尋找大自然饋贈(zèng)的抗腫瘤藥物

董政起 馬培

植物是天生的優(yōu)秀合成化學(xué)家。我們熟識(shí)的很多藥物都是植物自身合成的，人類只是從中提取、分離、優(yōu)化而已。例如，來自柳樹樹皮的阿司匹林，來自青蒿的青蒿素，來自洋地黃的強(qiáng)心苷，來自紫丁香的二甲雙胍，以及來自罌粟的嗎啡……

上述藥物，其實(shí)每個(gè)都擁有一段神奇的被發(fā)現(xiàn)、被開發(fā)的歷史，最典型的莫過于阿司匹林。

《神農(nóng)本草經(jīng)》記載，柳之根、皮、枝、葉均可入藥，有祛痰明目、清熱解毒、利尿防風(fēng)之效，外敷可治牙痛。阿司匹林自1899年被發(fā)現(xiàn)以來，成為世界上最暢銷的藥物并流行至今。我們大多數(shù)人都吃過阿司匹林，或者看周圍人吃過。它是解熱鎮(zhèn)痛的良藥，也是腦卒中的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防用藥。阿司匹林的發(fā)現(xiàn)，反映了現(xiàn)代天然藥物的興起和發(fā)展。

其實(shí)，除了植物，天然藥物還包括動(dòng)物和礦物。對(duì)于天然藥物的開發(fā)與利用，抗腫瘤治療一直是前沿?zé)狳c(diǎn)。

隨著全球癌癥總體發(fā)病率的升高，患者治療期的延長導(dǎo)致藥物需求增加、耐藥性增加。實(shí)際上，90%以上的惡性腫瘤仍缺乏有效的特異性藥物，這也進(jìn)一步催生了巨大的抗腫瘤藥物研發(fā)市場。來源于植物、動(dòng)物和礦物的天然藥物，自然成為抗腫瘤藥物的研究熱點(diǎn)。

腫瘤藥物的大規(guī)模研發(fā)及臨床實(shí)驗(yàn)，始于20世紀(jì)40年代。1943年起，氮芥、甲氨蝶呤等細(xì)胞毒性藥物的應(yīng)用率先揭開了現(xiàn)代癌癥化療的序幕。

20世紀(jì)60年代以來，美國國家癌癥研究所啟動(dòng)了一項(xiàng)篩選計(jì)劃，從植物中發(fā)現(xiàn)新的抗癌化合物，初衷是為了明確藥物抗瘤譜，提高選擇準(zhǔn)確性，并降低毒副作用。

該計(jì)劃在50年中篩選了10萬多種化合物。其中較為著名的是從中國特有植物喜樹中分得喜樹堿，1958年從長春花中分得長春花堿，1966年從太平洋紫杉中分得紫杉醇，1969年從冠柱粗榧中分得三尖杉酯堿類。

收獲是可喜的，策略也是非常正確的。植物為了生存，必須應(yīng)對(duì)環(huán)境挑戰(zhàn)，阻止捕食者，合成有毒性的物質(zhì)就是植物的選擇。因此，天然藥物具有治療包括癌癥在內(nèi)的多種疾病的功效也就不足為奇了。

我國現(xiàn)代抗腫瘤藥物的研制始于20世紀(jì)50年代，在之后的大約40年里，集中發(fā)現(xiàn)了長春堿類、喜樹堿類（喜樹堿、羥基喜樹堿）、三尖杉酯堿類、苦參堿、野百合堿、粉防己堿、石蒜堿內(nèi)銨鹽等生物堿類的系列衍生物。

從植物三尖杉中提取的三尖杉酯堿和高三尖杉酯堿，對(duì)急性非細(xì)胞白血病有突出療效，目前國際上作為臨床三線藥物。此外還有鬼臼毒素類木脂素、萜類化合物紫杉醇、冬凌草甲素等。

從中藥青黛中提取的有效成分靛玉紅對(duì)治療慢性白血病有效。應(yīng)用維甲酸制劑和三氧化二砷治療白血病是我國臨床腫瘤學(xué)家的創(chuàng)舉，目前已經(jīng)得到國際上承認(rèn)并廣泛應(yīng)用于臨床。

天然藥物大多是通過抑制細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗腫瘤作用，但這種細(xì)胞毒類藥物缺乏對(duì)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)識(shí)別，常常造成強(qiáng)烈的毒副作用，如惡心、嘔吐、骨髓抑制等。從精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的角度出發(fā)，新藥研發(fā)的思路應(yīng)該是基于腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的分子生物學(xué)差異。21世紀(jì)初，分子靶向藥物和腫瘤免疫藥物成為研究與開發(fā)的熱點(diǎn)，同時(shí)也給腫瘤治療的天然藥物研發(fā)指出了新的方向。

分子靶向藥物“瞄準(zhǔn)”的是腫瘤細(xì)胞發(fā)生、發(fā)展過程中的關(guān)鍵蛋白、基因或信號(hào)傳導(dǎo)通路，從而選擇性地殺傷腫瘤細(xì)胞或抑制其生長，因此，具有選擇性高、毒副作用小的特點(diǎn)。如今，許多植物來源的產(chǎn)物及衍生物正在臨床研究中。紅果樫木中的生物堿改構(gòu)衍生物Flavopiridol、白蘿卜子葉中Olomucine及衍生物是細(xì)胞周期依賴性激酶抑制劑。槲皮素衍生物L(fēng)Y294002是第一代廣譜PI3K抑制劑。豆科異黃酮Genistein及衍生物是酪氨酸激酶抑制劑。

免疫治療是目前腫瘤治療藥物研發(fā)的另一個(gè)主流方向。免疫療法通過激活患者自身的免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)自身抗腫瘤免疫力，從而控制和殺傷腫瘤細(xì)胞。這實(shí)際上就類似于同病異治、異病同治的理念。然而，免疫療法費(fèi)用昂貴，讓大多數(shù)患者望而卻步。相比較而言，天然產(chǎn)物化合物藥源廣泛，價(jià)格低廉，在治療癌癥的同時(shí)，同樣可以增強(qiáng)患者免疫力，延長生存期。

發(fā)掘新型天然藥物衍生的腫瘤免疫調(diào)節(jié)劑已成為世界范圍內(nèi)的熱門研究課題。目前比較熱門的化合物類型包括：多糖類，如黃芪多糖、黃精多糖、香菇多糖;生物堿類，如苦參堿、小檗堿;皂苷類，如人參皂苷、合歡皮總皂苷;黃酮類，如黃芩素、芹菜素等。以上藥物從名字就能看出它們的來源，分別是黃芪、黃精、香菇、苦參等。

2018年，陳孝平院士團(tuán)隊(duì)已證實(shí)槐耳顆粒是肝癌術(shù)后重要輔助藥物。2021年，治療肝癌的免疫調(diào)節(jié)藥阿可拉定申請(qǐng)上市，獲得了國家藥品監(jiān)督管理局的受理并擬納入優(yōu)先審評(píng)，這是中藥淫羊藿中得到的活性單體。目前，多通路、多靶點(diǎn)、廣譜的小分子天然免疫調(diào)節(jié)藥物綠原酸，已完成治療膠質(zhì)瘤II期臨床試驗(yàn)。

值得注意的是，從藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)查詢獲悉，自2013年以來，中藥/天然產(chǎn)物開展腫瘤防治的臨床試驗(yàn)共有34項(xiàng)。

一直以來，中醫(yī)藥都是現(xiàn)代天然藥物研發(fā)的靈感和材料的重要來源。最為著名的應(yīng)該是青蒿素了。

青蒿最早在《神農(nóng)本草經(jīng)》中有記載，在《肘后備急方》中記載了治療瘧疾的作用。20世紀(jì)70年代，屠呦呦及其團(tuán)隊(duì)從古籍記載“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之”中得到啟發(fā)，成功發(fā)現(xiàn)了青蒿素，為全世界人民抗擊瘧疾做出了巨大貢獻(xiàn)。

近兩年來，面對(duì)突發(fā)的新冠肺炎疫情，由傳統(tǒng)理論指導(dǎo)并經(jīng)臨床篩選出的“三藥三方”，治療新冠肺炎療效確切。

在腫瘤的治療方面也是如此?！吨嗅t(yī)內(nèi)科學(xué)》中的記載表明，早有古籍記載腫瘤，如宋代《圣濟(jì)總錄》云：“積氣在腹中，久不瘥，牢固推之不移者……按之其狀如杯盤牢結(jié)，久不已，令人身瘦而腹大，至死不消?！逼渌枋龅陌Y狀與肝癌近似，對(duì)肝癌不易早期診斷、臨床進(jìn)展迅速、晚期的惡病質(zhì)、預(yù)后較差等都做了較為細(xì)致的觀察。

中醫(yī)對(duì)腫瘤的治療理論，伴隨近現(xiàn)代臨床和藥物的研發(fā)，也有了系統(tǒng)的整理。過去70年來，我國研發(fā)的腫瘤治療天然藥物多數(shù)都來自中醫(yī)藥的理論啟發(fā)和臨床實(shí)踐的支持，重點(diǎn)圍繞“清熱祛毒”“活血化瘀”“軟堅(jiān)散結(jié)”“扶正固本”這幾類中藥。

中醫(yī)參與治療癌癥，一開始是調(diào)理氣血，以補(bǔ)藥為主，如靈芝、黃芪等。后來發(fā)現(xiàn)，古籍里面也有用攻泄類藥物治療腫瘤的。祛除風(fēng)濕、活血止痛傳統(tǒng)中藥雷公藤，可用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。目前也有很多基礎(chǔ)研究表明，活性成分雷公藤甲素有較好的抗癌作用。治瘡癤的苦豆子、槐花金銀酒，近期也有基礎(chǔ)研究表明，其主要成分或衍生物有較好的抗腫瘤作用。巧合的是，苦豆子、槐花都來源于豆科槐屬植物。

那是不是患了癌癥直接服用這些中藥就行了呢？我們以紫杉醇為例。紫杉醇在植物體中的含量相當(dāng)?shù)停üJ(rèn)含量最高的短葉紅豆杉樹皮中也僅有0.069%），大約13.6千克的樹皮才能提取出1克的紫杉醇，治療一個(gè)卵巢癌患者就需要3～12棵百年以上的紅豆杉樹。

實(shí)際上，絕大多數(shù)植物來源的潛力化合物，其在植物體內(nèi)的含量都相當(dāng)?shù)?。?jīng)過改構(gòu)的衍生物往往才有更好的療效和更低的毒副作用。

對(duì)于抗腫瘤藥物的研發(fā)，中藥仍是一個(gè)巨大的寶庫。根據(jù)四性五味對(duì)草藥進(jìn)行歸納，總結(jié)用藥規(guī)律，可為新藥研發(fā)和老藥再利用提供可借鑒的思路。

中醫(yī)藥在未來腫瘤姑息治療策略中可能也具有重要的作用。

世界衛(wèi)生組織對(duì)姑息治療的定義：姑息治療是對(duì)那些對(duì)治愈性治療不反應(yīng)的患者完全的、主動(dòng)的治療和護(hù)理。包括控制疼痛及腫瘤相關(guān)癥狀，并對(duì)心理、社會(huì)和精神問題予以重視。其目的是為患者和家屬贏得更好的生活質(zhì)量。姑息治療特別強(qiáng)調(diào)癥狀控制、患者支持、提升生活質(zhì)量等。姑息治療很重要的一部分內(nèi)容是緩解癌癥及抗癌治療所致的癥狀及不良反應(yīng)，包括疼痛、厭食、便秘、疲乏、呼吸困難、嘔吐、咳嗽、口干、腹瀉、吞咽困難等。

2007年一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)顯示，在接受化療的111名乳腺癌/結(jié)腸癌患者中隨機(jī)配合使用中草藥或安慰劑，中草藥雖然不能顯著減輕化療引起的血液毒性，但卻能夠顯著減輕患者的惡心癥狀。關(guān)于中藥參芪扶正注射液的一項(xiàng)薈萃分析表明，它可以提高非小細(xì)胞肺癌患者的臨床療效，降低放療毒性。另一項(xiàng)基礎(chǔ)研究顯示，中藥成分的PHY906（KD018）可通過增加巨噬細(xì)胞浸潤誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而增強(qiáng)索拉非尼（一種抗癌藥）在小鼠體內(nèi)的抗腫瘤活性。

上述幾項(xiàng)研究都未展示出潛在的活性單體，但卻呈現(xiàn)了一個(gè)可喜的發(fā)現(xiàn)：中藥及其復(fù)方制劑有較好的免疫治療潛力，單獨(dú)或與其它藥物配合，可達(dá)到更好的姑息治療效果，實(shí)現(xiàn)一定意義上的“帶瘤生存”。

不可否認(rèn)，中醫(yī)藥與西醫(yī)實(shí)踐主導(dǎo)的研發(fā)體系存在根本差異，因此各方的質(zhì)疑可能會(huì)阻礙從中藥中發(fā)現(xiàn)新制劑的步伐。但是，就像青蒿素一樣，經(jīng)過適當(dāng)評(píng)估的中藥依舊可以帶來醫(yī)學(xué)上的突破。我們將共同期待“青蒿素們”的逐一誕生！