高曉紅， 李培燕， 彭 芳

延安大學(xué)附屬醫(yī)院 感染病科， 陜西 延安 716000

肝性腦病(HE)是晚期肝病患者的常見并發(fā)癥，主要影響患者的精神和運(yùn)動(dòng)功能[1]，引起人格、睡眠、認(rèn)知功能、運(yùn)動(dòng)活動(dòng)及意識(shí)協(xié)調(diào)水平的改變，甚至昏迷和死亡[2]；輕微型肝性腦病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)是HE的早期階段，沒有明顯的HE臨床癥狀和體征，僅通過特殊的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試和/或神經(jīng)生理學(xué)檢查才能識(shí)別出異常。通常，根據(jù)West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將HE分為0～4級(jí)，近年國際肝性腦病和氮代謝協(xié)會(huì)建議將MHE和0、1級(jí)HE統(tǒng)稱為隱匿性肝性腦病(covert hepatic encephalopathy, CHE)，將2、3、4級(jí)HE定義為顯性肝性腦病(overt hepatic encephalopathy, OHE)[3]。有研究[4]報(bào)道，HE與較高的住院率和30天病死率顯著相關(guān)，而且與住院再次手術(shù)、中止工作相關(guān)，極大地影響患者及其護(hù)理人員的生活質(zhì)量，給衛(wèi)生醫(yī)療系統(tǒng)和整個(gè)社會(huì)造成沉重負(fù)擔(dān)，因此，必須盡早進(jìn)行診斷和處理。

MHE的診斷方法有很多，主要包括神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試、神經(jīng)生理學(xué)檢查和影像學(xué)檢查，目前臨床應(yīng)用較多的是神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試[5-7]，其中，傳統(tǒng)的神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試——肝性腦病心理學(xué)評(píng)分(psychometric hepatic encephalopathy score, PHES)被國際共識(shí)會(huì)議[8-9]推薦作為診斷MHE的“金標(biāo)準(zhǔn)”，其診斷MHE的靈敏度及特異度均較好，已在多個(gè)國家[10-11]得到驗(yàn)證，但不足之處在于該測(cè)試操作繁瑣、耗時(shí)長(zhǎng)，從而限制了其在臨床上的廣泛應(yīng)用。因此，臨床亟待尋找一種簡(jiǎn)便、有效、快速的MHE診斷方法。近年來，涌現(xiàn)出一種計(jì)算機(jī)化的斯特魯普測(cè)試(Stroop測(cè)試)——Encephal App測(cè)試，該項(xiàng)測(cè)試以其操作簡(jiǎn)便、可接受性好等優(yōu)勢(shì)受到越來越多的關(guān)注，本文就Stroop測(cè)試的發(fā)展及其在MHE中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 Stroop測(cè)試的發(fā)展

Stroop效應(yīng)又稱斯特魯普效應(yīng)，是由美國心理學(xué)家John Ridley Stroop在1935年提出，用來描述一種現(xiàn)象，即當(dāng)文字顏色與文字字意不一致時(shí)，受試者辨別文字顏色要比描述文字字意所花費(fèi)的時(shí)間更長(zhǎng)且更易犯錯(cuò)。Stroop測(cè)試就是基于這一效應(yīng)而來，其是通過記錄受試者識(shí)別字體顏色和描述文字字意間的干擾反應(yīng)時(shí)間來評(píng)估認(rèn)知功能，被認(rèn)為是最有效、最直接的測(cè)試反應(yīng)認(rèn)知調(diào)控和干擾控制效應(yīng)的工具，常用于評(píng)估帕金森病、注意力缺陷多動(dòng)障礙等患者的認(rèn)知靈活性、信息處理和選擇性注意力等方面[12-13]。此外，Stroop測(cè)試是一種針對(duì)心理運(yùn)動(dòng)速度和認(rèn)知靈活性的測(cè)試，近年來，已有研究[14]發(fā)現(xiàn)其對(duì)MHE的篩查亦較敏感。

2 計(jì)算機(jī)化Stroop測(cè)試的介紹

近年來，有研究者[15-16]開發(fā)出一款基于Stroop測(cè)試原理的應(yīng)用程序——Encephal App，該應(yīng)用程序是從Apple軟件商店下載并在iPhone/iPad上進(jìn)行Stroop測(cè)試的移動(dòng)操作軟件，共分2個(gè)部分：off階段和on階段。測(cè)試正式開始前均進(jìn)行2次模擬訓(xùn)練。off階段：1個(gè)中性刺激符號(hào)每次以紅、綠或藍(lán)中任一種顏色出現(xiàn)，要求受試者盡快按下屏幕下方相應(yīng)的顏色按鍵，三個(gè)顏色按鍵隨機(jī)排列分布，每輪需選擇10次，自動(dòng)記錄完成時(shí)間；一旦犯錯(cuò)，如按錯(cuò)顏色，本輪結(jié)束，自動(dòng)停止，開始新的一輪；需正確完成5輪。on階段：10個(gè)刺激中有9個(gè)需要辨別文字顏色，而文字顏色與文字含義不一致，如紅色可能以藍(lán)色出現(xiàn)，正確的按鍵是藍(lán)色，而非紅色，同樣需正確完成5輪。該測(cè)試軟件會(huì)自動(dòng)記錄所有數(shù)據(jù)：正確完成off階段5輪所需的時(shí)間即總off 階段時(shí)間及次數(shù)；正確完成on 階段5輪所需時(shí)間即總on階段時(shí)間及所需次數(shù)；總off階段時(shí)間+總on階段時(shí)間；總on階段時(shí)間-總off階段時(shí)間。

3 Encephal App測(cè)試與肝硬化MHE患者的睡眠質(zhì)量改變之間的關(guān)系

一項(xiàng)多中心研究[17]顯示，與單純肝硬化患者相比，肝硬化MHE患者更易出現(xiàn)睡眠異常，如睡眠質(zhì)量差、日間嗜睡、夜間醒來次數(shù)多等表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，且與預(yù)后較差有關(guān)。服用乳果糖等藥物可改善MHE患者的上述癥狀[18]，故早期預(yù)測(cè)MHE患者的睡眠質(zhì)量改變情況有益于后續(xù)治療和隨訪。

有研究[19]報(bào)道，肝硬化MHE患者的睡眠質(zhì)量下降與特定的神經(jīng)精神障礙有關(guān)，可通過Stroop測(cè)試準(zhǔn)確評(píng)估。Luo等[20]納入180例肝硬化患者作為研究對(duì)象，均進(jìn)行PHES和Encephal App測(cè)試，以PHES作為MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)估Stroop測(cè)試診斷MHE的有效性；使用中文版匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)評(píng)估研究對(duì)象的睡眠質(zhì)量，以PSQI>5作為區(qū)分睡眠質(zhì)量差和睡眠質(zhì)量良好的臨界值，分?jǐn)?shù)越高表明睡眠質(zhì)量越差；ROC曲線分析顯示，以Stroop測(cè)試指標(biāo)中的off time+on time閾值為225.60 s，診斷MHE的靈敏度達(dá)85.2%，特異度為77.3%，ROC曲線下面積(AUC)為0.864；肝硬化MHE患者的PSQI得分明顯高于單純肝硬化患者(P<0.05)，logistic回歸分析顯示，off time+on time是MHE患者睡眠質(zhì)量下降的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，故研究提出，與PSQI相比，Encephal App測(cè)試可以更加方便、快捷地識(shí)別MHE并預(yù)測(cè)MHE患者的睡眠質(zhì)量改變情況。

4 Encephal App測(cè)試在MHE診斷中的應(yīng)用

2013年，Bajaj等[15]首次將智能手機(jī)版Stroop測(cè)試應(yīng)用程序用于MHE的研究中，該研究招募125例肝硬化患者和134例健康受試者組成原始研究隊(duì)列，所有受試者均進(jìn)行木塊圖測(cè)試(BDT)、PHES、控制抑制試驗(yàn)(ICT)及Stroop測(cè)試，以標(biāo)準(zhǔn)心理測(cè)驗(yàn)(SPT)為MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即滿足PHES中的數(shù)字連接試驗(yàn)A、數(shù)字連接試驗(yàn)B、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)及BDT四項(xiàng)測(cè)試中的至少2項(xiàng)異常；比較不同認(rèn)知功能測(cè)試之間的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)，Stroop測(cè)試中的心理運(yùn)動(dòng)速度指標(biāo)(off time和on time)與其他認(rèn)知領(lǐng)域測(cè)試高度相關(guān)，尤其是ICT、BDT及數(shù)字連接試驗(yàn)B；與單純肝硬化患者相比，應(yīng)用不同方法診斷的肝硬化MHE患者的Stroop測(cè)試結(jié)果均更差；ROC曲線分析顯示，以off time+on time>274.9 s診斷MHE取得較好的判別能力(靈敏度為78%，特異度為90%)，前瞻性驗(yàn)證隊(duì)列進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)；此外，該應(yīng)用程序的重測(cè)信度良好，受試者易于接受，便于門診及床旁測(cè)試，可能會(huì)改善以往MHE患者的篩查過程及后續(xù)治療率，故研究認(rèn)為智能手機(jī)版Stroop測(cè)試是用于篩查MHE的簡(jiǎn)便、有效且可靠的工具。

為進(jìn)一步評(píng)估Stroop測(cè)試篩查肝硬化MHE患者的有效性和易用性，并減少完成測(cè)試所需的時(shí)間，Bajaj等[16]對(duì)原應(yīng)用程序進(jìn)行簡(jiǎn)化得到——Encephal App，并增加了iPad版本，研究顯示，年齡是Stroop測(cè)試的重要影響因素，以45歲為界將健康對(duì)照組分為兩個(gè)年齡段(<45歲和≥45歲)，分別建立基于年齡的臨界值，即<45歲時(shí)，off time + on time≥145 s，而≥45歲則為190 s；與健康對(duì)照組比較，肝硬化患者的Stroop測(cè)試表現(xiàn)較差，而肝硬化MHE患者的表現(xiàn)較單純肝硬化患者更差，以PHES作為MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，ROC曲線下，off time+on time>190 s時(shí)的AUC最高為0.91，靈敏度為89.1%，特異度為82.1%(可能與所選肝硬化患者的年齡多數(shù)≥45歲有關(guān))；多次隨訪表明Stroop測(cè)試具有良好的重測(cè)可靠性；此外，Stroop測(cè)試結(jié)果能夠反映潛在的疾病狀況，經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)術(shù)后的肝硬化患者的測(cè)試表現(xiàn)較術(shù)前明顯變差，而合并低鈉血癥的患者在糾正鈉含量后，測(cè)試結(jié)果明顯改善；故研究提出Encephal App測(cè)試具有良好的表面效度、重測(cè)信度及外在效度，可用于MHE的診斷，并需要在多中心研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

隨后，Allampati等[21]基于美國人群開展了一項(xiàng)多中心研究，驗(yàn)證了Encephal App測(cè)試在診斷MHE方面具有良好的靈敏度，且對(duì)OHE的進(jìn)展具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值；年齡和受教育程度是該測(cè)試的重要影響因素，并建立基于正常人群的參考標(biāo)準(zhǔn)。

王黎等[22]招募90例肝硬化患者為肝硬化組，90例健康志愿者為健康對(duì)照組，兩組均進(jìn)行PHES和手機(jī)版Stroop測(cè)試，研究發(fā)現(xiàn)，以PHES總分<-4作為MHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，肝硬化患者中有52例診斷為MHE；肝硬化組的Stroop測(cè)試用時(shí)均較對(duì)照組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；肝硬化組中，肝硬化MHE患者的Stroop測(cè)試表現(xiàn)較單純肝硬化患者差(P<0.05)；ROC曲線分析顯示，Stroop測(cè)試診斷MHE的靈敏度達(dá)87%，特異度達(dá)79%，因此，研究認(rèn)為手機(jī)版Stroop測(cè)試是一種有效、省時(shí)和可靠的篩查MHE的方法。

Suresh等[23]為評(píng)估Encephal App測(cè)試對(duì)篩查肝外門靜脈阻塞(extrahepatic portal venous obstruction，EHPVO)患兒MHE的有效性，研究納入37例EHPVO患兒和37例年齡、性別相匹配的健康兒童，均進(jìn)行Stroop測(cè)試，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與單純EHPVO患兒相比，EHPVO-MHE患兒的“off time”“on time”“off time+on time”和“on time-off time”均更長(zhǎng)；ROC曲線分析顯示，當(dāng)off time+on time的臨界值為180.4 s時(shí)，其診斷MHE的特異度和靈敏度較好，分別為100%和89.6%，AUC為0.97，故研究提出Encephal App測(cè)試可用于篩查MHE的臨床工作中。

Yoon等[24]旨在驗(yàn)證基于韓國人群Encephal App測(cè)試在肝硬化MHE的診斷價(jià)值，由于缺乏韓國的規(guī)范性參考資料及數(shù)據(jù)，原始測(cè)試程序無法直接應(yīng)用于韓國人群，為滿足現(xiàn)實(shí)生活中實(shí)踐工作和多中心研究的需求，研究者們使用由其修改得到的K-Stroop測(cè)試，并初步探索其在MHE的診斷價(jià)值，研究發(fā)現(xiàn)，性別(女性)和K-Stroop得分是肝硬化MHE的重要預(yù)測(cè)因素；K-Stroop測(cè)試具有良好的重測(cè)可靠性，其結(jié)果不受操作設(shè)備類型(無論是智能手機(jī)還是平板電腦)的影響，由于這是首次評(píng)估Stroop測(cè)試在韓國人群肝硬化患者中診斷MHE的研究，尚存在一些局限性，研究者們也在不斷更新版本以建立基于韓國人群的規(guī)范性參考數(shù)據(jù)，總之，該研究認(rèn)為基于移動(dòng)設(shè)備的K-Stroop測(cè)試是一種簡(jiǎn)單、便捷、客觀且有效的方法，可作為韓國多中心研究中MHE的診斷工具。

Zeng等[25]基于中國肝硬化患者進(jìn)行了一項(xiàng)多中心、單次訪問的研究，研究招募144例肝硬化患者，均進(jìn)行PHES和Encephal App測(cè)試，研究發(fā)現(xiàn)，以PHES作為CHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以off time+on time臨界值為186.63 s診斷CHE時(shí)，AUC最大(0.77)，靈敏度最高(86%)，但特異度不太滿意(59%)；年齡、酒精性肝炎均與CHE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而受試者的電子設(shè)備使用情況、受教育程度與其呈負(fù)相關(guān)；與PHES相比，Stroop測(cè)試節(jié)省了38%的時(shí)間，此外，在對(duì)患者進(jìn)行測(cè)試的可及性、便利性和可接受性方面，該測(cè)試優(yōu)于PHES，故該研究指出EncephalApp測(cè)試是一項(xiàng)篩查中國肝硬化CHE患者的有效工具。

近年來，有研究[26]嘗試將Encephal App測(cè)試與PHES的子測(cè)試聯(lián)合應(yīng)用作為一種診斷CHE的新策略，該研究從中國上海的9個(gè)社區(qū)招募569例健康志愿者作為對(duì)照組，使用來自中國5個(gè)不同研究中心的160例肝硬化患者作為研究驗(yàn)證組，兩組均進(jìn)行PHES和Encephal App測(cè)試，研究發(fā)現(xiàn)，年齡、受教育程度及性別對(duì)兩組受試者的Stroop測(cè)試結(jié)果均有顯著影響，并通過校正上述影響因素建立預(yù)測(cè)健康人群的各測(cè)試指標(biāo)方程；將PHES作為CHE的診斷標(biāo)準(zhǔn)，以off time+on time臨界值為187 s，聯(lián)合數(shù)字連接實(shí)驗(yàn)B(NCT-B)的得分為-1以下或系列打點(diǎn)試驗(yàn)(SDT)的得分為-1以下診斷CHE的靈敏度為81.0%，特異度為91.9%，準(zhǔn)確度為87.5%，AUC為0.86；篩選MHE的新策略完成時(shí)間為(344±104)s，而整個(gè)PHES則為(424±115)s，因此，研究提出，先通過Encephal App測(cè)試篩選，然后進(jìn)行驗(yàn)證性NCT-B和SDT的兩步診斷方法是一種快速而有效的CHE診斷策略。

5 小結(jié)

盡管MHE是非致死性疾病，通常無需住院，但其通過損害患者的注意力、工作記憶、心理運(yùn)動(dòng)速度及視覺-運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力[27]，從而影響患者的駕駛能力、與健康相關(guān)的生活質(zhì)量及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等方面[17,28]，此外，MHE能預(yù)測(cè)OHE的發(fā)作，且與肝硬化患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[29]，故早期診斷MHE并及時(shí)給予有效的臨床干預(yù)對(duì)延緩MHE進(jìn)展為OHE、控制潛在的社會(huì)危害、減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)等具有重要意義[30]。

Encephal App測(cè)試是近年來新出現(xiàn)的一種基于移動(dòng)設(shè)備的Stroop測(cè)試方法，其對(duì)肝硬化MHE的診斷價(jià)值已在美國[21]、韓國[24]等多個(gè)國家得到驗(yàn)證，目前已建立中文版Encephal App，但國內(nèi)鮮有關(guān)于此應(yīng)用程序用于MHE診斷的報(bào)道。此外，Stroop測(cè)試對(duì)MHE患者睡眠質(zhì)量的改變情況有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，有助于疾病預(yù)后和改善患者與健康相關(guān)的生活質(zhì)量。Encephal App測(cè)試易于管理、操作，不依賴專業(yè)人員指導(dǎo)，可快速向受試者解釋測(cè)試方法，便于門診及病房操作。希望在不久的將來，通過多中心、大樣本的研究驗(yàn)證Stroop測(cè)試對(duì)中國肝硬化MHE的診斷價(jià)值，并建立基于正常人群的參考標(biāo)準(zhǔn)，使該測(cè)試工具廣泛應(yīng)用于臨床工作中，為篩查MHE提供新的選擇，提高M(jìn)HE患者的檢出率。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：高曉紅、李培燕參與起草文章關(guān)鍵內(nèi)容；高曉紅、李培燕、彭芳參與修改文章關(guān)鍵內(nèi)容。