朱煥煥，陳 志

（中國科學技術發(fā)展戰(zhàn)略研究院，北京 100038）

科技型中小企業(yè)是最具活力、潛力和成長性的創(chuàng)新群體，也是培育發(fā)展新動能、推動產業(yè)轉型升級和高質量發(fā)展的重要載體。面對日趨激烈的國際競爭，扶持和培育科技型中小企業(yè)是各國政府責無旁貸的重任和必然選擇。然而，當前我國科技型中小企業(yè)創(chuàng)新根基還比較淺，如何推動科技型中小企業(yè)成長為重要創(chuàng)新發(fā)源地，成為我國建設科技強國的重要內容之一。本文以德國生物新技術公司拜恩泰科（BioNTech）為例，分析其在新冠疫苗研發(fā)中的主要做法和成功經(jīng)驗，以及德國聯(lián)邦政府支持企業(yè)新冠疫苗研發(fā)的主要方式，以期對我國推動企業(yè)尤其是科技型中小企業(yè)加強關鍵共性技術研發(fā)提供一定的借鑒和參考。

1 BioNTech新冠疫苗研發(fā)的簡要歷程和主要做法

1.1 BioNTech新冠疫苗研發(fā)的簡要歷程

BioNTech公司由一對土耳其裔科學家夫婦——烏古爾·薩欣（Ugur Sahin）博士和奧茲朗·圖雷利（Oezlem Tuereci）博士于2008年創(chuàng)立，總部位于德國美因茨，是歐洲規(guī)模最大、發(fā)展最快的生物技術公司之一。公司一直致力于開創(chuàng)性研發(fā)癌癥、傳染病和罕見疾病等的新型治療藥物，為癌癥患者、傳染病和慢性感染患者等開發(fā)個性化免疫療法，是全球信使核糖核酸（mRNA）療法的主要探路者之一[1]。

公司從抗癌藥到新冠疫苗研發(fā)的轉變，源于薩欣博士2020年1月份在醫(yī)學雜志《柳葉刀》上讀到的一篇關于新冠疫情的文章。他當時判斷這次疫情暴發(fā)很有可能發(fā)展成為全球大流行，而用于抗癌藥物的mRNA研究技術也可以用于研發(fā)mRNA新冠疫苗。他隨即做出調整，著力研究如何將已有mRNA技術應用于新冠疫苗研發(fā)。同年12月，該疫苗在英國獲得緊急使用授權，成為全球第一個獲批大范圍使用的新冠疫苗，也是人類歷史上從研發(fā)到上市用時最短的一款疫苗。得益于新冠疫苗的成功研發(fā)，公司市值從上市之初的34億美元一躍超過1 000億美元，在創(chuàng)紀錄的時間內，從一家小型初創(chuàng)公司變成一家吸引頂尖科學家和大投資者的全球性公司。

1.2 BioNTech新冠疫苗研發(fā)成功的主要做法

一般情況下，疫苗的開發(fā)需要經(jīng)過探索階段、臨床前研究、臨床試驗以及審查和批準階段，獲得許可進行生產和上市后，還要繼續(xù)進行嚴格監(jiān)管。一款疫苗從開發(fā)到投入使用通常要經(jīng)歷10～15年，甚至更長時間[2]，而BioNTech新冠疫苗從開始研發(fā)到臨床投入使用，僅用了8個月左右。BioNTech能夠在這么短時間內從眾多新冠疫苗研發(fā)企業(yè)中脫穎而出，從鮮為人知的初創(chuàng)企業(yè)變成全球新冠疫苗研發(fā)領域的領跑者，除了得益于mRNA技術研發(fā)速度快、安全性高、免疫保護、生產便捷等技術優(yōu)勢外[3]，也離不開公司前期技術積累、快速切入以及開放合作等方面的成功實踐。

1.2.1 多年對mRNA技術的積累為BioNTech新冠疫苗的成功研發(fā)奠定了堅實基礎

作為全球mRNA技術研發(fā)的三大巨頭之一（另外兩個分別是莫德納和科瓦克），截至目前，除了新冠疫苗，BioNTech還沒有其他任何通過審批的治療藥物或疫苗，但其在mRNA技術方面已經(jīng)有超過25年的研究經(jīng)歷。公司自成立以來，一直致力于開發(fā)基于mRNA的候選藥物，開拓個性化癌癥免疫療法并建立自己的生產工藝。近年來，公司更是發(fā)表了許多關于mRNA機制的研究成果，這些成果為BioNTech新冠疫苗研發(fā)奠定了堅實的技術基礎。

1.2.2 迅速捕捉mRNA技術的市場應用前景，及時調整研究方向

任何一項技術從研發(fā)走向規(guī)?；瘧枚夹枰?jīng)過一個漫長的過程?？v觀世界發(fā)展歷史，病毒大流行就像一劑催化劑，推動生物技術快速迭代更新。mRNA技術也是如此。早在1961年，弗朗索瓦·格羅斯（Fran?ois Gros）首次證明了mRNA分子的存在[4]，但由于其穩(wěn)定性較低，當時并未受到關注，直至近幾年才走向臨床應用，特別是在此次新冠疫情期間備受重視。薩欣博士在mRNA技術研發(fā)過程中，早早地就發(fā)現(xiàn)mRNA向細胞發(fā)送遺傳指令方面的作用可以用于抗擊冠狀病毒，即用病毒蛋白質“欺騙”免疫系統(tǒng)，激發(fā)免疫系統(tǒng)產生抗體攻擊病毒。因此，2020年初，在新冠疫情成為全球大流行之前，他便立即在公司內部啟動了“光速計劃”（Light Speed），調派近500名員工，著力研究mRNA新冠疫苗，實現(xiàn)了將mRNA技術從基礎研究帶入現(xiàn)實世界，并推動其醫(yī)學轉化和產業(yè)化落地。

1.2.3 通過聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化許可模式，積極與大企業(yè)合作

BioNTech新冠疫苗產業(yè)化的主要技術壁壘在于如何在合適的時機和環(huán)境下將疫苗送達目的地，而零下70攝氏度的儲藏條件給BioNTech疫苗的生產、運輸和分銷帶來了極大挑戰(zhàn)。因此，在研發(fā)資金有限的情況下，BioNTech最終放棄了自行開發(fā)生產新冠疫苗的打算，而是通過聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化許可模式，與上海復星醫(yī)藥和美國輝瑞簽訂了合作協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，上海復星醫(yī)藥獲得BioNTech基于其專有mRNA技術平臺研發(fā)的針對COVID-19的產品在中國的獨家開發(fā)和商業(yè)化許可權；相應地，復星醫(yī)藥通過許可費和認購股票的形式，向BioNTech支付約8 500萬美元。而與輝瑞的合作協(xié)議規(guī)定，兩家平均分擔該新冠疫苗的研究開發(fā)成本。在具體操作過程中，輝瑞將先行支付疫苗開發(fā)的所有成本，BioNTech在疫苗商業(yè)化期間償還輝瑞50%的開發(fā)成本。

1.2.4 注重知識產權保護，保持企業(yè)長久發(fā)展的核心優(yōu)勢

知識產權作為企業(yè)重要的智力資產，是促進企業(yè)科技創(chuàng)新、提升核心競爭力的戰(zhàn)略資源。BioNTech特別注重知識產權布局和保護，以保持企業(yè)長久發(fā)展的核心競爭力。這主要體現(xiàn)在兩個層面：

在專利申請和布局層面，公司重視從技術、空間和時間三個角度進行mRNA新冠疫苗的專利布局。在技術領域布局上，公司針對mRNA新冠疫苗的遞送和安全兩個技術難點，進行了包括核酸載體、疫苗結構、給藥方案、檢測手段、聯(lián)合應用和制劑研究等全技術領域的專利系統(tǒng)布局；在地域布局上，公司非常重視在世界各國的專利布局，其專利申請幾乎全部通過《專利合作條約》方式進入北美、歐盟、中國、日本、韓國和澳大利亞等mRNA疫苗的主要市場國家或地區(qū)[5]；在時間布局上，公司通過持續(xù)性研發(fā)在專利保護時間上形成梯度，從而達到延長專利保護周期的實際效果。

在企業(yè)間合作層面，BioNTech也特別注重知識產權保護。如在與輝瑞簽訂的合作協(xié)議中，BioNTech明確表示，該疫苗的知識產權主要歸BioNTech所有，但雙方合作伙伴關系開始后的新發(fā)現(xiàn)歸BioNTech或輝瑞所有。薩欣博士解釋他之所以堅持保留疫苗所有權，是因為他堅信新冠疫苗的研發(fā)將促進該公司在其他領域的mRNA技術研究，例如公司正在臨床試驗中的抗癌藥物。

2 德國政府支持BioNTech公司mRNA新冠疫苗研發(fā)的主要方式

BioNTech能夠迅速從一個籍籍無名的小型初創(chuàng)公司成為知名企業(yè)，一舉超過德國默克制藥公司和擁有157年歷史的德國傳統(tǒng)醫(yī)藥企業(yè)巨頭拜耳，躋身德國最有價值公司前5名，除公司本身在技術積累等方面的優(yōu)勢外，也離不開德國聯(lián)邦政府對基礎研究的長期支持。BioNTech曾明確表示，mRNA疫苗的成功研發(fā)，很大程度上得益于德國癌癥研究領域的前期研究成果，甚至可以追溯到德意志研究聯(lián)合會（DFG）長期資助的癌癥基礎研究專項。此外，德國聯(lián)邦政府在mRNA新冠疫苗研發(fā)和商業(yè)化過程中提供的包括資金投入、政府購買、市場準入、監(jiān)管審批、國際合作、知識產權保護等在內的全鏈條支持措施，對mRNA新冠疫苗的研發(fā)成功也發(fā)揮了重要作用。

2.1 定向擇優(yōu)支持企業(yè)疫苗研發(fā)

截至2022年3月，全球共有153種新冠病毒疫苗處于臨床研究階段[6]。按照疫苗所使用的技術路徑，當前在研的新冠疫苗可以劃分為6種，包括滅活疫苗、基因重組亞單位疫苗、病毒載體疫苗、納米疫苗和核酸疫苗（即mRNA）[7]。mRNA技術因其本身的研發(fā)周期短、生產工藝簡單、應用前景廣泛、有效性更佳、安全性更好等優(yōu)勢，在新冠疫苗研發(fā)中被寄予厚望[8]。德國政府選擇了CureVac和BioNTech兩家在mRNA療法領域具有全球影響力的專業(yè)化企業(yè)。在技術路線上，為加快疫苗研發(fā)速度，CureVac選擇了未經(jīng)化學修飾的mRNA；而BioNTech使用的是化學修飾過的mRNA消除其“外源性”，以減少疫苗可能會引發(fā)的異常反應。結果表明，CureVac選擇的未經(jīng)修飾的mRNA因不太穩(wěn)定，容易被人體免疫系統(tǒng)和降解酶吞噬，最終導致其疫苗研發(fā)失敗。

2.2 加大資金資助和政府采購

德國聯(lián)邦政府在新冠疫情初期就做出了確保訂單的政府采購決定。同時，為加快新冠疫苗研發(fā)和生產，2020年5月11日，由默克爾總理和聯(lián)邦部長組成的新冠內閣委員會討論了疫苗開發(fā)的主題，通過了一項總計7.5億歐元的新冠疫苗生產和開發(fā)特別計劃。其中5億歐元用于增強德國疫苗測試研究能力，2.5億歐元用于增強生產能力，提高疫苗產量。聯(lián)邦教研部負責該計劃的具體實施，通過該計劃支持了研發(fā)mRNA疫苗的企業(yè)BioNTech（3.75億歐元）和CureVac（2.52億歐元），以及從事病毒疫苗、病毒載體和生物制劑研發(fā)生產的IDTBillogika（1.14億歐元）。此外，德國聯(lián)邦財政部和經(jīng)濟部共同組建疫苗專家小組，專門負責擴大本土疫苗生產，以確保新冠疫苗自產自足。

2.3 簡化疫苗審批流程，優(yōu)化市場準入程序

針對新冠疫苗緊急使用的特殊性，德國疫苗監(jiān)管機構采取了謹慎縮減審批流程的做法。例如，在風險可控的前提下，允許疫苗研發(fā)中的動物試驗和前期臨床人體試驗并行或交叉開展，為疫苗投產爭取了約6周時間。此外，經(jīng)相關倫理審批，在政府承擔風險背景下，允許新冠疫苗在醫(yī)護、基礎病人和老年人等三類高危人群中開展臨床二期試驗[9]。歐盟藥監(jiān)局也通過“滾動評審程序”審批mRNA新冠疫苗，即在疫苗臨床試驗還在進行的同時，審批機構已開始對疫苗數(shù)據(jù)進行評估，兩者同步進行，以加快審批進度。同時，對于病毒變異后的新冠疫苗市場準入，歐盟也探索按照類似每年流感季節(jié)疫苗的新監(jiān)管途徑，來驗證未來更新的mRNA疫苗是否符合監(jiān)管要求，以快速研發(fā)出針對可能出現(xiàn)免疫逃逸的新毒株的疫苗。

2.4 強化新冠疫苗知識產權保護

強大的知識產權保護體系，積極推動了德國制藥企業(yè)新冠疫苗的研發(fā)。相較于國際社會對于臨時豁免新冠疫苗專利保護的呼吁，德國聯(lián)邦政府明確表示拒絕，稱解決全球疫苗短缺困境的主要障礙在于制藥原料、生產設備等供應鏈方面的短缺，而非知識產權。目前，通過技術許可和技術轉讓，已能有效保證疫苗產能供應。而取消專利保護會令革命性技術外泄，削弱競爭力，阻礙企業(yè)創(chuàng)新和投資。此外，“豁免”還可能導致仿制藥品和“假冒疫苗”擴散，危及疫苗質量和安全。同時，為了保證疫苗企業(yè)不被外國投資者收購并轉移到國外，德國加大了對本國疫苗企業(yè)的支持。如為避免mRNA新冠疫苗研發(fā)企業(yè)CureVac被美國收購，2020年6月德國聯(lián)邦政府通過復興信貸銀行以3億歐元收購該公司23%的股份[10]。

3 啟示與政策建議

新冠疫情全球大流行給BioNTech帶來了千載難逢的歷史機會，企業(yè)依靠對技術研發(fā)的長期積累，抓住市場機會，實現(xiàn)華麗變身。德國政府在這一過程中發(fā)揮了重要作用。一方面，定向擇優(yōu)支持。mRNA技術因其自身諸多優(yōu)勢在新冠疫苗研發(fā)中被寄予厚望，然而政府并不能準確識別哪家企業(yè)能承擔技術突破，因而德國政府選擇了CureVac和BioNTech兩家在mRNA療法領域具有全球影響力的專業(yè)化企業(yè)進行定向支持。另一方面，賦予企業(yè)技術路線決定權。雖然CureVac和BioNTech均使用RNA技術進行新冠疫苗研發(fā)，但技術路線并不完全相同。在這一過程中，德國政府并未進行干預。德國政府成功支持BioNTech新冠疫苗研發(fā)的做法，對于我國支持科技型中小企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展具有重要借鑒意義。

一是建立甄別體系，遴選一批發(fā)展現(xiàn)狀好、研發(fā)實力強、成長潛力高的科技型中小企業(yè)。實施科技型中小企業(yè)創(chuàng)新能力提升工程和科技型中小微企業(yè)創(chuàng)新競技行動計劃，完善科技型中小企業(yè)創(chuàng)新調查制度，加強企業(yè)研發(fā)能力檢測和統(tǒng)計分析，為制定和完善支持科技型中小企業(yè)創(chuàng)新政策提供支撐和服務。

二是完善資助模式，提升企業(yè)技術創(chuàng)新能力。健全優(yōu)質企業(yè)梯度培育體系，夯實優(yōu)質企業(yè)梯度培育基礎，支持掌握關鍵核心技術的專精特新“小巨人”企業(yè)和單項冠軍企業(yè)創(chuàng)新發(fā)展。鼓勵科技型中小企業(yè)參與國家科技項目，在國家重點研發(fā)計劃重點專項和部分科技創(chuàng)新2030-重大項目中，單列一定比例項目資助科技型中小企業(yè)技術創(chuàng)新，精準支持符合條件的科技型中小企業(yè)承擔國家科技任務，賦予企業(yè)技術路線制定權。

三是創(chuàng)造應用場景，推動企業(yè)研發(fā)產業(yè)化落地。結合國家重大工程、國家重大任務設計一攬子重大應用場景，支持科技型中小企業(yè)推動新技術率先集成應用示范。鼓勵國家創(chuàng)新型城市、國家自主創(chuàng)新示范區(qū)、國家高新技術開發(fā)區(qū)等向企業(yè)開放智慧低碳城市和園區(qū)等應用場景清單。支持通過產品定制化研發(fā)等多種方式，為科技型中小企業(yè)新技術提供早期應用場景和適用環(huán)境。完善科技型中小企業(yè)創(chuàng)新產品政府采購政策，加大裝備首臺套、材料首批次、軟件首版次等創(chuàng)新產品的政府非招標采購力度。

四是完善創(chuàng)新生態(tài)，激發(fā)科技型中小企業(yè)研發(fā)熱情。積極推進科技型中小企業(yè)研發(fā)費用加計扣除等普惠性優(yōu)惠政策扎實落地，進一步提高科技型中小企業(yè)研發(fā)費用加計扣除比例。鼓勵金融機構以低成本、長期限資金支持科技型中小企業(yè)技術創(chuàng)新。鼓勵各類天使投資、風險投資基金等支持科技型中小企業(yè)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)，深入落實創(chuàng)業(yè)投資稅收優(yōu)惠政策，引導創(chuàng)投企業(yè)投早、投小、投硬科技。加強企業(yè)知識產權保護，轉變傳統(tǒng)知識產權保護思路，強化企業(yè)知識產權源頭保護機制，從“被侵權了怎么辦”轉向“提前防范被侵權”和主動規(guī)避侵權風險。