何冠寧, 袁 斌, 賈群坡, 呂 松

(廣東工業(yè)大學(xué) 環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院,廣東 廣州 510006)

苯并咪唑其衍生物具有多種生物活性,如抗癌[1-4]、殺菌[5-7]、抗病毒[8-9]等。此外,苯并咪唑還可作為多種化工原料的中間體[10-11]和高效金屬緩蝕劑[12-17]。在地溝油水解制備高級(jí)脂肪酸的過(guò)程中[18-19],會(huì)產(chǎn)生大量副產(chǎn)品甘油。然而,以地溝油水解副產(chǎn)物甘油為原料制備有機(jī)酸,進(jìn)而合成出苯并咪唑類化合物的研究鮮有報(bào)道。

本文以苯甲醛甘油縮醛(1a)和對(duì)甲基苯甲醛甘油縮醛(1b)為原料,先采用次氯酸鈉催化氧化法,制得了2-芳基-4-羧基-1,3-二氧五環(huán)中間體(2);2分別與鄰苯二胺或N-甲基鄰苯二胺反應(yīng),合成了新型苯并咪唑類化合物(3a～3d, Scheme 1)。收率為78.0%～80.5%,其結(jié)構(gòu)經(jīng)UV,1H NMR,13C NMR, IR和HR-MS(ESI)表征。采用正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),優(yōu)化了中間體和苯并咪唑類化合物的合成條件。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT5B型熔點(diǎn)儀;Cary 100 UV-Vis型光譜儀;Bruker AVANCE III 600 MHz型核磁共振儀[(CD3)2SO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo)];Thermo Fisher Nicolet 6700型紅外光譜儀(KBr壓片);Agilent 7890B-7000C型三重四極桿串聯(lián)氣質(zhì)聯(lián)用儀。

1a和1b按文獻(xiàn)[20]方法合成;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2a和2b的合成(以2a為例)

將1a18.0 g(0.1 mol),適量2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO),溴化鈉和二氯甲烷30 mL加入三口燒瓶中,攪拌下,于0～10 ℃、pH 9～10的條件下,緩慢滴加14.5%次氯酸鈉溶液72～86 g(0.14～0.17 mol),反應(yīng)2～4 h(用KI-淀粉試紙檢測(cè)次氯酸鈉溶液用量是,直至試紙變藍(lán))。加入適量亞硫酸鈉溶液,攪拌,分液,水相用10%鹽酸調(diào)節(jié)pH至2～3,用甲基叔丁基醚(MTBE)(3×100 mL)萃取,合并有機(jī)相,依次用去離子水(2×50 mL)和飽和氯化鈉溶液洗滌,旋蒸除溶得淡黃色黏稠液體2a6.44 g,收率35.8%, b.p.305～306 ℃; IRν: 3334(OH), 2914(CH2), 1705(C=O), 1614, 1503(苯環(huán)骨架), 1229(醚鍵), 752, 713(單取代苯)cm-1。

用1b替代1a,用類似的方法合成淡棕色黏稠液體2b 7.26 g,收率37.4 %, b.p.326～327 ℃; IRν: 3353(OH), 2955(CH2, CH3), 1746(C=O), 1198, 1121(醚鍵), 756(p-二取代苯)cm-1。

(2)3a～3d的合成通法

將一定量的2a或2b、鄰苯二胺或N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽和二甲苯20～25 mL加入三口燒瓶中,通氮?dú)? min,攪拌下緩慢加熱至回流,酰化反應(yīng)4～6 h。升溫至190～210 ℃,環(huán)化反應(yīng)10～14 h。冷卻至室溫,減壓蒸出低沸點(diǎn)副產(chǎn)物,殘余物用去離子水溶解,用等體積三氯甲烷萃取3次,合并有機(jī)相,旋蒸除溶,殘余物用甲苯或丙酮重結(jié)晶,真空干燥得化合物3a～3d。

2-苯基-4-(2′-苯并咪唑基)-1,3-二氧五環(huán)(3a): 黑褐色固體2.15 g,收率81%, m.p.98～101 ℃; UV-Vis(EtOH)λ: 210, 240 nm;1H NMRδ: 8.23(s, 1H, NH), 7.78(s, 1H, CH), 7.63～7.45(m, 4H, C6H4), 7.31～7.20(m, 5H, C6H5),7.00(t,J=6.0 Hz, 1H, CH), 2.54(m, 2H, CH2);13C NMRδ: 151.90, 130.28, 129.47, 129.23, 127.93, 126.91, 126.50, 119.71, 111.92, 47.91; IRν: 3420.7, 3058.4, 1684.3, 1603.6, 1461.8, 1444.6, 1276.5, 763.4, 743.7, 698.5 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C16H17N2O3{[M+H3O]+}285.19, found 285.14。

2-苯基-4-(1′-N-甲基-2′-苯并咪唑基)-1,3-二氧五環(huán)(3b): 黑色固體2.19 g,收率78.23%, m.p.105～107 ℃; UV-Vis(EtOH)λ: 220, 240 nm;1H NMRδ: 8.39(s, 1H, CH), 7.89～7.82(m, 4H, C6H4), 7.35～7.15(m, 5H, C6H5), 7.00(t,J=6.0 Hz, 1H, CH), 3.88(s, 2H, CH2), 3.89(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 152.96, 137.26, 136.56, 136.20, 133.40, 132.12, 131.22 , 130.55, 130.55, 129.96, 129.54, 129.22, 127.39, 119.56, 111,39, 47.97, 32.37; IRν: 3057.0, 2885.1, 1603.6, 1516.3, 1469.7, 1442.8, 1277.2, 776.9, 745.1, 697.9 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H19N2O3{[M+H3O]+}299.32, found 299.15。

2-(對(duì)甲苯基)-4-(2′-苯并咪唑基)-1,3-二氧五環(huán)(3c): 棕色固體2.31 g,收率80.47%, m.p.101～103 ℃; UV-Vis(EtOH)λ: 211, 239 nm;1H NMRδ: 8.13(d,J=6.0 Hz, 1H, NH), 7.74(d,J=6.0 Hz, 1H, CH), 7.63(m, 1H, CH), 7.41(d,J=6.0 Hz, 1H, CH), 7.30(d,J=12.0 Hz, 1H, CH), 7.0～7.24(m.4H, C6H4), 6.90(d,J=6.0 Hz, 2H, CH2), 2.36(m.1H, CH), 2.34(m.3H, CH3), 2.20(s.2H,CH2);13C NMRδ: 153.79, 151.87, 143.18, 139.98, 137.11, 136.35, 134.35, 129.96, 129.79, 129.38, 127.74, 126.91, 126.44, 122.59, 111.44, 47.74, 21,37 IRν: 3406.2(N—H), 3051.0, 2918.5, 1613.3, 1514.9, 1480.8, 1455.9, 1249.9, 823.1, 745.6 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C17H20N2O4{[M+2H2O]+}315.32, found 315.18。

2-(對(duì)甲苯基)-4-(1′-N-甲基-2′-苯并咪唑基)-1,3-二氧五環(huán)(3d): 黑色固體2.34 g,收率79.58%, m.p.107～110 ℃, UV-Vis(EtOH)λ: 214, 241 nm;1H NMRδ: 7.75(d.J=12.0 Hz, 1H, CH), 7.71(d,J=6.0 Hz, 1H, CH), 7.63(d,J=12.0 Hz, 1H, CH), 7.59(d,J=12.0 Hz, 1H, CH), 7.42～7.06(m.4H, C6H4), 6.90(s, 1H, CH), 3.85(s, 3H, CH3), 2.39(s, 3H, CH3), 2.34(s, 1H, CH), 2.20(s, 2H, CH2);13C NMRδ: 153.41, 143.07, 142.43, 140.01, 137.11, 136.32, 134.33, 129.96, 129.78, 129.38, 127.62, 126.99, 126.44, 119.12(CH), 111.03(CH), 47.74, 32.11, 21.41; IRν: 3048.9, 2917.8, 1612.7, 1513.6, 1458.2, 1249.3, 1183.0, 822.8, 747.6 c m-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C18H21N2O3{[M+H3O]+}313.35, found 313.17。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成

表1為2a的正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果。由表1的極差分析結(jié)果可知,各因素對(duì)化合物2a合成的影響順序?yàn)?NaBr量>TEMPO量>氧化溫度>氧化時(shí)間。綜合考慮各個(gè)因素的影響,可確定該化合物的最佳合成條件為:催化劑TEMPO用量為苯甲醛甘油縮醛原料的2%,氧化溫度為5 ℃,氧化時(shí)間為6h, NaBr用量為2 g。

表1 合成2a的正交實(shí)驗(yàn)

以化合物(3a)的合成正交實(shí)驗(yàn)為例,說(shuō)明4種化合物合成最佳工藝條件的選擇?；衔?a的正交合成實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2。通過(guò)類似的正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),分別優(yōu)選出其它3種新物質(zhì)的合成工藝條件,最佳合成實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3所示。

表2 合成3a的正交實(shí)驗(yàn)

從表2可見(jiàn),苯并咪唑化合物3a合成的影響因素次序?yàn)?環(huán)化時(shí)間>酸胺原料摩爾比>?；瘯r(shí)間>環(huán)化溫度,這表明此類化合物合成必須保證足夠的環(huán)化反應(yīng)時(shí)間。

從表3可見(jiàn),4種苯并咪唑類化合物的最優(yōu)合成條件為:酸胺摩爾比為1/1.0,?；瘯r(shí)間5～6 h,環(huán)化溫度190～210 ℃,環(huán)化時(shí)間12～14 h。這表明4種新化合物的合成條件基本相同。

表3 3a～3d的最佳合成條件

2.2 表征

(1)IR

由IR譜圖(圖略)可知,與原料1a的紅外譜圖對(duì)比,2a在1741 cm-1處出現(xiàn)了羧基的C=O特征振動(dòng)吸收峰,證明中間產(chǎn)物2a已被合成。

3a和3c在3396～3420 cm-1出現(xiàn)了N—H伸縮振動(dòng)吸收峰,3a～3d在2917～3038 cm-1出現(xiàn)了飽和C—H伸縮振動(dòng)吸收峰,在1684～1444 cm-1出現(xiàn)了咪唑環(huán)和苯環(huán)骨架的特征吸收峰,3a和3b在745～697 cm-1出現(xiàn)了單取代苯的特征吸收峰,3c和3d在747, 823 cm-1附近出現(xiàn)了二取代苯的特征吸收峰。上述的特征吸收峰與苯并咪唑衍生物的官能團(tuán)吸收峰相符,證明4種苯并咪唑衍生物均已被成功合成[21]。

(2)UV-Vis

圖1為3a～3d的UV-Vis譜圖。由圖1可知,210～220 nm處均出現(xiàn)了苯并咪唑環(huán)結(jié)構(gòu)的特征吸收峰[22],這與鄰苯二胺的紫外吸收特征波長(zhǎng)254 nm和苯環(huán)的紫外吸收特征波長(zhǎng)180 nm及200 nm均有顯著區(qū)別,由此證明了苯并咪唑環(huán)已被成功合成。

λ/nm

(3)1H NMR

由1H NMR譜圖(圖略)可知,3b除了在δ3.89處出現(xiàn)了甲基吸收峰外,其余吸收峰與3a的特征峰基本一致;3d除了在δ3.85處出現(xiàn)了甲基吸收峰以外,其余吸收峰與3c的特征峰 基本一致。

以苯甲醛甘油縮醛和對(duì)甲基苯甲醛甘油縮醛為原料,合成了4種新型的苯并咪唑類化合物,收率78.0%～80.5%。該方法具有操作簡(jiǎn)單、收率較高等優(yōu)點(diǎn)。