淋巴水腫治療的研究進(jìn)展

黃成 胡學(xué)慶

【提要】 淋巴水腫是淋巴系統(tǒng)的一種慢性疾病。隨著我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)和發(fā)病率的增加，癌癥治療后的淋巴水腫已經(jīng)成為繼發(fā)性淋巴水腫的主要病因。正確、合理的治療對(duì)淋巴水腫預(yù)后十分重要。近年來，淋巴領(lǐng)域的治療進(jìn)展給患者帶來了新的希望。本文就淋巴水腫治療的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

淋巴水腫是淋巴系統(tǒng)的一種慢性疾病。當(dāng)淋巴結(jié)或淋巴管損傷時(shí)，淋巴回流受阻，機(jī)體代償不足，形成水腫。隨著我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)和發(fā)病率的增加，癌癥治療后的淋巴水腫已經(jīng)成為繼發(fā)性淋巴水腫的主要病因[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，接受完全腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（Axillary lymph node dissection，ALND）的乳腺癌患者中有9%～41%會(huì)繼發(fā)淋巴水腫[2]。淋巴水腫通常還與黑色素瘤、肉瘤、婦科腫瘤、頭頸部腫瘤和泌尿系統(tǒng)腫瘤有關(guān)。實(shí)體瘤患者中有多達(dá)1/6 會(huì)繼發(fā)淋巴水腫[3]。淋巴水腫的持久性可嚴(yán)重影響患者的生活方式和生存質(zhì)量。

淋巴水腫的治療方法分為非手術(shù)治療和手術(shù)治療。非手術(shù)治療包括減重和鍛煉、烘綁療法、手法引流、復(fù)合理療、間隙氣壓治療、低水平激光治療、VEGF-C 療法等。手術(shù)治療是在保守治療效果不佳時(shí)的補(bǔ)充，主要有淋巴管－靜脈吻合、自體淋巴結(jié)/淋巴管/靜脈移植、干細(xì)胞移植、病損切除皮瓣移植、負(fù)壓吸脂等。

1 非手術(shù)治療

1.1 減肥和鍛煉

脂肪沉積和淋巴水腫或存在雙向作用，淋巴系統(tǒng)通過炎癥介導(dǎo)、脂質(zhì)運(yùn)輸可以為脂肪組織維持穩(wěn)態(tài)，而炎性脂肪組織堆積則會(huì)損害淋巴功能。在淋巴清掃之后，與BMI＜25 kg/m2的淋巴水腫患者相比，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者優(yōu)勢(shì)比為2.93，表明肥胖患者術(shù)后淋巴水腫風(fēng)險(xiǎn)增加[4]。Baumann 等[5]對(duì)8 項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)回顧，發(fā)現(xiàn)漸進(jìn)式力量訓(xùn)練、物理治療、運(yùn)動(dòng)治療組成的聯(lián)合動(dòng)態(tài)運(yùn)動(dòng)療法療效安全，并可預(yù)防繼發(fā)性淋巴水腫。因此，合理的營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)、鍛煉對(duì)于淋巴水腫患者以及有患病風(fēng)險(xiǎn)的患者很重要。

1.2 烘綁療法

烘綁療法是最具代表性的慢性淋巴水腫的保守治療方法之一。張滌生等[6]從1964 年至1984 年，對(duì)1 045 例慢性淋巴水腫患者采用遠(yuǎn)紅外烘療機(jī)治療，療效優(yōu)良，有效率達(dá)95%；對(duì)1983 年至1986 年的98 例肢體慢性淋巴水腫患者采用微波烘療機(jī)進(jìn)行治療，也取得較好的療效。烘綁療法利用遠(yuǎn)紅外線的輻射效應(yīng)、共振效應(yīng)和熱效應(yīng)使皮膚血管擴(kuò)張、出汗，局部組織間隙內(nèi)液體返回血液，改善淋巴水腫。

1.3 綜合消腫治療

綜合消腫治療（Complete decongestive therapy，CDT）是繼發(fā)性淋巴水腫患者病情管理的主要方法。CDT 是一種姑息療法，旨在減輕水腫癥狀、防止疾病進(jìn)展，但不能徹底治愈淋巴水腫。CDT 包括手動(dòng)淋巴引流（Manual lymphatic drainage，MLD）、皮膚護(hù)理、加壓和適度鍛煉[7]。陳佳佳等[8]對(duì)101 例乳腺癌術(shù)后單側(cè)上肢淋巴水腫患者進(jìn)行CDT 治療后，患肢的組織水分、肢體周徑均下降明顯，健、患側(cè)水分比率由治療前的54.55%降至治療后的23.81%（P＜0.01），健、患側(cè)周徑比率由治療前的16.13%降至治療后的7.80%（P＜0.01），治療效果與水腫嚴(yán)重程度成正比。Devoogdt 等[9]對(duì)乳腺癌患者進(jìn)行了包含隱藏分配、盲法評(píng)估和意向治療分析的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)組79 名患者給予預(yù)防淋巴水腫指導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)治療和MLD 指導(dǎo)，對(duì)照組81 名患者接受相同的指導(dǎo)和運(yùn)動(dòng)治療，但無MLD，兩組干預(yù)時(shí)間均為6 個(gè)月。術(shù)后60 個(gè)月，實(shí)驗(yàn)組上肢淋巴水腫體積差異≥200 mL 的為35%，對(duì)照組29%（P=0.45）；實(shí)驗(yàn)組臂圍差異≥2 cm 的為35%、對(duì)照組38%（P=0.73）；實(shí)驗(yàn)組體積差異≥5% 的為68%、對(duì)照組53%（P=0.08），實(shí)驗(yàn)組體積差異≥10%的為28%、對(duì)照組24%（P=0.57）。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來看，手動(dòng)淋巴引流可能對(duì)乳腺癌相關(guān)淋巴水腫的發(fā)展沒有預(yù)防作用。CDT 的強(qiáng)化階段通常使用短彈力繃帶，通過外源性泵機(jī)制增加間質(zhì)液運(yùn)輸，加速淋巴和血液的充盈及排空。繃帶與襯墊多層加壓、結(jié)合使用，在減少肢體體積方面比加壓服更有效。

1.4 間歇充氣加壓治療

氣動(dòng)壓縮袖套（Pneumatic compression devices，PCDs）有單個(gè)或多個(gè)氣動(dòng)袖帶，通過袖帶依次充氣、刺激肌肉收縮產(chǎn)生泵效應(yīng)（Pneumatic compression pump）以促進(jìn)淋巴引流。盡管對(duì)間歇充氣加壓治療的有效性存在一些爭(zhēng)論，但相關(guān)薈萃分析表明，間歇充氣加壓治療可以減輕淋巴水腫[10]。間歇充氣加壓治療的另一好處在于可以自行實(shí)施，患者經(jīng)培訓(xùn)后可在家中使用。

1.5 低強(qiáng)度激光治療

低強(qiáng)度激光療法（Low level laser therapy，LLLT），又稱光生物調(diào)整治療（Photobiomodulation therapy，PBM），依靠激光通過非熱機(jī)制刺激組織變化。一項(xiàng)針對(duì)頭頸部淋巴水腫的研究發(fā)現(xiàn)，在完成CDT 和腫瘤治療3～18 個(gè)月出現(xiàn)淋巴水腫的患者接受低強(qiáng)度激光治療后，淋巴水腫的嚴(yán)重程度、癥狀負(fù)擔(dān)、頸部活動(dòng)范圍均有顯著改善[11]。2020 年，一項(xiàng)隨機(jī)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)評(píng)估了低強(qiáng)度激光療法結(jié)合MLD 治療乳腺癌患者上肢淋巴水腫的療效，與安慰劑組相比，激光組參與者在干預(yù)后12 個(gè)月報(bào)告一種以上淋巴水腫癥狀的人數(shù)明顯減少[12]。小鼠模型實(shí)驗(yàn)研究顯示，LLLT 可降低促纖維化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGF-β mRNA 的表達(dá)，并減少Ⅰ型膠原沉積，表明這種方法可能是治療淋巴水腫的有效輔助手段[13]。

1.6 VEGF-C 療法

VEGF-C 是淋巴管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，并且通過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體3（VEGFR-3）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，調(diào)節(jié)淋巴內(nèi)皮細(xì)胞分化，抑制其凋亡，促進(jìn)淋巴管生成。VEGF-C/VEGFR-3 途徑是淋巴管生成最為關(guān)鍵的途徑。事實(shí)上，臨床也發(fā)現(xiàn)了VEGFR3 的雜合突變，這是導(dǎo)致Milroy ?。槌Ｈ旧w顯性遺傳原發(fā)性淋巴水腫）的原因[14]。外源性VEGF-C 在淋巴損傷動(dòng)物模型中具有改善淋巴功能的潛力[15]。研究表明，在各種原發(fā)性或繼發(fā)性淋巴水腫動(dòng)物模型中，局部遞送VEGF-C 或使用腺病毒載體進(jìn)行基因治療，可顯著增加淋巴管生成并減少腫脹[16-18]。VEGF-C 療法或可以治療手術(shù)切除淋巴結(jié)后出現(xiàn)的淋巴水腫，并重建淋巴系統(tǒng)，但VEGF-C 療法對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的影響尚不明確。

2 淋巴水腫的手術(shù)治療

淋巴水腫的手術(shù)治療包括去除多余纖維脂肪組織的還原技術(shù)和恢復(fù)淋巴連續(xù)性、功能性的生理方法，手術(shù)選擇主要取決于疾病所處的階段和纖維脂肪組織沉積的程度。

2.1 還原方法

包括直接切除、抽脂在內(nèi)的還原技術(shù)適用于淋巴水腫主要為纖維脂肪成分的患者[19]。抽脂適用于晚期、非凹陷性淋巴水腫并伴有顯著脂肪沉積的患者。一項(xiàng)對(duì)乳腺癌治療后手臂淋巴水腫為期5 年的前瞻性研究表明，吸脂術(shù)可以治療保守治療無效的慢性非凹陷性手臂淋巴水腫，與健康手臂相比術(shù)后患肢體積平均減少117%±26%[20]。一項(xiàng)對(duì)肢體淋巴水腫手術(shù)治療的系統(tǒng)回顧報(bào)告了吸脂術(shù)平均容積減少為96.6%（95%CI：86.2%～107%）[21]。然而，抽脂并不能治愈淋巴水腫，如果患者不持續(xù)使用壓力服，纖維脂肪組織沉積容易復(fù)發(fā)。

2.2 生理方法

生理方法旨在治療淋巴水腫的液體成分，大致可以分為兩類：淋巴管－靜脈吻合（Lymphatic venous anastomosis，LVA）以及血管化淋巴結(jié)移植（Vascularized lymph node transfer，VLNT）。兩者各有優(yōu)缺點(diǎn)，兩者相結(jié)合的效果是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。

2.2.1 淋巴管－靜脈吻合術(shù)

LVA 對(duì)早期淋巴水腫患者有效，在大多數(shù)情況下可減少多余的液體量。一項(xiàng)針對(duì)100 名患者的前瞻性研究指出，96%的上肢淋巴水腫患者經(jīng)LVA 手術(shù)后癥狀有所改善，74%的患者過量體積有所減少[22]。LVA 手術(shù)也被用于接受淋巴結(jié)清掃術(shù)患者的預(yù)防性治療。一項(xiàng)研究采用簡(jiǎn)化淋巴顯微預(yù)防愈合方法（Simplified lymphatic microsurgical preventing healing approach，S-LYMPHA）用于預(yù)防腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)后乳腺癌相關(guān)淋巴水腫，患者淋巴水腫發(fā)生率顯著降低，其中接受組3%、未接受組19%[23]。

2.2.2 血管化淋巴結(jié)移植

VLNT 是在正常的供區(qū)采集淋巴結(jié)，通過顯微外科技術(shù)移植到淋巴水腫區(qū)域，以重新連接血液供應(yīng)的過程。VLNT 的確切作用機(jī)制尚不清楚。最新的薈萃分析表明，VLNT 術(shù)后上肢肢體體積顯著減少，肘部以上周徑減少42.7%（95% CI：36.5%～48.8%），肘部以下減少34.1%（95% CI：33.0%～35.1%），下肢膝上周徑減少46.8%（95% CI：43.2%～50.4%），膝下周徑減少54.6%（95% CI：39.0%～70.2%），同時(shí)發(fā)現(xiàn)，VLNT 每年可將蜂窩織炎發(fā)作的平均次數(shù)減少2.1 次（95%CI：-2.7～-1.4）[24]。由于手術(shù)技術(shù)和結(jié)果測(cè)量的異質(zhì)性，很少有研究使用經(jīng)過驗(yàn)證的患者報(bào)告結(jié)局問卷來分析結(jié)果。VLNT是一種很有前景的技術(shù)，可用于恢復(fù)淋巴水腫患者的淋巴循環(huán)[25]。近年來，VLNT 的聯(lián)合治療取得不錯(cuò)的療效，如吸脂聯(lián)合游離淋巴結(jié)皮瓣移植[26]、淋巴管小靜脈吻合聯(lián)合淋巴結(jié)皮瓣移植[27-28]。根據(jù)患者的解剖結(jié)構(gòu)和脂肪沉積程度，將VLNT與其他手術(shù)（如LVA 或吸脂術(shù)）相結(jié)合效果更好。

表1 淋巴水腫治療療效評(píng)價(jià)

3 總結(jié)與展望

隨著我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病人數(shù)和發(fā)病率的增加，可以預(yù)見未來淋巴水腫發(fā)病率將持續(xù)增加，有效的預(yù)防和正確的治療方法至關(guān)重要。就個(gè)體而言，應(yīng)有意識(shí)地早診斷、早預(yù)防、早治療，個(gè)體化地開展治療。就治療而言，鑒于淋巴水腫診斷、測(cè)量方法的不同，如何最大化各種治療的臨床效能以達(dá)到最佳臨床效果，需要高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究取得更強(qiáng)的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。就目前研究而言，仍舊缺乏徹底治愈淋巴水腫的方法，只能控制和延緩疾病的發(fā)生與發(fā)展。今后，一方面需要繼續(xù)對(duì)該疾病的細(xì)胞機(jī)制展開研究；另一方面，將外科手術(shù)與增加淋巴管生成、減少纖維化的藥物療法相結(jié)合，可能是未來治療淋巴水腫方法學(xué)研究的重要方向。