張怡穎， 崔唐明， 許 吉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)健康服務(wù)協(xié)同創(chuàng)新中心，上海 201203)

中成藥上市后再評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)研究是通過獲取、分析藥品的相關(guān)研究文獻(xiàn)，對(duì)藥品的有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性等進(jìn)行基于文獻(xiàn)證據(jù)的綜合評(píng)估，是中成藥上市后臨床再評(píng)價(jià)獨(dú)立而又不可或缺的一部分[1]。連花清瘟制劑是由銀翹散合麻杏石甘湯化裁而來[2]，目前有片劑、膠囊、顆粒3種劑型[3]。近年來，流行性感冒、甲型H1N1流感、手足口病、新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)等病毒性傳染病高發(fā)[4]，連花清瘟制劑表里雙解，清瘟解毒，宣肺泄熱，具有抗病毒、抗菌、抗炎、解熱、調(diào)節(jié)免疫等多種功效[5]，多次在抗擊病毒性傳染病過程中發(fā)揮重要作用，是中華人民共和國衛(wèi)生部發(fā)布的《流行性感冒診斷與治療指南(2011版)》《人感染甲型H1N1流感診療方案(2009版)》推薦用藥，也被國家中醫(yī)藥管理局列入《2012年乙型流感中醫(yī)藥防治方案》推薦用藥，是我國應(yīng)對(duì)傳染性公共衛(wèi)生事件的代表藥物[6-8]。2020年1月27日，連花清瘟被列入國家衛(wèi)生健康委制訂的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》[9]，并在后面的診療方案中連續(xù)成為推薦藥物。為了更好的指導(dǎo)臨床用藥，發(fā)掘潛在優(yōu)勢(shì)病種，促進(jìn)中成藥可持續(xù)化發(fā)展，本研究對(duì)連花清瘟制劑上市后臨床評(píng)價(jià)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行整理研究，以期為藥物再評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

1 材料與方法

對(duì)CNKI中國學(xué)術(shù)期刊(網(wǎng)絡(luò)版)中收錄的國內(nèi)公開發(fā)表的中文期刊進(jìn)行主題檢索，檢索詞“連花清瘟”O(jiān)R“蓮花清瘟”，納入臨床有效性、安全性、經(jīng)濟(jì)性相關(guān)文獻(xiàn)，排除綜述、新聞報(bào)道、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等文獻(xiàn)，檢索完成時(shí)間為2020年10月23日。采用Excel軟件對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理，包括發(fā)表年份、作者、研究方法、有效率、適應(yīng)癥、不良反應(yīng)等，CitespaceV軟件進(jìn)行知識(shí)圖譜可視化分析，對(duì)作者、機(jī)構(gòu)和關(guān)鍵詞等信息進(jìn)行共現(xiàn)分析、聚類分析。

2 結(jié)果

通過檢索，共得到421篇相關(guān)文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，人工篩選剔除152篇，最終獲得269篇。其中，臨床有效性文獻(xiàn)258篇，安全性文獻(xiàn)10篇，經(jīng)濟(jì)性文獻(xiàn)1篇。

2.1 文獻(xiàn)計(jì)量分析

2.1.1 發(fā)文量 早期關(guān)于連花清瘟制劑臨床應(yīng)用和探究的文獻(xiàn)較少，在2010年發(fā)文量顯著增長，達(dá)到了21篇，其中14篇為治療甲型H1N1流感；2011年至2017年發(fā)文量有所波動(dòng)起伏，維持在12篇以上；2018年至2020年發(fā)文量連續(xù)增長，截至2020年10月已達(dá)到28篇。結(jié)合2009年甲型H1N1流感爆發(fā)、近幾年流行性感冒高發(fā)、COVID-19爆發(fā)可知，關(guān)于連花清瘟制劑的研究和發(fā)文量與上述事件均存在一定相關(guān)性，雖然其臨床應(yīng)用越來越廣泛，但總體文獻(xiàn)量仍有限。具體見圖1。

圖1 連花清瘟制劑發(fā)文量趨勢(shì)(2005年至2020年)

2.1.2 作者和發(fā)文機(jī)構(gòu) 269篇論文納入共現(xiàn)圖譜的作者共327名，涉及263家機(jī)構(gòu)，分布廣泛，采用CiteSpaceV軟件繪制作者、研究機(jī)構(gòu)共現(xiàn)圖譜，結(jié)果見圖2～3。由此可知，發(fā)文量較高的作者為復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院陳小東(3篇)、河北師范大學(xué)季振慧(3篇)、武漢科技大學(xué)附屬華潤武鋼總醫(yī)院王文菊(3篇)；圖2中圓形節(jié)點(diǎn)代表研究學(xué)者，節(jié)點(diǎn)大小表示出現(xiàn)頻次，節(jié)點(diǎn)間的連線表示作者間的相互合作，連線粗細(xì)代表合作強(qiáng)度，可知在探究連花清瘟制劑上市后再評(píng)價(jià)領(lǐng)域中的作者(如李寶法、張長青、付敏、白偉等)形成團(tuán)隊(duì)，但發(fā)文量有限，各研究團(tuán)隊(duì)之間缺乏聯(lián)系和合作，核心作者團(tuán)隊(duì)尚未形成；廣西河池市人民醫(yī)院、武漢科技大學(xué)附屬華潤武鋼總醫(yī)院、河南省開封市傳染病醫(yī)院發(fā)文量最多，均為3篇，與該中成藥研發(fā)生產(chǎn)機(jī)構(gòu)關(guān)系密切的河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北以嶺醫(yī)院、河北以嶺醫(yī)藥研究院等機(jī)構(gòu)發(fā)文共4篇，武漢市第九醫(yī)院、武漢科技大學(xué)附屬華潤武鋼總醫(yī)院、武漢科技大學(xué)附屬普仁醫(yī)院之間存在合作，并且發(fā)文內(nèi)容都與COVID-19有關(guān)；機(jī)構(gòu)中介中心值均為0，機(jī)構(gòu)之間合作較少，多為單獨(dú)研究。

圖2 連花清瘟制劑作者共現(xiàn)圖譜

圖3 連花清瘟制劑發(fā)文機(jī)構(gòu)

2.1.3 關(guān)鍵詞 高頻次、高中心性關(guān)鍵詞所表現(xiàn)出的研究主題是該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)[10]，統(tǒng)計(jì)納入文獻(xiàn)的全部關(guān)鍵詞，合并語義相同的詞語，如“連花清瘟”“蓮花清瘟”合并為連花清瘟，“療效”“臨床效果”“臨床療效”“治療結(jié)果”“治療效果”合并為“療效”，“兒童”“小兒”合并為“兒童”，出現(xiàn)頻次排名前40的高頻關(guān)鍵詞見表1，共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)見圖4。由此可知，在疾病關(guān)鍵詞中頻次最高的為“流行性感冒”，其次為“急性上呼吸道感染”“手足口病”“甲型H1N1流感”“新型冠狀病毒肺炎”，表明連花清瘟制劑臨床應(yīng)用廣泛，涉及多種呼吸道疾病和傳染性疾病；“兒童”頻次也在前10，表明連花清瘟制劑應(yīng)用人群廣泛，其中兒童用藥較常見。

圖4 連花清瘟制劑關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)

在關(guān)鍵詞共現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)的基礎(chǔ)進(jìn)行聚類分析，共形成31個(gè)聚類，其中排名前13者見圖5，突現(xiàn)詞見圖6，可知早期(2009年至2012年)對(duì)甲型H1N1流感的研究較為熱門，對(duì)手足口病、帶狀皰疹等疾病的探究主要集中在中期(2010年至2015年)，后期(2017年至2020年)支原體肺炎屬于高被引關(guān)鍵詞，但COVID-19的研究熱點(diǎn)爆發(fā)暫未得到顯示。以發(fā)表年份為X軸，聚類編號(hào)為Y軸，可形成2005年至2020年連花清瘟制劑研究熱點(diǎn)時(shí)間線視圖(圖7)，可知在疾病治療部分出現(xiàn)多種西藥，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的趨勢(shì)；“發(fā)燒”“熱毒襲肺”等關(guān)鍵詞提示連花清瘟制劑在治療高熱癥狀時(shí)有較好的療效。

表1 連花清瘟制劑頻次分布

圖5 連花清瘟制劑關(guān)鍵詞聚類圖譜

圖6 連花清瘟制劑突現(xiàn)詞

圖7 連花清瘟制劑研究熱點(diǎn)時(shí)間線圖

2.2 有效性分析 對(duì)258篇有效性文獻(xiàn)進(jìn)行分析，按照疾病名稱進(jìn)行整理歸納，見圖8。由此可知，連花清瘟制劑臨床主要治療呼吸道疾病，有219篇文獻(xiàn)，占比85%，其中單獨(dú)用藥93篇，涉及6 599例患者，而聯(lián)合用藥165篇，涉及10 837例患者；治療手足口病有17篇文獻(xiàn)，占比7%，其中單獨(dú)用藥2篇，涉及98例患者，而聯(lián)合用藥15篇，涉及1 027例患者；治療帶狀皰疹有5篇文獻(xiàn)，占比2%，均為聯(lián)合用藥，涉及177例患者。

圖8 連花清瘟制劑臨床有效性文獻(xiàn)分布

2.2.1 流行性感冒 流行性感冒是連花清瘟制劑說明書注明的臨床適應(yīng)癥。本研究發(fā)現(xiàn)，有45篇是觀察連花清瘟制劑治療流行性感冒臨床療效的文獻(xiàn)，其中31篇為單獨(dú)用藥，涉及2 604例患者，而14篇為聯(lián)合用藥，涉及779例患者，聯(lián)用藥物大多為磷酸奧司他韋或者抗生素；療程以5～7 d較常見；劑量大多為兒童每次2粒，成人每次4粒，每天3次。

化莉等[11]觀察連花清瘟顆粒聯(lián)合磷酸奧司他韋膠囊(51例)對(duì)比單用磷酸奧司他韋膠囊(51例)治療流行性感冒的臨床療效，發(fā)現(xiàn)前者總有效率為96.1%，高于后者的84.3%(P<0.05)，并且退熱時(shí)間、咽喉腫痛消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、周身酸痛消失時(shí)間明顯縮短，表明該制劑不僅可有效改善患者發(fā)熱、咳嗽、咽喉腫痛、周身酸痛等癥狀及體征，還能有效降低CRP水平，調(diào)節(jié)IL-6、CD4+/CD8+等免疫因子、細(xì)胞損傷標(biāo)志物水平，促進(jìn)免疫功能狀態(tài)恢復(fù)。

2.2.2 甲型H1N1 連花清瘟制劑治療甲型H1N1流感的臨床文獻(xiàn)共32篇，其中在2010年最多，達(dá)到11篇；單獨(dú)用藥有13篇，涉及433例患者，而聯(lián)合用藥有19篇，涉及828例患者，聯(lián)用藥物主要有磷酸奧司他韋、金蕎麥片、熱毒寧注射液等；療程以3～7 d較常見；劑量大多為兒童每次2粒，成人每次4粒，每天3次。

劉更新等[12]采用隨機(jī)對(duì)照方法觀察連花清瘟顆粒(64例)與磷酸奧司他韋膠囊(60例)治療甲型H1N1流感的臨床療效，發(fā)現(xiàn)前者在縮短病毒核酸轉(zhuǎn)陰時(shí)間上與后者相當(dāng)，并且對(duì)咳嗽、咽痛、乏力、全身酸痛流感樣癥狀的改善程度更優(yōu)。

2.2.3 手足口病 有17篇文獻(xiàn)觀察連花清瘟制劑治療手足口病的臨床療效，其中單獨(dú)用藥有2篇，涉及98例患者，而聯(lián)合用藥有15篇，涉及1 027例患者，聯(lián)用藥物主要有單磷酸阿糖腺苷、利巴韋林、康復(fù)新液、更昔洛韋等；療程以5～7 d較常見；劑量大多為1～3歲每次2 g，每天3次；3～7歲每次2～4 g，每天3次；7～12歲每次4～6 g，每天3次。

盛雄等[13]將對(duì)照組采用更昔洛韋注射液加水溶性維生素，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用連花清瘟顆粒，發(fā)現(xiàn)2個(gè)療程后治療組總有效率為98.4%，高于對(duì)照組的80.3%(P<0.05)；連花清瘟顆粒可快速緩解發(fā)熱、皮疹、口腔潰瘍等主要的病癥，明顯縮短病程。

2.2.4 COVID-19 連花清瘟治療COVID-19的臨床文獻(xiàn)共10篇，其中回顧性研究較多，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相對(duì)較少；論文單位有6家在武漢；療程以7～10 d常見；均為聯(lián)合用藥，涉及423例患者，聯(lián)用藥物大多為磷酸奧司他韋膠囊、阿比多爾、常規(guī)治療(營養(yǎng)支持、對(duì)癥治療、抗病毒及抗菌藥物等)。

呂睿冰等[14]收集COVID-19疑似患者101例，其中治療組(63例)給予常規(guī)治療聯(lián)合連花清瘟顆粒，對(duì)照組(38例)僅給予常規(guī)治療，發(fā)現(xiàn)治療組發(fā)熱、咳嗽、乏力癥狀消失率(分別為86.7%、55.6%、82.5%)均明顯優(yōu)于對(duì)照組(分別為67.7%、30.6%、58.6%)(P<0.05)；連花清瘟顆粒可明顯改善發(fā)熱、咳嗽、乏力、氣促等癥狀，降低轉(zhuǎn)重癥比例。

2.2.5 其他 連花清瘟制劑在治療帶狀皰疹[15]、小兒支原體肺炎[16]、小兒皰疹性咽峽炎[17]、扁桃體炎[18]、慢性阻塞性肺疾病(COPD)[19]等疾病時(shí)，同樣具有顯著療效，并具有廣譜抗病毒作用，對(duì)病毒感染性疾病，如甲型H1N1，手足口病，帶狀皰疹，COVID-19等都有一定防治作用。

2.3 安全性分析 連花清瘟制劑安全性分析文獻(xiàn)有91篇，其中9篇專門報(bào)道其臨床不良反應(yīng)；82篇提及不良反應(yīng)，其中14篇未具體說明癥狀或未明確例數(shù)。

2.3.1 用藥情況 單用連花清瘟制劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)有42篇，而聯(lián)合用藥有49篇，其中奧司他韋制劑6篇，清開靈制劑4篇，注射用頭孢呋辛鈉3篇，左氧氟沙星制劑3篇，金蕎麥片2篇，利巴韋林制劑2篇，注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、抗病毒口服液、沙美特羅替卡松粉吸入劑、注射用單磷酸阿糖腺苷、注射用哌拉西林舒巴坦鈉、藿樸夏苓湯、莫西沙星片、藿香正氣滴丸、泛福舒膠囊各1篇，常規(guī)治療或?qū)ΠY治療等聯(lián)合多種藥物20篇。

2.3.2 不良反應(yīng)分類及臨床表現(xiàn) 連花清瘟制劑不良反應(yīng)大多發(fā)生在首次服藥后，單用、聯(lián)合用藥臨床表現(xiàn)大致相同，主要表現(xiàn)均為胃腸道不適、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹等，見表2～3，改為飯后服用或給予對(duì)癥處理后消失或好轉(zhuǎn)。另外，文獻(xiàn)[20]報(bào)道1例過敏體質(zhì)患者單用藿香正氣水/膠囊或連花清瘟膠囊時(shí)未出現(xiàn)不良反應(yīng)，但兩藥聯(lián)用后出現(xiàn)胸悶、惡心、意識(shí)喪失、面色青紫、牙關(guān)緊閉、呼吸微弱等嚴(yán)重不良反應(yīng)，值得關(guān)注。

2.4 經(jīng)濟(jì)性分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)可對(duì)藥物質(zhì)量、療效等與其成本作出綜合判斷，從而促進(jìn)藥物合理選擇和使用，使患者以最小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)獲得最佳的治療效，同時(shí)有助于高效、經(jīng)濟(jì)地利用醫(yī)療保健與衛(wèi)生服務(wù)資源，更加合理配置有限的醫(yī)療資源[21]，但目前尚無專門針對(duì)連花清瘟制劑藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的評(píng)價(jià)文獻(xiàn)，僅有聯(lián)合應(yīng)用治療流行性感冒成本-效果分析的報(bào)道。曠湘楠[22]比較了4種方案(利巴韋林聯(lián)用1組板藍(lán)根顆粒、2組連花清瘟膠囊、3組小柴胡顆粒、4組蒲地藍(lán)消炎口服液)治療流行性感冒的有效性和安全性，并采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)進(jìn)行成本-效果分析，發(fā)現(xiàn)四者成本分別為48.31、52.65、67.83、71.78元/人，有效率分別為45.45%、49.12%、60.66%、45.00%；成本/效果比值(C/E)用于評(píng)價(jià)治療方案的經(jīng)濟(jì)性，其數(shù)值越小，治療效果越佳，經(jīng)濟(jì)性越好，結(jié)果顯示1組板藍(lán)根顆粒(1.062 93)、2組連花清瘟膠囊(1.071 86)C/E非常相近，但后者治療效果更優(yōu)，最終推薦利巴韋林聯(lián)合連花清瘟膠囊作為為治療流行性感冒的最佳方案。但鑒于相關(guān)參考文獻(xiàn)的不足，還需更專業(yè)的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)來評(píng)價(jià)連花清瘟制劑的經(jīng)濟(jì)性。

表2 單用連花清瘟制劑不良反應(yīng)分類及臨床表現(xiàn)

表3 聯(lián)用連花清瘟制劑不良反應(yīng)分類及臨床表現(xiàn)

3 討論

連花清瘟制劑上市后臨床再評(píng)價(jià)文獻(xiàn)的發(fā)文量從2010年開始顯著增長，2011年至2017年呈起伏狀態(tài)，2020年又明顯增長，與2009年甲型H1N1、近幾年流行性感冒高發(fā)、COVID-19存在一定相關(guān)性，即與呼吸道傳染病發(fā)生密切相關(guān)；對(duì)連花清瘟制劑進(jìn)行研究的機(jī)構(gòu)非常廣泛，但機(jī)構(gòu)之間合作關(guān)系不密切，發(fā)文最多的作者也僅有3篇，核心作者團(tuán)隊(duì)尚未形成；相關(guān)研究熱點(diǎn)主要集中在疾病、聯(lián)合用藥、有效性、不良反應(yīng)等方面，可為之后的文獻(xiàn)分析提供參考。

連花清瘟制劑對(duì)流行性感冒、新型冠狀病毒肺炎、甲型H1N1、手足口病、帶狀皰疹等疾病均有療效，近年來爆發(fā)的多起病毒性傳染病均可列入中醫(yī)“疫病”范疇。全方以麻杏石甘湯合銀翹散為基礎(chǔ)，配伍大黃、紅景天、藿香，以“清瘟解毒，宣肺泄熱”為治法，體現(xiàn)了中醫(yī)藥防治疫病的用藥經(jīng)驗(yàn)，既往實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)它具有廣譜抗病毒作用[23]及抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)免疫的功效，并能改善退熱、咳嗽、咳痰等癥狀，可發(fā)揮中醫(yī)藥多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的整體治療優(yōu)勢(shì)[24]。另外，“流行性感冒”是連花清瘟制劑說明書中的適應(yīng)癥，但其他疾病是否能作為其新的適應(yīng)癥而補(bǔ)充進(jìn)藥品說明書尚不明確，還需要大量臨床數(shù)據(jù)支撐。

連花清瘟制劑存在發(fā)生不良反應(yīng)的可能，主要表現(xiàn)為胃腸道不適、惡心嘔吐、腹瀉、皮疹等。全方以清熱解毒的寒涼藥物為主，苦寒易損傷脾胃，可能會(huì)帶來一系列胃腸道不良反應(yīng)，尤其是空腹服用，對(duì)胃腸道刺激更明顯，可能引起胃痛、嘔吐、腹瀉等癥狀[25]，建議臨床醫(yī)師提醒患者飯后服用以減少胃腸道不適癥狀，而脾胃虛寒患者則應(yīng)慎用?；颊呷绻麨檫^敏體質(zhì)或者有過敏史，對(duì)藥物某種成分可能處于高敏狀態(tài)，更加容易發(fā)生不良反應(yīng)[20]，建議過敏體質(zhì)患者謹(jǐn)慎用藥。前期報(bào)道，連花清瘟制劑致肝損傷的成分有麻黃、大黃、薄荷腦、板藍(lán)根，可能與藥物引發(fā)的免疫制劑、藥物自身及其代謝物的肝毒性有關(guān)[26]。

連花清瘟制劑與西藥聯(lián)合使用很普遍，后者主要有奧司他韋制劑、利巴韋林制劑等，展示了中西藥聯(lián)合用藥治療的優(yōu)勢(shì)[27-28]，但兩者之間可能存在配伍禁忌，對(duì)尚未明確者需慎之又慎。因此，建議加大對(duì)連花清瘟制劑的安全性檢測(cè)和臨床觀察，加強(qiáng)臨床醫(yī)師對(duì)中西醫(yī)藥物聯(lián)合使用的培訓(xùn)，進(jìn)一步完善藥品說明書，明確其不良反應(yīng)，保障患者安全用藥。

臨床醫(yī)師使用連花清瘟制劑時(shí)，會(huì)根據(jù)患者年齡進(jìn)行劑量調(diào)整，如治療手足口病時(shí)1～3歲每次2 g，每天3次；3～7歲每次2～4 g，每天3次；7～12歲每次4～6 g，每天3次。另外，連花清瘟制劑說明書中的用法用量沒有根據(jù)人群進(jìn)行分類，其中顆粒劑為每袋6 g，故建議藥企開展相關(guān)研究，調(diào)整產(chǎn)品劑量，以方便患者使用。

本研究僅納入CNKI的期刊文獻(xiàn)，具有一定局限性，目前也未見其他國家對(duì)連花清瘟制劑的研究。因此，建議中成藥上市后應(yīng)積極主動(dòng)開展臨床再評(píng)價(jià)工作，重視臨床療效、不良反應(yīng)等信息的積累，通過循證醫(yī)學(xué)研究總結(jié)分析，不斷豐富、修訂和完善說明書，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師用藥。