羅騫，廖丹，占海燕

江西省精神病院，江西 南昌 330002

藥品不良反應(yīng)（adverse drug reaction,ADR）是指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)［1］。精神疾病的病理機(jī)制復(fù)雜，病程長，其復(fù)發(fā)率、致殘率及致死率均較高。該類藥物藥理作用廣泛，藥物間相互作用復(fù)雜，且因患者合并用藥、長期服藥，由此產(chǎn)生藥品不良反應(yīng)的概率也大大增加［2］。基于此，本次研究收集938 例ADR 報(bào)告進(jìn)行分析，為臨床藥師、醫(yī)生、護(hù)士對臨床出現(xiàn)的ADR 采取及時(shí)有效的干預(yù)措施提供參考，提高了患者的用藥依從性，促進(jìn)了臨床用藥安全。

1 資料與方法

1.1 資料收集

收集2019 年1 月至2021 年4 月江西省精神病院（以下稱我院）上報(bào)至國家不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR 報(bào)告938 例。一般ADR 報(bào)告638 例，占68.02%；嚴(yán)重ADR 報(bào)告300 例，占31.98%。

1.2 分析內(nèi)容及方法

參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的ADR 報(bào)告內(nèi)容，根據(jù)患者年齡、性別、藥品種類、引起ADR最多的前10 種藥品、合并用藥、原患疾病、累及系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、類型及轉(zhuǎn)歸情況等，通過Excel表進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)和綜合分析。

2 結(jié)果

2.1 患者的性別與年齡分布

在我院938 例ADR 報(bào)告中，男性患者489 例（52.13%），女性患者449 例（47.87%）；男女患者比例為1∶0.92。其中年齡最小者11 歲，年齡最大者78 歲，平均年齡35 歲，其中＞65 歲患者占2.67%，≤18 歲患者占7.78%；19～30 歲年齡段ADR 發(fā)生率最高（占38.17%），見表1。

表1 發(fā)生藥品不良反應(yīng)患者的性別與年齡分布

2.2 發(fā)生ADR 患者的原患疾病分布

938 例ADR 報(bào)告中，涉及原患疾病20 種，其中主要是精神分裂癥患者623 例（66.42%）,雙相情感障礙192 例（20.47%），其余的見表2。

表2 發(fā)生藥品不良反應(yīng)的精神科患者的原患疾病分布

2.3 涉及藥品種類

根據(jù)《藥物臨床信息參考》的藥物分類方法，對938 例ADR 涉及的藥品進(jìn)行歸類，涉及6 大類，共計(jì)39 種疑似藥品（共1 292 例次），包括抗精神病藥、抗抑郁藥、抗躁狂藥、抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥、抗癲癇藥及其他等。其中抗精神病藥引發(fā)的ADR 最多，802 例，占85.50%；其次是抗躁狂藥，52 例，占5.54%；第三是抗癲癇藥，48 例，占5.12%，見表3。

表3 藥品不良反應(yīng)938例藥品種類分布

2.4 引發(fā)ADR 例次數(shù)排序居前10 位的藥品

引發(fā)ADR 排名前十藥品報(bào)告例次數(shù)共計(jì)863例次（92.00%），其中抗精神病藥物8 種，其余兩種是常用的心境穩(wěn)定劑碳酸鋰和丙戊酸鈉?？咕癫∷幬锱琶叭謩e是利培酮233 例（24.84%），氯氮平178（18.98%），奧氮平174 例（18.55%），見表4。

表4 引起藥品不良反應(yīng)排序居前10位的藥物

2.5 合并用藥情況

938 例ADR 報(bào)告中，合并用藥報(bào)告306 例（32.62%），單一用藥報(bào)告632 例（67.38%），見表5。

表5 合并用藥情況

2.6 發(fā)生ADR 累及的器官或系統(tǒng)

按照WHO 藥品不良反應(yīng)術(shù)語集分類，在我院938 例ADR 報(bào)告中，累及前三的系統(tǒng)依次為神經(jīng)系統(tǒng)（33.05%），消化系統(tǒng)（26.97%），內(nèi)分泌系統(tǒng)（12.05%）。其中引起ADR 較多的前3 位名稱分別是肝功能異常（167 例），錐體外系反應(yīng)（104 例），白細(xì)胞減少（60 例），詳見表6。

表6 藥品不良反應(yīng)累及的器官或系統(tǒng)

2.7 ADR 的類型與轉(zhuǎn)歸

938 例ADR 報(bào)告均為已知，其中638 例為一般報(bào)告，300 例為嚴(yán)重報(bào)告，沒有新的ADR 報(bào)告。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸方面見表7。

表7 藥品不良反應(yīng)938例轉(zhuǎn)歸情況

3 討論

3.1 性別與年齡的關(guān)系

我院是三級甲等精神專科醫(yī)院，有5 個(gè)男病區(qū)，3 個(gè)女病區(qū)，1 個(gè)老年病區(qū)，1 個(gè)少兒?？疲? 個(gè)心理?？?。在938 例 ADR 報(bào)告中，患者男性與女性比例為1∶0.92，在19～65 歲年齡段ADR 發(fā)生率較高（89.55%），年齡≤18 歲患者有73 例（7.78%），年齡＞65 歲的老年患者僅25 例（2.67%）。ADR 發(fā)生人群的性別與年齡分布特點(diǎn)與國內(nèi)文獻(xiàn)研究相吻合［3-4］。我院收治大部分患者屬中青年，精神病發(fā)病率和藥物使用劑量要比兒童和老年患者高，發(fā)生ADR 的比率較高。這與劉曦朦［5］抗精神病藥物引發(fā)的不良反應(yīng)的患者主要集中于青壯年的觀點(diǎn)一致。

3.2 發(fā)生ADR 患者的原患疾病分布和所用藥物分析

938 例ADR 報(bào)告中，涉及原患疾病20 種，其中主要是精神分裂癥和雙相情感障礙。所用藥物涉及6 大類，共計(jì)39 種疑似藥品。發(fā)生ADR 排名前10 位的藥品中，抗精神病藥物8 種，其余兩種是常用的心境穩(wěn)定劑碳酸鋰和丙戊酸鈉，這與曲衎衎等［6］的觀點(diǎn)一致。該結(jié)果與我院收治的患者主要是精神分裂癥和雙相情感障礙相吻合。抗精神病藥物排名前三分別是利培酮、氯氮平、奧氮平，與我院每月統(tǒng)計(jì)的抗精神病藥物使用量排名一致。8 種抗精神病藥除氟哌啶醇外，其余都是非典型抗精神病藥。

非典型抗精神病藥多巴胺-5-羥色胺受體拮抗劑，對中腦邊緣系統(tǒng)的作用比對紋狀體系統(tǒng)的作用更具有選擇性，包括氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。這類藥物由于臨床作用譜廣，引發(fā)錐體外系反應(yīng)概率較小，但本研究中都有發(fā)生ADR 的報(bào)告。國外一項(xiàng)前瞻性研究分析了某精神科醫(yī)院使用非典型抗精神病藥門診患者的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況，懷疑多數(shù)藥物不良反應(yīng)與利培酮和奧氮平有關(guān)［7］。

利培酮因阻斷黑質(zhì)-紋狀體通路的D2 受體而導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為肌張力增高等［8］；因阻斷下丘腦-漏斗通路的D2 受體而導(dǎo)致高催乳素血癥等［9］；因阻斷毒蕈堿受體M1、H1 受體而引起體位性低血壓、心動(dòng)過速、嗜睡、血糖升高和體質(zhì)量增加等［10］。

奧氮平為多受體作用藥物，它對5-HT2A 的阻斷大約是其阻斷多巴胺作用的8 倍，因此其在臨床上應(yīng)用廣泛。但奧氮平可引起嚴(yán)重的一過性肝損傷、脂代謝異常和嗜睡等ADR 的發(fā)生，因此，相關(guān)研究結(jié)果指出，使用奧氮平時(shí)應(yīng)注意調(diào)整藥物劑量；同時(shí)，在治療前3 個(gè)月內(nèi)注意監(jiān)測體質(zhì)量、血糖、血脂及肝功能水平等，此后應(yīng)每6 個(gè)月進(jìn)行1 次用藥評估［11］。

典型抗精神病藥物主要作用于腦內(nèi)D2 受體。氟哌啶醇屬于高效價(jià)抗精神病藥，是目前對D2 受體選擇性最強(qiáng)的阻斷劑。主要的不良反應(yīng)為錐體外系不良反應(yīng)，對軀體器官系統(tǒng)影響較小，但可引發(fā)心臟傳導(dǎo)阻滯，曾有猝死病例報(bào)告［12］。

心境穩(wěn)定劑有7 種藥物，以碳酸鋰和丙戊酸鈉為主，與《雙相障礙防治指南》推薦藥物一致［13］。

本研究提示抗精神病藥所致ADR 種類多，非典型抗精神病藥雖在安全性及耐受性方面明顯優(yōu)于傳統(tǒng)藥物，但仍有一些不良反應(yīng)，須在臨床使用過程中積極預(yù)防。藥物治療是精神疾病首選治療方案，但該類患者需長期用藥，ADR 發(fā)生概率較高。早期干預(yù)治療，可以有效減少ADR 的發(fā)生。

3.3 ADR 與合并用藥的分析

在938 例ADR 報(bào)告中，單一用藥引起的ADR占比為67.38%，合并用藥的占比為32.62%，其中嚴(yán)重ADR 報(bào)告多為聯(lián)合用藥。導(dǎo)致病程延長的ADR 共73 例（7.78%），其中合并用藥的有33 例（3.52%）。本研究提示我院對精神疾病患者在治療藥物的選擇上以非典型抗精神病藥為一線藥物，且遵循單一藥物治療原則，這與《精神分裂癥防治指南》的指導(dǎo)意見一致。單一藥物治療ADR 比合并用藥治療ADR 多，可能與醫(yī)務(wù)人員填寫報(bào)表習(xí)慣只填寫單種藥品有關(guān)，提示醫(yī)院上報(bào)不良反應(yīng)仍需規(guī)范［14］。

3.4 發(fā)生ADR 累及的器官或系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

由調(diào)查結(jié)果可知，在我院精神科藥物的不良反應(yīng)累及的器官系統(tǒng)較為廣泛。分析其原因，可能是由于大部分精神科藥物選擇性較低，常可抑制多種受體,從而導(dǎo)致各種ADR；其次臨床藥師會監(jiān)督臨床及時(shí)開展血常規(guī)及肝功能、心電圖等常規(guī)檢查，結(jié)果容易得到；還有可能與一些醫(yī)生的用藥習(xí)慣有關(guān)，比如用藥劑量偏大,最常見的錐體外系容易被醫(yī)務(wù)人員發(fā)現(xiàn)。

本研究所收集的ADR 中，消化系統(tǒng)最多的是肝功能損害。精神科藥物對P450 酶有抑制或誘導(dǎo)作用，在與其他藥物聯(lián)用期間臨床醫(yī)生應(yīng)注意監(jiān)測肝功能，觀察其臨床癥狀與檢查結(jié)果，合理分析后作出相應(yīng)的藥物和劑量調(diào)整和對癥治療。

神經(jīng)系統(tǒng)癥狀以錐體外系癥狀最為突出，主要臨床表現(xiàn)為坐立不安、急性肌張力障礙等，可肌內(nèi)注射東莨菪堿或口服鹽酸苯海索對癥處理；少數(shù)長期用藥患者可出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（TD），表現(xiàn)為口-舌-頰的不自主運(yùn)動(dòng)、肢體的不自主運(yùn)動(dòng)等,目前尚無特殊的治療方法,一旦發(fā)現(xiàn)TD 應(yīng)該減少或逐漸停用原來的抗精神病藥［15］。

血液系統(tǒng)以白細(xì)胞減少癥為主，我院對癥處理一般情況是給予口服地榆升白片、利可君、鯊肝醇，嚴(yán)重的給予注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。

因精神科藥物可影響結(jié)節(jié)-漏斗系統(tǒng)通路的功能，因而可造成內(nèi)分泌系統(tǒng)損害、代謝和營養(yǎng)障礙等，主要臨床表現(xiàn)有性激素水平紊亂、泌乳、月經(jīng)失調(diào)、乳房腫脹、體質(zhì)量增加、甲狀腺功能亢進(jìn)以及甲狀腺功能減退等。我院對于一些抗精神病藥物引起的血糖升高，一般給予改善患者飲食結(jié)構(gòu)，督促患者多走動(dòng)，嚴(yán)重的常給予能改善血脂紊亂，降低胰島素抵抗、瘦素抵抗的二甲雙胍治療［16］。

綜上所述，發(fā)生ADR 后，我院臨床醫(yī)生一般采取藥物減量、停藥、換藥，以及對癥處理等。建議在選擇治療藥物時(shí)，要熟悉藥物的常見ADR，定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)，這不僅使療效最大化，還能減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.5 ADR 的類型與轉(zhuǎn)歸

938 例ADR 報(bào)告均為已知，其中638 例為一般報(bào)告，300 例為嚴(yán)重報(bào)告，沒有新的ADR 報(bào)告。不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸方面，大部分好轉(zhuǎn)及痊愈，但不詳病例數(shù)有131 例，占13.97%。分析原因,可能是ADR發(fā)生后即上報(bào)，尚未對后期的結(jié)果進(jìn)行整體評估；其次與醫(yī)生、護(hù)士對不良反應(yīng)具體填報(bào)內(nèi)容不熟有關(guān)。臨床藥師要下病區(qū)定期開展不良反應(yīng)評估及填報(bào)培訓(xùn)。

4 小結(jié)

臨床藥師、醫(yī)師、護(hù)士是合理用藥管理的重要組成部分［17］。臨床醫(yī)師對患者尤其是精神科患者特殊群體，應(yīng)綜合評估、合理選藥，盡量做到個(gè)體化給藥；護(hù)士在臨床護(hù)理中應(yīng)提高對患者異常情況的靈敏度，積累相關(guān)藥品不良反應(yīng)知識，嚴(yán)密監(jiān)測患者相關(guān)指標(biāo)與ADR 臨床表現(xiàn)；臨床藥師需通過藥物治療管理手段提供用藥教育、咨詢指導(dǎo)等專業(yè)化服務(wù)，提高患者用藥依從性，預(yù)防用藥錯(cuò)誤，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化給藥的治療目標(biāo)。

醫(yī)院應(yīng)加大對醫(yī)務(wù)人員合理用藥知識和藥品不良反應(yīng)識別、處理、上報(bào)等的培訓(xùn)力度，并進(jìn)一步加強(qiáng)ADR 監(jiān)測，建立健全ADR 監(jiān)測報(bào)告制度，并鼓勵(lì)臨床藥師積極參與到臨床用藥中，加強(qiáng)用藥干預(yù)，定期分析反饋，促進(jìn)臨床合理用藥，把ADR對患者的傷害降到最低。