丁建民, 秦正義, 王 芳

1 天津市第三中心醫(yī)院 a.超聲科， b.消化肝病科， 天津 300170；2 天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室，天津市人工細胞工程技術(shù)研究中心，天津市肝膽研究所， 天津 300170

肝細胞癌(HCC)是全球第六大常見癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。在中國和歐美國家HCC的發(fā)病率和死亡率正逐年增加，在對HCC高危患者進行有組織的篩查和監(jiān)測之前，HCC的死亡率與其發(fā)病率大致相當(dāng)[2]。自20世紀(jì)90年代中期開始引入對HCC的系統(tǒng)篩查與監(jiān)測之后，HCC患者的5年生存率顯著提高[3]。有研究[4]表明，對HCC的早期發(fā)現(xiàn)明顯改善HCC患者的預(yù)后，利用影像學(xué)進行篩查/監(jiān)測比包括血液檢查在內(nèi)的其他方法更能早期診斷HCC。與大多數(shù)其他惡性腫瘤不同，HCC的診斷可以僅依靠影像學(xué)無創(chuàng)進行，并不需要活檢證實[5-7]。因此，目前很多指南將增強CT、增強MRI作為取代活檢的HCC首選診斷方法。同時，超聲造影(CEUS)也被日本肝臟學(xué)會和我國的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》作為一線診斷方法，且被歐洲肝病學(xué)會及亞太肝病學(xué)會作為對增強CT/MRI不能明確診斷的二線診斷方法[6,8-10]。本文主要對美國放射學(xué)會(American College of Radiology，ACR)發(fā)布的CEUS肝臟影像報告和數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)(Liver Imaging Reporting and Data System, LI-RADS)進行闡述。

1 CEUS LI-RADS的概念

為了規(guī)范肝臟影像術(shù)語、技術(shù)、解釋、報告及數(shù)據(jù)收集，便于影像醫(yī)師、臨床醫(yī)師之間交流，ACR于2011年首次發(fā)布CT/MR LI-RADS。LI-RADS是基于精確限定條款和影像特征的一種診斷策略，輔助影像醫(yī)生對可見肝臟結(jié)節(jié)診斷為HCC可能性大小進行分類，依據(jù)新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和實踐的反饋不斷更新。ACR于2016年發(fā)布了CEUS LI-RADS，2017年進行更新。

CEUS LI-RADS系統(tǒng)依據(jù)病灶的大小、主要影像特征及其他輔助征象將病灶進行分類。分類從明確良性(LR-1)到明確為HCC(LR-5)，還包括了靜脈內(nèi)瘤栓(TIV)和可能或確定為惡性但不特指HCC(LR-M)的病灶[11]。該分類系統(tǒng)有助于影像醫(yī)師和臨床醫(yī)師之間的有效溝通，且能規(guī)范對患者的治療、隨訪。

2 造影劑及操作技術(shù)要求

2.1 造影劑 ACR規(guī)定Lumason/Sonovue(六氟化硫脂質(zhì)微球)、Definity/Luminity(全氟丙烷脂質(zhì)微球)和Optison(全氟丙烷蛋白A型微球)這3種純血池造影劑可以作為CEUS LI-RADS的造影劑。Sonazoid(全氟丁烷脂質(zhì)微球)是一種血池及Kupffer細胞特異攝取的造影劑，將在下一個版本加入CEUS LI-RADS。

2.2 技術(shù)推薦 ACR推薦使用支持雙幅成像及計時器顯示的超聲儀器進行造影檢查。需要使用上文提及的造影劑，使用≥20G的留置針，在2～3 s內(nèi)完成造影劑經(jīng)肘靜脈的團注。團注完成后立即用5～10 mL生理鹽水以2 mL/s的速度進行沖洗。在造影劑團注后開始計時，使用低機械指數(shù)(<0.3)成像模式，至少需要從微泡出現(xiàn)至動脈期高增強(arterial phase hyperenhancement，APHE)達峰值的期間進行連續(xù)錄制，于60 s時保存單幀圖像，此后每隔30 s間歇掃查。

2.3 時相劃分 CEUS LI-RADS規(guī)定動脈期、門靜脈期和延遲期3個不同的增強時相，在3個不同的時相中需要注意觀察不同內(nèi)容(表1)。

表1 不同時相劃分和需要觀察的內(nèi)容

3 CEUS LI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)與臨床應(yīng)用

3.1 分類標(biāo)準(zhǔn) CEUS LI-RADS目前分8類。

(1)LR-NC：因圖像質(zhì)量不佳或檢查難以顯示病灶全貌，而不能準(zhǔn)確對該結(jié)節(jié)增強特點進行描述，一般常見于體型過大、嚴(yán)重肥胖、嚴(yán)重脂肪肝和胃腸大量積氣的患者。

(2)LR-1：經(jīng)常規(guī)超聲或進一步CEUS明確診斷為肝臟良性病變的結(jié)節(jié)，例如肝囊腫、血管瘤、局部脂肪缺失或脂肪浸潤可直接將其分為LR-1類。

(3)LR-2：①對于<10 mm與肝實質(zhì)等增強的結(jié)節(jié)；②任何大小非腫瘤樣等增強或不典型的脂肪沉積/缺失；③CEUS LI-RADS 3類結(jié)節(jié)穩(wěn)定超過2年。

(4)LR-3：①結(jié)節(jié)≥10 mm，三期與肝實質(zhì)呈等增強；②結(jié)節(jié)<20 mm，動脈期等增強，延遲期輕度廓清；③結(jié)節(jié)<10 mm，動脈期高增強，門靜脈期/延遲期無廓清；④任何大小，動脈期呈低增強，門靜脈期/延遲期無廓清。

(5)LR-4：①結(jié)節(jié)≥10 mm，動脈期高增強，門靜脈期/延遲期無廓清表現(xiàn)；②結(jié)節(jié)≥20 mm，動脈期等增強，延遲期輕度廓清；③結(jié)節(jié)<10 mm，動脈期高增強，延遲期輕度廓清。

(6)LR-5：此類結(jié)節(jié)CEUS確診為HCC，結(jié)節(jié)≥10 mm，典型表現(xiàn)為動脈期高增強，門靜脈期(>60 s)開始廓清，120 s以內(nèi)輕度廓清，延遲期輕度或顯著廓清。

(7)LR-TIV：在常規(guī)超聲或CEUS掃查過程中，門靜脈中可見軟組織影，則應(yīng)考慮是否存在靜脈內(nèi)栓子形成，這時需準(zhǔn)確觀察造影劑到達門靜脈內(nèi)軟組織影顯影的時間，若動脈早期與肝動脈同時顯影，則考慮為瘤栓形成。

(8)LR-M：①動脈期環(huán)狀增強；②早期(<60 s)廓清；③120 s內(nèi)顯著廓清。滿足一條即可分為LR-M類，此類結(jié)節(jié)是相對較特殊的存在，其定義為可能或確定惡性但并非特指HCC。LR-M的存在是為了將不典型HCC以及其他惡性腫瘤進行分類，從而保證LR-5類中HCC的純度。除了不典型的HCC外，還包括肝內(nèi)膽管細胞癌和轉(zhuǎn)移性肝癌，以及混合型肝癌、淋巴瘤等。

此外，CEUS LI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)中還包括一些附加特征：閾值增長、結(jié)中結(jié)征以及馬賽克征。對于隨訪的結(jié)節(jié)，觀察其2年內(nèi)的大小變化可相應(yīng)提高或降低其原本的分類，若大小無明顯變化甚至變小更傾向于良性病變，若大小有所增長，則更傾向于惡性病變，此征象并非HCC特有，也包括其他來源惡性腫瘤。若肝硬化肝臟中結(jié)節(jié)出現(xiàn)結(jié)中結(jié)征以及馬賽克征，則此結(jié)節(jié)診斷為HCC的可能性增加，但應(yīng)注意的是為了保證LI-RADS分類的特異性，對結(jié)節(jié)上升分類最高可以至LR-4類。

3.2 臨床應(yīng)用

3.2.1 適用人群 在CEUS LI-RADS 2016版中，適用人群為HCC高?；颊撸慈魏卧蛞鸬母斡不奥砸倚透窝谆颊?。2017版對LI-RADS的適用人群進行了修改及補充，適用人群包括：(1)肝硬化患者；(2)慢性乙型肝炎患者；(3)已確診或曾診斷為HCC的患者。對于適合肝移植的成人及肝移植術(shù)后的患者也同樣適用。2017版不適用人群：(1)無HCC高危因素；(2)年齡<18歲；(3)因先天性肝纖維化引起的肝硬化，由于血管疾病引起的肝硬化，如遺傳性出血性毛細血管擴張癥、Budd-Chiari綜合征、慢性門靜脈閉塞、心臟充血或彌漫性結(jié)節(jié)性增生等[11]?？梢钥闯觯珻EUS LI-RADS 2017版的適用人群已非任何原因引起的肝硬化患者。由于血管疾病引起的肝硬化常與良性再生結(jié)節(jié)形成相關(guān)，在影像上有時與HCC表現(xiàn)類似，從而造成假陽性的診斷，因此這類肝硬化患者從2017版適用人群中剔除。

3.2.2 適應(yīng)證 包括：(1)常規(guī)超聲監(jiān)測到的≥10 mm的結(jié)節(jié)；(2)CT/MRI LI-RADS中分為LR-3、LR-4和LR-M類的結(jié)節(jié)；(3)對CT/MRI檢查中懷疑未觀察到APHE時，使用CEUS觀察APHE；(4)活檢結(jié)果不明確的結(jié)節(jié)；(5)引導(dǎo)常規(guī)超聲難以觀察病灶的活檢或治療；(6)當(dāng)結(jié)節(jié)多發(fā)或增強模式不同時，輔助選擇靶目標(biāo)；(7)對CEUS LR-3、4類結(jié)節(jié)隨訪；(8)區(qū)分靜脈瘤栓和血栓。

3.2.3 觀察者間的一致性 既往有多項多中心研究[12-14]表明CEUS在HCC高?；颊叩臒o創(chuàng)、高效診斷方面具有出色的表現(xiàn)。然而，傳統(tǒng)的CEUS診斷HCC是主觀的，與醫(yī)生的經(jīng)驗有很大關(guān)系。而CEUS LI-RADS作為一種分類系統(tǒng)，醫(yī)生依據(jù)不同的征象對病灶進行分類，相對更加客觀。Wang等[15]的研究顯示，CEUS LI-RADS與傳統(tǒng)診斷方法相比，經(jīng)驗不足的醫(yī)師對HCC的診斷準(zhǔn)確率提高。然而，其仍然是以醫(yī)生個體觀察到的影像學(xué)特征作為分類依據(jù)，不同觀察者間的一致性仍是臨床關(guān)注的重點。既往的研究中關(guān)于觀察者間一致性的報道不盡相同。Schellhaas等[16]的研究中不同觀察者間對病灶分類一致性的Kappa值僅為0.39,而Wang等[15]的研究中Kappa值為0.77。這是因為Schellhaas等[16]的研究中納入的病灶數(shù)量較少，同時觀察者間對廓清的一致性較差(對廓清的判斷僅64%～82%的病灶一致)。既往有納入了8項研究的Meta分析[17]對CEUS LI-RADS 觀察者間分類一致性進行評價，合并Kappa值為0.76，具有良好的一致性。此外，多項研究結(jié)果[15-16,18-19]顯示，不同觀察者間對動脈期高增強的觀察一致性稍高于(Kappa值0.64～0.79)對廓清的一致性(Kappa值0.47～0.77)。這可能是由于對廓清的判斷較為主觀，需要進一步的研究來克服這一局限性?？傊?，CEUS LI-RADS不同分類觀察者間的一致性較好，無論是經(jīng)驗豐富的醫(yī)師還是經(jīng)驗不足的醫(yī)師，通過CEUS LI-RADS都可以獲得對病灶較為一致的判斷。

3.2.4 LR-5類、LR-M類的診斷效能 Shin等[20]的Meta分析結(jié)果顯示，CEUS LR-5類中HCC的陽性預(yù)測值為97%，特異度為92%，根據(jù)ACR的推薦，被分到LR-5類的病灶可按照HCC的臨床管理策略進行治療，因此有研究將LR-5類作為HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)探究其診斷效能，不同研究中LR-5類的診斷效能也不盡相同，據(jù)報道敏感度為55.7%～86.8%，特異度為93.8%～97.1%，準(zhǔn)確度為72.4%～86.8%[12-14,21-28]。提示LR-5類對HCC具有較好的診斷效能，但結(jié)合CEUS LI-RADS分類的理念，并非上述診斷指標(biāo)均是本文關(guān)注的重點，其中LR-5類對HCC的特異度和陽性預(yù)測值(LR-5類中HCC風(fēng)險)應(yīng)是契合CEUS LI-RADS對病灶HCC風(fēng)險分層中的重要指標(biāo)，這些結(jié)果提示LR-5類對HCC具有極低的誤診率，可以將LR-5類作為HCC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療的依據(jù)。

LR-M類結(jié)節(jié)是相對特殊的存在，CEUS LI-RADS定義為可能或確定惡性，但并非特指HCC。LR-5類較高的陽性預(yù)測值提示LR-5類中并沒有較多的非HCC惡性腫瘤混入，但由于部分分化較差的HCC也會表現(xiàn)出早期廓清的征象而被分為LR-M類。這也解釋了前文中提到不同研究間LR-5類敏感度的差異來源，敏感度低的研究中LR-M類的病灶數(shù)占納入全部病灶的比例更高，同時LR-M類中HCC的占比較高，既往Meta分析[29]納入了1046例LR-M類結(jié)節(jié)，其結(jié)果顯示，LR-M類結(jié)節(jié)中54%為HCC。LR-M類病灶占比較高的研究，LR-5類HCC(真陽性病例)的比例就會相對較低，所以其LR-5類的敏感度較低。但由于LR-5類與LR-M類的管理意見不同，過多HCC混入LR-M類可能會導(dǎo)致HCC患者承擔(dān)不必要的活檢和所帶來的風(fēng)險，影響進一步治療。因此，目前已經(jīng)有研究[24,30-31]致力于在不改變CEUS LR-5類陽性預(yù)測值及特異度的前提下，通過對廓清時間及廓清程度標(biāo)準(zhǔn)的修改，將部分HCC重新分到LR-5類中，使得更多的HCC患者得到早期、及時的診斷和治療，但尚需更多特別是前瞻性研究對LR-M分類標(biāo)準(zhǔn)的修改提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。此外，有文獻對LR-M用于非HCC惡性腫瘤的診斷效能進行研究，Li等[32]的Meta分析結(jié)果顯示，LR-M類對非HCC惡性腫瘤的敏感度及特異度分別為85%及86%。提示LR-M類對非HCC惡性腫瘤也有較好的診斷效能，但LR-M用于非HCC惡性腫瘤診斷的意義仍需進一步探究。

3.2.5 不同分類結(jié)節(jié)的臨床管理推薦 對于不同分類的結(jié)節(jié)，CEUS LI-RADS推薦不同管理辦法：(1)對于無法進行CEUS LI-RADS分類的結(jié)節(jié)(LR-NC)，建議間隔3個月進一步行增強CT/MRI對結(jié)節(jié)性質(zhì)進行評估。(2)LR-1類結(jié)節(jié)通常只需6個月進行一次常規(guī)超聲復(fù)查。(3)LR-2類結(jié)節(jié)很可能皆為再生結(jié)節(jié)或低級別不典型增生結(jié)節(jié)。對于任何大小位于肝臟其他部位的非腫塊型肝臟局部脂肪缺失或脂肪浸潤，應(yīng)先將其分為LR-2類，隨訪觀察后證實其為局灶性脂肪變性則可將其分為LR-1類。當(dāng)隨訪觀察2年以上LR-3類結(jié)節(jié)大小無明顯變化者，可將其降等級分為LR-2類繼續(xù)隨訪觀察。此類結(jié)節(jié)需每隔6個月進行一次常規(guī)超聲或CEUS檢查。(4)CEUS LR-3類的結(jié)節(jié)需要在6個月內(nèi)進行重復(fù)影像學(xué)檢查，必要時增加多學(xué)科討論，這與CT/MRI LI-RADS是不同的，在最近的研究[13-16]中，CEUS LR-3類的結(jié)節(jié)中HCC的比例普遍較低，這也許說明CEUS LR-3類的結(jié)節(jié)最多只需要與CT/MRI LR-3類結(jié)節(jié)相似的管理策略。(5)LR-4類結(jié)節(jié)需要多學(xué)科討論，如果不計劃進行活檢或進一步治療，需要在3個月內(nèi)進行重復(fù)影像學(xué)檢查。(6)LR-5類結(jié)節(jié)可以直接診斷為HCC，進行針對HCC的管理及治療。(7)LR-M類結(jié)節(jié)一般需要多學(xué)科討論決定下一步管理方案，可能需要隨訪、活檢或者針對性的治療。(8)LR-TIV類結(jié)節(jié)也需要多學(xué)科討論決定進一步治療方案，除了活檢可能還需要腫瘤標(biāo)志物等檢查確定導(dǎo)致靜脈瘤栓的來源。既往有薈萃分析[20]對各分類中HCC的風(fēng)險進行評估，其中LR-1定義為明確的良性病灶，無HCC或惡性病灶風(fēng)險，該研究結(jié)果顯示現(xiàn)有研究中LR-1類中均無HCC或惡性腫瘤，與ACR對LR-1類的定義相符。而LR-2類中HCC的風(fēng)險也僅為1%，與良性可能的定義相符。在LR-3至LR-5類中，HCC的風(fēng)險逐漸上升，分別為26%、77%與97%。在病灶的分類中，筆者更關(guān)心LR-5類中HCC的風(fēng)險，現(xiàn)有結(jié)果顯示CEUS LR-5類中HCC的比例高達97%，實現(xiàn)了對HCC理想的分層。

4 總結(jié)與展望

隨著CEUS LI-RADS系統(tǒng)不斷修訂與更新，使得CEUS LI-RADS臨床實用性更高，更有利于醫(yī)師對HCC高危人群進行篩檢和HCC早期診斷。CEUS LI-RADS的各分類能夠?qū)CC的風(fēng)險進行較好的分層，同時LR-5類對HCC具有良好的陽性預(yù)測值和特異度。應(yīng)用CEUS LI-RADS對HCC高危人群肝臟局灶性病變進行臨床管理具有巨大的潛在價值，而且相信在不久的將來，CEUS LI-RADS適用人群和適應(yīng)證將會不斷擴展，更好的服務(wù)于臨床。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：丁建民負責(zé)擬定寫作思路，撰寫論文并最后定稿；秦正義參與撰寫論文，收集文獻；王芳參與修改論文。