卵治療后成功受孕的患者孕早期胚胎流產(chǎn)的發(fā)生率可高達(dá)30%，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和身心健康[2]。因此積極尋找能夠快速準(zhǔn)確的預(yù)測多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的相關(guān)指標(biāo)對改善妊娠結(jié)局、降低孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生率具有重要意義。研究顯示，多囊卵巢綜合征患者血清同型半胱氨酸(Hcy)水平較健康女性明顯升高[3]。另有研究表明，孕婦血清Hcy水平顯著升高可導(dǎo)致凝血或纖溶系統(tǒng)異常，促使胎盤絨毛、底蛻膜及臍帶血管內(nèi)血栓形成，進(jìn)而可導(dǎo)致胎盤梗死灶及胚胎死亡，引發(fā)自然流產(chǎn)[4]。胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(IGFBP-1)主要由肝臟產(chǎn)生，其合成主要受促性腺激素、胰島素(INS)和胰島素樣生長因子-1(IGF-1)的調(diào)節(jié)。研究顯示，非孕期多囊卵巢綜合征患者血清IGFBP-1水平較健康女性明顯降低[5]。亦有研究報(bào)道，IGFBP-1能有效提高卵泡膜細(xì)胞雄激素的合成，可能與孕婦自然流產(chǎn)存在一定的關(guān)系[6]。但血清Hcy、IGFBP-1水平對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)是否有預(yù)測價(jià)值以及二者聯(lián)合是否可提高預(yù)測價(jià)值尚不明確。鑒于此，本研究選取165例在本院行促排卵治療并成功臨床妊娠的多囊卵巢綜合征患者進(jìn)行觀察，對比治療前后血清Hcy、IGFBP-1水平，分析其對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的預(yù)測價(jià)值，旨在為臨床預(yù)測多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生提供參考與新思路。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2018年3月—2020年5月于我院行促排卵治療并成功臨床妊娠的多囊卵巢綜合征165例。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合多囊卵巢綜合征診斷的鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)[7]；均行促排卵治療并成功臨床妊娠；妊娠<12周；胚胎雙親染色體正常；均為單胎；均知情同意，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：高泌乳素血癥；腎上腺皮質(zhì)增生、卵泡腺細(xì)胞增殖癥等內(nèi)分泌疾?。话橛屑谞钕?、肝、肺等功能障礙；伴有精神或認(rèn)知障礙；伴有免疫系統(tǒng)、血液系統(tǒng)疾?。缓喜⒏腥?、心肌梗死、惡性腫瘤；3個(gè)月內(nèi)有激素用藥史；有復(fù)發(fā)性流產(chǎn)史；資料不完整或失訪者。165例年齡22～37(28.49±4.72)歲；孕前體質(zhì)量指數(shù)為15.49～28.84[21.56(19.52～25.04)]kg/m2；文化程度：高中以上43例，高中及以下122例；首次妊娠98例，孕次≥1次67例；有自然流產(chǎn)史(1～2次)20例，無自然流產(chǎn)史145例；竇卵泡數(shù)12～20(15.82±1.86)個(gè)；血清葉酸水平4.3～14.5[8.74(5.93～11.67)]μmol/L，入院時(shí)血清Hcy水平為14.5～27.1[23.78(20.86～25.27)]μmol/L，入院時(shí)血清IGFBP-1水平為12.5～37.8[24.01(20.64～27.79)]ng/ml；臨床分型：A型[稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變]39例，B型[稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥]21例，C型[高雄激素臨床表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥、卵巢多囊樣改變]33例，D型(稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊樣改變)72例；空腹胰島素6.81～29.35(15.92±3.16)mU/L,空腹血糖3.49～7.23(5.58±0.62)mmol/L,血清睪酮1.28～4.36(2.95±0.47)nmol/L。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會審批。

1.2方法

1.2.1血清Hcy、IGFBP-1水平檢測：患者均于每次促排卵周期月經(jīng)的第2～5天采集清晨空腹靜脈血4 ml，采用酶循環(huán)法檢測血清Hcy水平，試劑盒由上海哈靈生物科技有限公司生產(chǎn)，結(jié)果判定參照說明書，儀器為IVD-F31全自動熒光免疫分析儀，由廣西埃韋迪生物科技有限公司生產(chǎn)；采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清IGFBP-1水平，試劑盒由上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司生產(chǎn)，結(jié)果判定參照說明書，儀器為ST-360酶標(biāo)儀，由濟(jì)南來寶醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)。

1.2.2分組方法：孕早期自然流產(chǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中[8]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生情況分為孕早期自然流產(chǎn)組與未自然流產(chǎn)組。

1.2.3胚胎染色體檢查：對自然流產(chǎn)患者行清宮術(shù)，取絨毛組織，進(jìn)行染色體檢查，常規(guī)制片，采用微陣列比較基因組雜交檢測。

1.2.4妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平與多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的關(guān)系：總結(jié)可能影響多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的因素，記為自變量，包括年齡(≥35歲、<35歲)、體質(zhì)量指數(shù)、文化程度(高中以上、高中及以下)、既往孕次(=0、≥1)、自然流產(chǎn)史、竇卵泡數(shù)、多囊卵巢綜合征臨床分型、空腹胰島素水平、空腹血糖水平、血清睪酮水平、血清Hcy水平、血清IGFBP-1水平等因素，將多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)記為因變量，分析自變量與因變量的關(guān)系。

1.3觀察指標(biāo) 對比患者入院時(shí)與妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平；統(tǒng)計(jì)患者自然流產(chǎn)發(fā)生情況及流產(chǎn)患者胚胎染色體檢查結(jié)果；對比孕早期自然流產(chǎn)組與未自然流產(chǎn)組妊娠前一次促排卵后的血清Hcy、IGFBP-1水平；分析妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平與多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的關(guān)系，觀察比值比(OR)和95%置信區(qū)間(95%CI)；分析妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的預(yù)測價(jià)值，其中任一項(xiàng)指標(biāo)預(yù)測自然流產(chǎn)陽性即認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測自然流產(chǎn)陽性，2項(xiàng)指標(biāo)均預(yù)測自然流產(chǎn)陰性可認(rèn)為聯(lián)合預(yù)測自然流產(chǎn)陰性。

2 結(jié)果

2.1入院時(shí)和妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平 患者妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平低于入院時(shí)，血清IGFBP-1水平高于入院時(shí)(P<0.01)。見表1。

表1 多囊卵巢綜合征165例入院時(shí)和妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平[M(P25～P75)]

2.2自然流產(chǎn)發(fā)生情況及流產(chǎn)患者胚胎染色體檢查結(jié)果 孕早期自然流產(chǎn)47例(28.48%)，未自然流產(chǎn)118例(71.52%)。自然流產(chǎn)患者經(jīng)胚胎染色體檢查未發(fā)現(xiàn)異常情況。

2.3孕早期自然流產(chǎn)組與未自然流產(chǎn)組妊娠前一次促排卵后的血清Hcy、IGFBP-1水平 自然流產(chǎn)組妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平高于未自然流產(chǎn)組，血清IGFBP-1水平低于未自然流產(chǎn)組(P<0.01)。見表2。

表2 孕早期自然流產(chǎn)組與未自然流產(chǎn)組妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平[M(P25～P75)]

2.4妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平與多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的關(guān)系 多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)組年齡≥35歲及多囊卵巢綜合征A型、B型、C型占比明顯高于未自然流產(chǎn)組，血清葉酸水平、血清IGFBP-1水平均低于未自然流產(chǎn)組，空腹胰島素、空腹血糖、血清睪酮、血清Hcy水平均高于未自然流產(chǎn)組(P<0.01)。經(jīng)多因素Logistic回歸分析顯示年齡、多囊卵巢綜合征分型、空腹胰島素、空腹血糖、血清睪酮、血清葉酸水平、妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平、妊娠前一次促排卵后血清IGFBP-1水平均是多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的影響因素(P<0.01)。見表3、4。

表3 多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)組與未自然流產(chǎn)組臨床資料比較

表4 多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)危險(xiǎn)因素的多因素Logistic回歸分析

2.5妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平單項(xiàng)及聯(lián)合檢測對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的預(yù)測價(jià)值 妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平聯(lián)合血清IGFBP-1水平對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的敏感度、AUC均高于單獨(dú)預(yù)測(P<0.01)，特異度與單獨(dú)預(yù)測比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5、圖1。

表5 血清Hcy、IGFBP-1水平對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的預(yù)測效能分析

圖1 血清Hcy、IGFBP-1水平預(yù)測多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的ROC曲線

3 討論

多囊卵巢綜合征多由育齡婦女內(nèi)分泌代謝功能異常等所致，可引發(fā)不孕[9-10]，常需通過促排卵等輔助手段來獲取妊娠。但由于此類患者可合并高胰島素血癥、高雄激素血癥、胰島素抵抗等多種代謝紊亂，其孕早期自然流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)較高[11-14]。本研究中多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生率為28.48%，稍低于聶明月和楊曉葵[15]的報(bào)道，可能與本研究中患者的依從性和機(jī)體代償機(jī)制的差異性有關(guān)。因此，積極探索能夠有效預(yù)測多囊卵巢綜合征患者孕早期妊娠結(jié)局的相關(guān)指標(biāo)以指導(dǎo)臨床治療意義重大。相關(guān)研究報(bào)道，多囊卵巢綜合征患者血清Hcy水平較健康女性明顯升高，血清IGFBP-1水平較健康女性明顯降低[16-17]。本研究探討血清Hcy、IGFBP-1水平對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的預(yù)測價(jià)值，為臨床提供參考依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，多囊卵巢綜合征患者妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平低于入院時(shí)，血清IGFBP-1水平高于入院時(shí)，表明促排卵治療有助于調(diào)節(jié)患者血清Hcy、IGFBP-1水平；自然流產(chǎn)組妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平高于未自然流產(chǎn)組，血清IGFBP-1水平低于未自然流產(chǎn)組，且血清Hcy、IGFBP-1水平是孕早期自然流產(chǎn)的影響因素，表明妊娠前一次促排卵后血清Hcy、IGFBP-1水平的變化可能是多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的重要原因。促排卵治療能夠改善多囊卵巢綜合征患者的新陳代謝狀況，恢復(fù)自發(fā)的卵巢活動，從而恢復(fù)生育能力，進(jìn)而影響血清Hcy、IGFBP-1水平。研究顯示，Hcy作為含硫氨基酸蛋氨酸以及半胱氨酸代謝的產(chǎn)物之一，有助于維持母體血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性和冠狀動脈的彈性，且正常孕婦的血清Hcy水平較孕前降低，有助于調(diào)節(jié)母體血管在妊娠期的適應(yīng)能力[18]。另有研究表明，多囊卵巢綜合征患者血清Hcy水平高于正常妊娠婦女，而孕期母體血清Hcy水平升高可影響子宮母胎界面的血流及血管完整性，進(jìn)而影響胎兒的生長發(fā)育，導(dǎo)致胎兒生長受限、早產(chǎn)、死胎等，引發(fā)孕早期自然流產(chǎn)[19]。此外，相關(guān)研究顯示，IGFBP-1是機(jī)體外周血IGF的結(jié)合蛋白，能夠影響妊娠期蛻膜化過程，有助于維持正常妊娠[20]。有研究顯示，多囊卵巢綜合征患者體內(nèi)高水平的胰島素可阻礙IGFBP-1的生成，促使子宮內(nèi)膜增生，影響內(nèi)膜蛻膜化反應(yīng)，進(jìn)而加快孕早期自然流產(chǎn)的進(jìn)程[5]，表明血清IGFBP-1水平降低是多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素。因此，臨床需動態(tài)監(jiān)測多囊卵巢綜合征孕婦孕期血清Hcy、IGFBP-1水平，并根據(jù)其水平變化指導(dǎo)臨床工作，以改善妊娠結(jié)局。此外，本研究顯示，年齡、多囊卵巢綜合征分型、空腹胰島素水平、空腹血糖水平、血清睪酮水平和血清葉酸水平均是多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的影響因素。臨床研究顯示，隨著年齡的增加，女性卵母細(xì)胞質(zhì)量和生育力呈下降趨勢，且高齡孕婦子宮內(nèi)膜容受性降低，胚胎質(zhì)量和種植潛能下降[21]，因此孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，對于多囊卵巢綜合征患者亦是如此。若患者多囊卵巢綜合征分型為A型、B型、C型，則機(jī)體伴高雄激素表現(xiàn)和(或)高雄激素血癥，血清睪酮水平明顯升高，此可降低子宮內(nèi)膜容受性，影響卵母細(xì)胞發(fā)育能力，增加流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)[22]。多囊卵巢綜合征患者空腹胰島素與血糖水平升高，是由胰島素抵抗引發(fā)，而胰島素抵抗可進(jìn)一步引起高雄激素血癥、黃體功能不全等，導(dǎo)致流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。另有研究顯示，葉酸是孕婦機(jī)體多種生化反應(yīng)的重要輔助因子，有助于機(jī)體細(xì)胞增殖和組織生長，但是人體不能合成葉酸[24]，因此多囊卵巢綜合征患者更應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充葉酸，提高血清葉酸水平，以降低孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平聯(lián)合血清IGFBP-1水平預(yù)測多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的敏感度、AUC分別為100.00%和0.979，均高于單獨(dú)預(yù)測，特異度與單獨(dú)預(yù)測比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示血清Hcy、IGFBP-1水平聯(lián)合檢測對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)有更高的預(yù)測價(jià)值。相關(guān)研究顯示，多囊卵巢綜合征患者孕期血清Hcy水平升高后可通過自身氧化作用參與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，影響機(jī)體凝血系統(tǒng)，增加患者發(fā)生胎盤動脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，從而增加孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[25]。朱艷和屈曉威[26]報(bào)道，血清Hcy水平增高和多囊卵巢綜合征有關(guān)，且血清Hcy水平增高是增加多囊卵巢綜合征患者孕早期妊娠丟失風(fēng)險(xiǎn)的重要因素，本研究結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。有研究顯示，IGFBP-1可調(diào)節(jié)促性腺激素引起的卵泡發(fā)育，合成卵巢性激素，血清IGFBP-1水平降低后會抑制機(jī)體孕早期免疫抑制蛋白生成，造成多囊卵巢綜合征患者子宮內(nèi)膜發(fā)育異常，影響胚胎活力，從而在一定程度增加孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]。本研究結(jié)果顯示，血清Hcy、IGFBP-1水平聯(lián)合應(yīng)用，從不同維度觀察多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，二者互為補(bǔ)充，相輔相成，在不降低特異度的前提下明顯增高了敏感度，且提高了評價(jià)效能，有助于及早預(yù)測多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)情況。

綜上所述，多囊卵巢綜合征孕早期自然流產(chǎn)患者妊娠前一次促排卵后血清Hcy水平高于未自然流產(chǎn)患者，血清IGFBP-1水平低于未自然流產(chǎn)患者，年齡≥35歲、血清葉酸水平偏低、血清Hcy水平偏高、血清IGFBP-1水平偏低均是多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的危險(xiǎn)因素，血清Hcy、IGFBP-1水平對多囊卵巢綜合征患者孕早期自然流產(chǎn)的發(fā)生均具有較好的預(yù)測價(jià)值，但聯(lián)合檢測時(shí)的預(yù)測效能更高。