蘇曉娟 李芳 宋穎 袁穎

隨著生活水平的提高及檢測手段的進(jìn)步，高尿酸血癥(HUA)的發(fā)生率呈逐年增高趨勢，已成為繼高血壓、高血糖、高血脂之后的“第四高”。有研究顯示血尿酸(SUA)和黃嘌呤氧化酶(XO)可以通過促進(jìn)炎癥、損害內(nèi)皮功能、加速氧化應(yīng)激和激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)促進(jìn)腎臟纖維化[1-2]。循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明通過降SUA水平能夠有效減少腎臟疾病的發(fā)病率，并且能夠延緩腎臟疾病的進(jìn)展，因此慢性腎臟病(CKD)合并HUA患者通過降尿酸治療可以獲益。別嘌醇為代表的XO抑制劑是臨床目前常用的降尿酸治療藥物之一，降尿酸機(jī)制為通過XO抑制尿酸的產(chǎn)生，適用于尿酸生成過多的患者，但因其具有皮疹、胃腸道反應(yīng)、肝腎功損害等不良反應(yīng)，在降尿酸治療的應(yīng)用中有一定局限[3-5]。另一類降尿酸藥物是以非布司他為代表的非嘌呤選擇性XO抑制劑，通過緊密結(jié)合鉬蝶呤相關(guān)的分子通道，來抑制底物與XO的結(jié)合，達(dá)到降尿酸的作用[6-8]，對HUA患者腎功能或有保護(hù)作用，該藥適用于有痛風(fēng)癥狀的HUA患者的長期治療[9]。本研究將比較非布司他與別嘌醇在治療CKD患者合并HUA的臨床療效及安全性。

對象與方法

1.對象：選擇2016年1月～2019年1月我院收治的CKD合并HUA患者104例，其中男53例，女51例，年齡62～87歲，平均年齡(73.0±3.8)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：CKD 1～3期同時伴SUA水平>480 μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重內(nèi)環(huán)境紊亂；(2)嚴(yán)重心臟疾病；(3)嚴(yán)重呼吸系統(tǒng)疾??；(4)近期有活動性消化性潰瘍；(5)嚴(yán)重肝功能異常；(6)血液系統(tǒng)疾?。?7)妊娠或哺乳期。將所有患者隨機(jī)分為觀察組(52例)及對照組(52例)，其中觀察組男28例，女24例，年齡62～83歲，平均年齡(68.0±4.3)歲;對照組男25例，女27例，年齡68～87歲，平均年齡(72.0±4.9)歲。兩組患者性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。觀察組中原發(fā)性HUA 15例，繼發(fā)性HUA 37例；對照組中原發(fā)性HUA 16例，繼發(fā)性HUA 36例。本研究已獲得我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)治療方法：所有患者均采用包括優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、補(bǔ)充α酮酸(開同片)、降壓及維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等CKD的常規(guī)治療。觀察組患者應(yīng)用非布司他劑量為20～40 mg/d(起始劑量為20 mg/d，如兩周后SUA水平仍≥360 μmol/L，非布司他加量至40 mg/d)；對照組患者應(yīng)用別嘌醇劑量為100～200 mg/d(起始劑量為100 mg/d，如兩周后SUA水平仍≥360 μmol/L，別嘌醇加量至200 mg/d)。兩組患者均治療24周。

(2)臨床療效：臨床癥狀和體征明顯改善，SUA下降20%以上，血肌酐(SCr)下降50%以上或降至正常判定為顯效；臨床癥狀和體征均有所好轉(zhuǎn)，SUA下降10%～20%，SCr下降20%～50%判定為有效；臨床癥狀和體征無改善甚至加重，SUA下降未達(dá)到10%，SCr下降未達(dá)到20%判定為無效[10]。

(3)一般資料和臨床資料收集：收集所有患者的性別、年齡，分別收集兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)[SUA、SCr、估算的腎小球濾過率(eGFR)、胱抑素C(Cys-C)]、炎癥相關(guān)指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(CRP)、紅細(xì)胞沉降率(ESR)、白細(xì)胞介素6(IL-6)]及心功能相關(guān)指標(biāo)[心肌鈣蛋白T(cTnT)、N末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)]水平。記錄所有患者臨床療效情況，計算總有效率?？傆行?%)=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。記錄藥物不良反應(yīng)情況。

結(jié) 果

1.兩組患者治療前后腎功能、炎癥、心功能相關(guān)指標(biāo)比較：治療后觀察組患者SUA、SCr、Cys-C、CRP、ESR、NT-proBNP水平均低于同組治療前，eGFR高于同組治療前；對照組患者SUA、Cys-C、CRP、ESR、NT-proBNP水平均低于同組治療前(P<0.05)。治療后觀察組患者SUA水平低于同期對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后腎功能、炎癥、心功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.兩組患者臨床療效比較：觀察組臨床治療總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較(例)

3.藥物不良反應(yīng)情況：對所有患者進(jìn)行血常規(guī)、肝腎功能、心電圖監(jiān)測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在治療過程中兩組均有2例患者出現(xiàn)輕度肝功能異常，對照組有1例患者出現(xiàn)皮疹，其余患者均未出現(xiàn)明顯心血管不良事件及藥物不良反應(yīng)。

討 論

HUA是腎損傷的獨立危險因素，可加重腎臟疾病進(jìn)展，通過降尿酸治療起到延緩腎臟病進(jìn)展的作用[11]，因此臨床治療中合理化選擇降尿酸藥物可起到延緩CKD合并HUA患者的腎功能進(jìn)展作用。非布司他是非嘌呤選擇性XO抑制劑，因其經(jīng)過肝臟代謝，因此相對于其他降尿酸藥物對腎功能影響程度較小，有利于保護(hù)CKD患者的腎功能。非布司他可同時抑制氧化型和還原型XO，因此與別嘌醇相比降UA作用更強(qiáng)。本研究結(jié)果提示，在CKD合并HUA患者治療中，與別嘌醇相比，非布司他的降尿酸效果更明顯，治療總有效率更顯著。同時發(fā)現(xiàn)二者均有明顯減輕炎癥反應(yīng)作用，與既往研究結(jié)果一致[12-13]。此外，有研究表明，兩種藥物均可降低患者的SCr水平[14-15]。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后Cys-C水平均較同組治療前降低，觀察組患者SCr、eGFR水平顯著改善。但本研究并未發(fā)現(xiàn)對照組SCr、eGFR水平治療前后有顯著差異，可能原因包括：(1)本研究是觀察性的，混雜因素較多，可能會造成混雜偏倚；(2)觀察性研究存在選擇偏倚，可能導(dǎo)致入選人群之間存在差異。

從藥物安全性角度上看，非布司他臨床常見的不良反應(yīng)有肝功能異常、惡心、關(guān)節(jié)痛和皮疹等。2017年美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)發(fā)布的非布司他的藥物風(fēng)險報告[16]中指出非布司他可能增加心臟相關(guān)死亡事件風(fēng)險，這使非布司他的心血管風(fēng)險格外受到關(guān)注。有研究表明，應(yīng)用非布司他相對于別嘌醇降SUA治療后心血管事件發(fā)生率增加可能與SUA水平下降過快從而誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[17]。但也有研究顯示，與別嘌醇相比，非布司他降SUA后心血管事件發(fā)生率無明顯增加，并且與用藥種類及時間和劑量無明顯相關(guān)[18]。本研究中使用非布司他和別嘌醇治療的兩組患者NT-proBNP水平在治療后較同組治療前均有所下降，隨訪均未有心血管不良事件發(fā)生，提示非布司他并不會增加心血管事件發(fā)生率。本研究存在一定不足，如使用別嘌醇的患者未測定HAB5801基因，在今后的研究中我們會在應(yīng)用別嘌醇前完善該基因的檢測。

總之，與別嘌醇相比，非布司降低SUA水平能力更強(qiáng)，且能夠起到保護(hù)腎功能的作用，同時藥物不良反應(yīng)較少，為CKD合并HUA患者的治療提供了參考。