王英磊，李文歡，黃可心，李入林

(南陽理工學(xué)院生物與化學(xué)工程學(xué)院，河南 南陽 473004)

藥物合成反應(yīng)是化學(xué)制藥相關(guān)專業(yè)的重要課程，其涉及內(nèi)容豐富、涵蓋知識廣泛，主要介紹鹵化反應(yīng)、烴化反應(yīng)、?；磻?yīng)、縮合反應(yīng)、重排反應(yīng)、氧化反應(yīng)和還原反應(yīng)等藥物合成中常用有機(jī)反應(yīng)的重要理論及其應(yīng)用[1]。該課程的教學(xué)目標(biāo)是使學(xué)生在有機(jī)化學(xué)、藥物化學(xué)等課程知識的基礎(chǔ)上，系統(tǒng)掌握重要藥物合成反應(yīng)的特點(diǎn)、機(jī)理及應(yīng)用，培養(yǎng)學(xué)生在實(shí)際藥物合成中分析問題和解決問題的能力，為后續(xù)制藥工藝學(xué)等課程的學(xué)習(xí)以及今后從事藥物的研發(fā)與生產(chǎn)奠定基礎(chǔ)。

綠色化學(xué)是一門新興交叉學(xué)科，也是當(dāng)前化學(xué)化工領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和前沿。綠色化學(xué)的研究目標(biāo)是利用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的原理和方法，通過對原料、溶劑、催化劑、化學(xué)反應(yīng)、產(chǎn)品等化學(xué)品生產(chǎn)各個環(huán)節(jié)的綠色化，從源頭上減少或消除污染[2]。綠色化學(xué)起源于有機(jī)化學(xué)，而有機(jī)化學(xué)又是藥物合成反應(yīng)的重要基礎(chǔ)，所以綠色化學(xué)與藥物合成反應(yīng)有著密不可分的聯(lián)系。根據(jù)多年的教學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，我們將結(jié)合藥物及其中間體合成的具體實(shí)例，從化學(xué)反應(yīng)的綠色化、合成技術(shù)的綠色化、反應(yīng)原料的綠色化、反應(yīng)溶劑的綠色化和催化劑的綠色化，探討綠色化學(xué)理念在藥物合成反應(yīng)教學(xué)中的融合與滲透。

1 化學(xué)反應(yīng)的綠色化

化學(xué)反應(yīng)的綠色化是實(shí)現(xiàn)藥物綠色合成的關(guān)鍵和核心。綠色化學(xué)研究的重要任務(wù)是提高化學(xué)反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性。理想的原子經(jīng)濟(jì)性反應(yīng)是指參與化學(xué)反應(yīng)的所有原料分子中全部原子都百分之百的轉(zhuǎn)化為目標(biāo)產(chǎn)物，不產(chǎn)生副產(chǎn)物或廢棄物。然而，在現(xiàn)有技術(shù)條件下，還不可能將所有化學(xué)反應(yīng)的原子經(jīng)濟(jì)性都提高到100%。所以，當(dāng)前實(shí)現(xiàn)化學(xué)反應(yīng)綠色化的主要方法是努力尋找新的反應(yīng)途徑或提高現(xiàn)有化學(xué)反應(yīng)的選擇性，從而提高反應(yīng)過程的原子利用率。在課堂教學(xué)中，教師可結(jié)合具體藥物合成的實(shí)例，通過不同合成工藝路線的對比，深化學(xué)生對原子經(jīng)濟(jì)性的理解。

非甾體抗炎藥布洛芬的合成即是以新的反應(yīng)途徑來提高反應(yīng)原子經(jīng)濟(jì)性的經(jīng)典案例。布洛芬早期的工業(yè)生產(chǎn)通常采用Boots法，以異丁苯為原料，經(jīng)過Friedel-Crafts?；?、Darzens縮合、水解、肟化、重排、水解的六步反應(yīng)而制得。盡管此法工藝成熟，但步驟繁瑣、能耗較大，且原子利用率僅為40.03%。為提高布洛芬合成的原子經(jīng)濟(jì)性，科學(xué)家展開了廣泛和深入的研究。其中，以美國Hoechst-Celanese公司和Boots公司聯(lián)合開發(fā)的BHC法較為成功。BHC法雖然仍以異丁苯為原料，但只需經(jīng)過Friedel-Crafts酰化、催化加氫、催化羰基化的三步反應(yīng)即可制得布洛芬，其原子利用率可達(dá)77.44%。若考慮副產(chǎn)物乙酸的回收利用，其原子有效利用率則高達(dá)99%。對比這兩種合成路線，新方法不需要使用大量溶劑，金屬催化劑可重復(fù)使用，避免產(chǎn)生大量廢棄物，原子經(jīng)濟(jì)性顯著提高，因而獲得1997年度美國“總統(tǒng)綠色化學(xué)挑戰(zhàn)獎”變更合成路線獎[3]。

2 合成技術(shù)的綠色化

合成技術(shù)的綠色化是實(shí)現(xiàn)藥物綠色合成的重要途徑。近年來，隨著現(xiàn)代合成技術(shù)的迅猛發(fā)展，生物催化合成、光化學(xué)合成、電化學(xué)合成、超聲輻射、微波輻射、固相合成等新技術(shù)在藥物合成領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，尤其在縮短反應(yīng)時間、提高合成效率、減小環(huán)境危害等方面表現(xiàn)出較大優(yōu)勢。因此，在教學(xué)過程中，教師可結(jié)合具體藥物及其中間體的合成實(shí)例，適時引入一些現(xiàn)代綠色合成技術(shù)，增強(qiáng)學(xué)生的綠色化學(xué)意識。

肉桂酸(又稱β-苯丙烯酸)是喜樹堿類抗腫瘤藥物合成的重要中間體[4]，其傳統(tǒng)合成方法是以苯甲醛和乙酸酐為原料、乙酸鉀為催化劑，通過芳香醛和羧酸酐的Perkin縮合反應(yīng)而制備。然而，由于羧酸酐是活性較弱的亞甲基化合物，而羧酸鹽又是弱堿性催化劑，因而該反應(yīng)常需要較高的反應(yīng)溫度和較長的反應(yīng)時間。為解決這個問題，科學(xué)家將微波輻射技術(shù)應(yīng)用于Perkin反應(yīng)，可以明顯加快反應(yīng)速率，提高產(chǎn)物產(chǎn)率[5]。

3 反應(yīng)原料的綠色化

反應(yīng)原料的綠色化是實(shí)現(xiàn)藥物綠色合成的重要前提。選擇合適的反應(yīng)原料，對于從源頭上控制或減少污染具有重要意義。因此，在具體藥物及其中間體合成實(shí)例講解過程中，教師應(yīng)引導(dǎo)學(xué)生選用對人類健康和自然環(huán)境無毒無害的原料，同時優(yōu)先考慮以可再生資源為原料而制得的化學(xué)品，也即注重所選原料的起源和危害性。

對苯二甲醚(又稱對二甲氧基苯)是生產(chǎn)擬腎上腺素藥物鹽酸甲氧明的重要中間體[6]，其傳統(tǒng)合成方法是以對苯二酚為原料，通過與硫酸二甲酯(或重氮甲烷、碘甲烷)發(fā)生O-烴化反應(yīng)而制得。然而，硫酸二甲酯是劇毒物質(zhì)，且只有一個甲基參與反應(yīng)，原子利用率低，廢水處理困難；重氮甲烷也有劇毒，不宜大量制備和使用；碘甲烷有致癌性且價格昂貴，也不適合工業(yè)生產(chǎn)使用。為解決這些問題，科學(xué)家做出了不懈的努力。其中，碳酸二甲酯作為一種無毒或微毒的綠色化學(xué)品，因其可通過可再生資源二氧化碳為原料而制備，受到科學(xué)家的廣泛關(guān)注。碳酸二甲酯作為環(huán)境友好的甲基化試劑，已成功應(yīng)用于對苯二酚的甲基化反應(yīng)，其操作簡便，生產(chǎn)成本較低，工藝安全環(huán)保[7]。

4 反應(yīng)溶劑的綠色化

反應(yīng)溶劑的綠色化是實(shí)現(xiàn)藥物綠色合成的重要保障。選擇合適的反應(yīng)溶劑，對提高產(chǎn)物收率、降低生產(chǎn)成本具有重要意義。傳統(tǒng)的藥物合成反應(yīng)常選用石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、丙酮、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯等有機(jī)物作溶劑，但是這些物質(zhì)多數(shù)都存在易燃、易爆、易揮發(fā)、有毒、有害等問題，部分有機(jī)溶劑甚至已被列為致癌物。因此，在授課過程中，教師可結(jié)合具體藥物及其中間體合成的實(shí)例，適時引導(dǎo)學(xué)生尋找無毒無害的綠色溶劑替代有機(jī)溶劑，如水、離子液體、低共熔溶劑、超臨界流體等，培養(yǎng)學(xué)生的綠色化學(xué)思維。

抗癲癇藥物普瑞巴林的中間體(Z)-2-氰基-5-甲基-2-烯-己酸乙酯是以異戊醛和氰乙酸乙酯為原料、正二丙胺為催化劑，通過羰基化合物與活性亞甲基化合物的Knoevenagel縮合反應(yīng)而制備[8]。Knoevenagel反應(yīng)是藥物合成中構(gòu)建碳碳雙鍵的重要方法，該反應(yīng)常采用苯或甲苯等有機(jī)溶劑共沸除水，以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。然而，這些有機(jī)溶劑毒性較大，對人類健康和自然環(huán)境的危害嚴(yán)重。為解決這些問題，科學(xué)家在Knoevenagel反應(yīng)的反應(yīng)溶劑綠色化方面做了大量的研究工作[9]。無溶劑的Knoevenagel反應(yīng)具有反應(yīng)速率快、選擇性高等優(yōu)點(diǎn)。雖然反應(yīng)過程不需要使用有機(jī)溶劑，但是產(chǎn)物的分離純化仍然需要使用溶劑，同時無溶劑反應(yīng)的工業(yè)化也存在較大難度，因而其應(yīng)用范圍非常有限。水相的Knoevenagel反應(yīng)具有成本低廉、環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。然而，很多有機(jī)化合物在水中的溶解性差，因而其應(yīng)用范圍也受到一定限制。離子液體中的Knoevenagel反應(yīng)具有催化活性高、催化劑可回收使用等優(yōu)點(diǎn)。但是，傳統(tǒng)咪唑型和吡啶型離子液體存在毒性大、降解難、制備成本高等缺陷，也限制其大規(guī)模的推廣使用。低共熔溶劑是在離子液體的基礎(chǔ)上開發(fā)的一種新型綠色溶劑，具有成本低廉、制備簡單、生物相容性優(yōu)良等突出優(yōu)勢，是綠色溶劑未來發(fā)展的一個重要方向。

5 催化劑的綠色化

催化劑的綠色化是實(shí)現(xiàn)藥物綠色合成的重要手段。選擇合適的催化劑，對于加快反應(yīng)速率、提高反應(yīng)選擇性具有重要意義。傳統(tǒng)的藥物合成反應(yīng)常使用濃硫酸、氫氟酸等液體酸性催化劑以及三乙胺、吡啶等液體堿性催化劑，然而這些催化劑常存在選擇性差、回收利用困難、廢水處理復(fù)雜、環(huán)境危害嚴(yán)重等問題。因此，在教學(xué)過程中，教師可結(jié)合具體藥物及其中間體合成的實(shí)例，適時介紹一些無毒無害、選擇性高、催化活性好、可回收使用的高效環(huán)保型催化劑，如固體酸、固體堿、生物酶、離子液體等。

阿司匹林(又稱乙酰水楊酸)是解熱鎮(zhèn)痛藥的典型代表，其傳統(tǒng)合成方法是以水楊酸和乙酸酐為原料、濃硫酸為催化劑，通過酚和羧酸酐的O-?；磻?yīng)而制得。雖然此法工藝成熟，但存在副反應(yīng)多、催化劑回收困難、廢酸排放污染環(huán)境等缺點(diǎn)。為解決這些弊端，科學(xué)家開展了許多卓有成效的研究，一些新型催化劑，如分子篩、雜多酸、超強(qiáng)酸、離子交換樹脂、離子液體、低共熔溶劑等都被應(yīng)用于阿司匹林的合成中，且表現(xiàn)出較高的催化活性和較佳的重復(fù)使用性[10]。

6 結(jié) 語

綠色化學(xué)是人類與自然和諧共生的更高層次的化學(xué)，是實(shí)現(xiàn)制藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級的必然選擇。在藥物合成反應(yīng)教學(xué)中融入和滲透綠色化學(xué)理念，不僅有助于學(xué)生了解綠色化學(xué)和藥物合成反應(yīng)的新知識與新進(jìn)展，而且有利于學(xué)生提高環(huán)境保護(hù)責(zé)任和科技創(chuàng)新意識。