羅沙司他和重組人促紅細(xì)胞生成素對腹膜透析患者血壓及心腦血管并發(fā)癥的影響

成水芹 周婷婷 張志宏 余 樂 陳赟敏 王 芳 呂桂蘭 王金泉 俞雨生

紅細(xì)胞生成刺激劑(ESAs)是治療腹膜透析(PD)腎性貧血患者的重要方法[1]。當(dāng)高劑量的ESAs升高血紅蛋白(Hb)及紅細(xì)胞壓積以達(dá)到目標(biāo)值時(shí),心腦血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡風(fēng)險(xiǎn)隨之增加[2-3]。羅沙司他是一種低氧誘導(dǎo)因子(HIF)脯氨酰羥化酶抑制劑(HIF-PHI),這是一種轉(zhuǎn)錄因子,是身體主要的氧分壓傳感器,協(xié)調(diào)紅細(xì)胞的產(chǎn)生和Hb反應(yīng)。羅沙司他可用于治療PD患者的腎性貧血,具有較好的有效性及安全性[4]。目前多項(xiàng)研究表明[5-6],PD患者使用羅沙司他與ESAs相比對于升高Hb具有等效性。既往有研究發(fā)現(xiàn)羅沙司他與ESAs相比對慢性腎臟病(CKD)腎性貧血患者的血壓和心血管影響無明顯差異[7],但在PD腎性貧血患者中的報(bào)道不多。本研究回顧性分析了羅沙司他和重組人促紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)對PD腎性貧血患者的血壓、心血管指標(biāo)和心腦血管并發(fā)癥的影響。

對象和方法

研究對象篩選2019年6月至2020年4月在國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心的腎性貧血PD患者納入本次研究,隨訪至2021年10月,接受羅沙司他治療的PD患者50例,按照1∶1標(biāo)準(zhǔn)比例隨機(jī)入組接受rHuEPO治療的PD患者50例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18～80歲;(2)腎性貧血的PD患者;(3)隨訪期間羅沙司他或rHuEPO治療不中斷。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)心腦血管疾病史;(2)肝功能異常;(3)血液系統(tǒng)疾病或腫瘤引起的貧血;(4)一般資料不全者。

研究方法本研究根據(jù)《腎性貧血診斷與治療中國專家共識(shí) (2018修訂版)》[8]制定的腎性貧血Hb靶目標(biāo)為110～120 g/L,但不超過130 g/L。根據(jù)羅沙司他和ESAs的治療時(shí)機(jī)、起始劑量、劑量調(diào)整等進(jìn)行用藥[9],監(jiān)測基線、2周、1月、2月、3月、6月、12月、15月、18月時(shí)Hb水平, 監(jiān)測基線和隨訪后血壓及心血管指標(biāo)水平,隨訪過程中根據(jù)血壓調(diào)整降壓藥物,觀察隨訪后心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生及預(yù)后情況。

資料收集(1)一般資料:年齡、性別、體重、透析齡、血壓、糖尿病、用藥史、透析方式、尿量;(2)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo):血清、透析液及尿液的尿素氮、肌酐、葡萄糖,Hb、血清白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、鐵蛋白、血清鐵、總鐵結(jié)合力、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、空腹血糖、氨基末端腦鈉肽(NT-proBNP)、肌鈣蛋白T(TnT)、肌鈣蛋白I(TnI)、室間隔厚度(IVS)、左心室后壁厚度(LVPW)、心胸比、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)等;(3)心腦血管并發(fā)癥:心絞痛、心肌梗塞等冠心病,各種原因?qū)е碌男牧λソ?心房顫動(dòng)、房室傳導(dǎo)阻滯等心律失常,腦梗塞、腦出血等腦卒中,其他。(4)記錄基線及治療后上述指標(biāo)變化。

相關(guān)指標(biāo)定義高血壓:收縮壓>140 mmHg和(或)舒張壓>90 mmHg,或已使用降壓藥物[10];平均動(dòng)脈壓(MAP)=舒張壓+1/3(收縮壓-舒張壓);初始透析:入組時(shí)PD時(shí)間在3個(gè)月之內(nèi);轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)=血清鐵/總鐵結(jié)合力×100%;心胸比=胸部正位X平片的心臟橫徑/胸廓橫徑。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)采用IBM《SPSS 26.0》統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較采用t檢驗(yàn),計(jì)量資料為非正態(tài)分布的,采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示,組間比較采用Man-Whitney檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(百分率)表示,組間比較采用卡方檢驗(yàn);基線與隨訪18個(gè)月前后的連續(xù)變量檢測指標(biāo)采用配對樣本t檢驗(yàn)(正態(tài)分布)或者Wilcoxon符號(hào)秩檢驗(yàn) (非正態(tài)分布);采用單因素COX回歸模型計(jì)算各個(gè)因素的風(fēng)險(xiǎn)比值(HR),將P<0.05的變量納入多因素COX回歸模型計(jì)算以確定獨(dú)立危險(xiǎn)因素。作圖采用《GraphPad 8.0》軟件,采用Kaplan-Meier法繪制心腦血管并發(fā)癥發(fā)生的生存曲線,組間生存曲線的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

基線資料共納入PD腎性貧血患者100例,羅沙司他組和rHuEPO組各50例,PD方式包括持續(xù)非臥床腹膜透析、日間非臥床腹膜透析和自動(dòng)化腹膜透析。兩組患者基線資料和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 兩組腹膜透析患者的基線資料

兩組患者的Hb比較治療后兩組Hb均顯著升高(圖1),18個(gè)月時(shí)兩組Hb對比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(115.5±8.0vs113.16±5.8,P=0.091),羅沙司他組和rHuEPO組Hb達(dá)標(biāo)率分別為86%和82%(P值>0.05)。

圖1 兩組患者治療前后血紅蛋白比較rHuEPO:重組人促紅細(xì)胞生成素

兩組患者的血壓比較兩組基線血壓指標(biāo)無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,羅沙司他組治療前后收縮壓、舒張壓及夜間高血壓無明顯變化(P>0.05),隨訪至18個(gè)月時(shí)rHuEPO組收縮壓和舒張壓均較基線顯著升高,夜間高血壓發(fā)生率升高(P<0.05)。隨訪至18個(gè)月時(shí)與羅沙司他組相比,rHuEPO組收縮壓、舒張壓升高,夜間高血壓發(fā)生率增多(P<0.05)(表2)。

兩組患者的心血管指標(biāo)及心腦血管并發(fā)癥比較羅沙司他組治療前后心血管指標(biāo)無明顯差異(P>0.05)。rHuEPO組治療后較基線相比,NT-proBNP、TnT、TnI、心胸比升高,LVEF下降(P<0.05),IVS及LVPW無明顯變化(P>0.05);rHuEPO組與羅沙司他組在隨訪后相比,NT-proBNP、TnT、TnI、心胸比水平升高,LVEF下降(P<0.05),IVS及LVPW無明顯差異(P>0.05)(表2)。rHuEPO組治療后較基線相比,心腦血管并發(fā)癥增多(P<0.05);rHuEPO組與羅沙司他在隨訪期間相比,心腦血管并發(fā)癥增多(P<0.05)(表3,圖2)。

表2 兩組腹膜透析患者基線與隨訪18個(gè)月的血壓、心血管指標(biāo)的對比

心腦血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析單因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)基線收縮壓、舒張壓、空腹血糖、LDL-C、rHuEPO用藥史是PD患者發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素,而使用羅沙司他治療是心腦血管并發(fā)癥的保護(hù)因素;多因素COX回歸分析發(fā)現(xiàn)基線空腹血糖及rHuEPO用藥史是發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,使用羅沙司他對心腦血管具有獨(dú)立保護(hù)作用(表4)。

表3 兩組腹膜透析患者隨訪18個(gè)月期間的心腦血管并發(fā)癥及預(yù)后的對比[n(%)]

圖2 兩組患者發(fā)生心腦血管并發(fā)癥發(fā)生率的比較rHuEPO:重組人促紅細(xì)胞生成素

表4 PD患者發(fā)生心腦血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析

討 論

ESAs和羅沙司他糾正腎性貧血的臨床療效已被很多循證醫(yī)學(xué)研究所證實(shí)[11-12]。與ESAs相比,羅沙司他是一種口服HIF-PHI,通過特異性抑制低氧誘導(dǎo)因子降解酶一脯氨酰羥化酶,達(dá)到刺激機(jī)體產(chǎn)生內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素(EPO)的目的,其過程與人體高原缺氧狀態(tài)生理調(diào)節(jié)過程極為類似。HIF-PHI能增加EPO受體的敏感性及促進(jìn)鐵吸收,更有利于其發(fā)揮改善腎性貧血的臨床功效,我們還發(fā)現(xiàn)HIF-PHI改善貧血的療效不受炎癥狀態(tài)及體內(nèi)鐵濃度的影響[9],足以證明HIF-PHI是當(dāng)前改善腎性貧血極為有效的治療選擇。但HIF-PHI進(jìn)入臨床時(shí)間較短,本研究主要針對合并腎性貧血的PD患者較為常見的心腦血管相關(guān)的并發(fā)癥進(jìn)行系統(tǒng)觀察,加深對此藥的臨床認(rèn)知度。

本研究在此前研究[9]基礎(chǔ)上增加樣本量及延長隨訪時(shí)間觀察到了PD患者使用羅沙司他與ESAs相比在糾正貧血的同時(shí)不額外增加心腦血管的負(fù)擔(dān),羅沙司他組血壓偏低,對心腦血管具有保護(hù)作用,這些結(jié)果與HIF-PHI的作用機(jī)制有關(guān)。Yu等[13]發(fā)現(xiàn)HIF-PHI可減少腎素血管緊張素系統(tǒng)活性以調(diào)節(jié)血壓;還可誘導(dǎo)血管舒張相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄來調(diào)節(jié)血壓。在腎病伴代謝綜合征動(dòng)物模型中,HIF-PHI增加了大鼠的腎臟葡萄糖排泄,降低脂肪重量,改善血壓[14]。Signore等[14]發(fā)現(xiàn)經(jīng)HIF-PHI治療的腎性貧血大鼠,NT-proBNP下降,左室舒張末期壓力降低,射血分?jǐn)?shù)增加,心臟收縮和舒張功能改善,心臟的血流量和心肌的氧合增加,心肌肥厚、纖維化和重構(gòu)減輕。動(dòng)物模型分析表明, HIF-1在缺血性心臟病和壓力超載性心力衰竭的病理生理機(jī)制中發(fā)揮了關(guān)鍵的保護(hù)作用[15]。本研究中PD患者使用羅沙司他與rHuEPO相比血壓低,且心血管指標(biāo)更優(yōu),上述作用機(jī)制為此結(jié)果提供了一定的理論基礎(chǔ)。

Barratt等[16]研究發(fā)現(xiàn),非透析的CKD腎性貧血患者使用羅沙司他與rHuEPO相比,兩組主要不良心血管事件(MACE,包括心血管死亡、心肌梗塞、卒中)和MACE+(MACE、不穩(wěn)定性心絞痛、充血性心力衰竭需要住院治療)風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異。Provenzano等[17]總結(jié)了4 277例非透析的CKD腎性貧血患者使用羅沙司他與安慰劑相比沒有增加MACE、MACE+、全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。Provenzano等[18]發(fā)現(xiàn)透析患者使用羅沙司他與rHuEPO相比,隨訪后MACE風(fēng)險(xiǎn)降低30%,MACE+風(fēng)險(xiǎn)降低34%。Barratt等[19]總結(jié)了4714例透析的腎性貧血患者使用羅沙司他顯示出與ESAs類似的心血管和總體安全性,但亞組分析發(fā)現(xiàn)羅沙司他組因充血性心力衰竭或不穩(wěn)定心絞痛住院幾率更低。本研究結(jié)果與Provenzano等[18]的研究結(jié)果相似,其可能的機(jī)制為HIF及其蛋白家族通過調(diào)節(jié)氧依賴信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng),感知了心腦血管缺氧缺血并對其進(jìn)行調(diào)節(jié)發(fā)揮保護(hù)作用,此外,HIF作用于內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞,通過細(xì)胞特異性反應(yīng)在心腦血管動(dòng)脈粥樣硬化性疾病中發(fā)揮了關(guān)鍵的保護(hù)作用[20-21]。近期,Zhao等[22]發(fā)現(xiàn)常規(guī)治療劑量的羅沙司他不影響血小板的產(chǎn)生、活化和血栓形成,與ESAs增加血栓事件風(fēng)險(xiǎn)相比，具有顯著的心腦血管保護(hù)優(yōu)勢。

因此,在本研究中羅沙司他較rHuEPO對血壓、心臟工作負(fù)荷影響更小,心腦血管合并癥的發(fā)生率更低,值得臨床上深入研究和探討。期待進(jìn)一步增加樣本量及觀察指標(biāo)使得研究結(jié)果更加客觀、全面。