劉彥麗 張偉波 何思源 蔡 軍

精神分裂癥(Schizophrenia)是一種以妄想、幻覺、精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)等為特征的嚴(yán)重精神障礙[1]。該病病程遷延、致殘率高，研究顯示，精神分裂癥導(dǎo)致的潛在壽命損失年數(shù)平均為14.5年[2]，患者的首要死亡原因是心血管疾病[3]，而代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)與精神分裂癥患者心血管疾病的高患病率密切相關(guān)。因此，了解精神分裂癥共病MS的相關(guān)因素有助于識別MS高危人群，開展早期干預(yù)，對減少精神分裂癥患者M(jìn)S的患病率、降低其死亡率具有重要意義。下面就精神分裂癥患者共病MS的患病率以及相關(guān)因素的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 精神分裂癥共病MS

1.1 MS概述 MS是一組以肥胖、糖尿病或糖調(diào)節(jié)受損、血脂異常以及血壓升高等多種危險因素聚集為特征的臨床癥候群[4]。自世界衛(wèi)生組織(WHO)于1999年制定了MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)后[5]，國際上各個學(xué)術(shù)組織先后發(fā)布了一系列不同的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，研究中應(yīng)用較多的包括美國國家膽固醇教育綱要-成人教育組第3次報告(NCEP-ATPⅢ)于2001年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]以及國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)于2005年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)等[7]。對于中國人群，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)根據(jù)國內(nèi)調(diào)查結(jié)果于2004年提出了CDS標(biāo)準(zhǔn)[8]，并于2013年進(jìn)行修訂[9]。目前各個地區(qū)對MS的診斷標(biāo)準(zhǔn)存在著同一性，即均以肥胖、血脂紊亂、高血壓、高血糖等作為測定指標(biāo)，但各個學(xué)術(shù)組織對肥胖的定義并不相同，血壓、血糖、血脂等指標(biāo)的診斷切點也有所差異。其中，WHO對MS的工作定義對各國家、各種族人群都具有指導(dǎo)作用，但該標(biāo)準(zhǔn)所需投入較大。NCEP-ATPⅢ是根據(jù)美國實際情況制定，在其他人群中MS檢出率則較低[10]。IDF標(biāo)準(zhǔn)是基于WHO和ATPⅢ標(biāo)準(zhǔn)、經(jīng)國際專家充分討論得出的全球共識，該標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了中心性肥胖在MS診斷中的重要性[11]，并建議采取人種特異性的腰圍標(biāo)準(zhǔn)。隨后，CDS(2013)也基于中國人群肥胖程度輕、肥胖類型多為中心性肥胖的臨床特征，將中心性肥胖的診斷切點由CDS(2004)的身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)調(diào)整為腰圍參數(shù)，更適合于中國人群。見表1。

共病(Comorbidity)是指兩種疾病同時存在，并且均符合各自相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示，MS已經(jīng)成為精神分裂癥患者面臨的主要挑戰(zhàn)，它不僅會損害精神分裂癥患者的軀體健康，增加其罹患心血管疾病的風(fēng)險，進(jìn)而導(dǎo)致精神分裂癥患者死亡率的增加，也對其精神健康帶來負(fù)面影響。眾多研究表明，MS可能加重精神分裂癥患者的精神病性癥狀[12]，還可能增加其疾病復(fù)發(fā)的風(fēng)險[13]。此外，MS還影響著精神分裂癥患者的預(yù)后，不僅體現(xiàn)在較差的社會功能和生活質(zhì)量方面[14，15]，MS還可能對其認(rèn)知功能造成損害[16，17]。

表1 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

1.2 精神分裂癥患者M(jìn)S的患病率 既往研究顯示，不同地區(qū)的精神分裂癥患者的MS患病率各不相同，這可能是由于各研究采用的MS診斷標(biāo)準(zhǔn)不同、研究對象處于不同的疾病階段或者接受不同抗精神病藥物治療等。國外一項薈萃分析表明，精神分裂癥患者M(jìn)S的總患病率約為32%[18]，是普通人群的2～3倍[19]。馬來西亞一項關(guān)于首發(fā)精神分裂癥患者的十年回顧性隊列研究顯示，36.2%的研究對象在被診斷為精神分裂癥10年后患有代謝綜合征[20]。法國的一項隊列研究(FACE-SZ)顯示法國社區(qū)精神分裂癥患者的MS檢出率則處于較低水平，在為期1年的隨訪中，精神分裂癥患者M(jìn)S的患病率從21.0%上升到了26.6%[21]。我國目前關(guān)于精神分裂癥患者M(jìn)S的研究相對零散，多為單中心、橫斷面調(diào)查，尚缺乏針對精神分裂癥患者M(jìn)S的流行病學(xué)調(diào)查。葉飛英等[22]通過調(diào)查廣東省惠州市683例住院精神分裂癥患者發(fā)現(xiàn)，MS的患病率為28.1%。安徽省六安市一項針對773例住院精神分裂癥患者的研究顯示的患病率則相對較高，有40.8%的患者共病MS[23]。楊杰等[24]針對河北省唐山市某醫(yī)院門診和住院患者的調(diào)查結(jié)果顯示出的MS患病率處于中間水平，為35.8%。在排除服用抗精神病藥物的影響后，精神分裂癥患者M(jìn)S的患病率相對較低，但仍高于一般人群，Lang XE等[25]通過在山西某醫(yī)院和北京某醫(yī)院招募首發(fā)未服藥精神分裂癥患者(n=430)，并設(shè)置健康對照(n=543)，結(jié)果顯示，首發(fā)未服藥精神分裂癥患者的MS患病率(19.1%)高于對照組(6.6%)。

2 精神分裂癥共病MS的相關(guān)因素

目前關(guān)于精神分裂癥患者M(jìn)S發(fā)生發(fā)展的潛在機(jī)制尚不清楚。國內(nèi)外學(xué)者仍在廣泛探究精神分裂癥患者M(jìn)S的相關(guān)因素，主要包括遺傳因素、社會人口學(xué)因素、疾病因素和生活行為方式等方面。

2.1 遺傳因素 精神分裂癥和MS都具有疾病本身的復(fù)雜性，病因與發(fā)病機(jī)制都尚不完全清楚，二者共病的遺傳因素研究也更為復(fù)雜。最近的研究表明，精神分裂癥和MS可能存在共同的遺傳傾向和遺傳途徑[25]。精神分裂癥共病MS至少可以部分歸因于共同的遺傳變異，精神分裂癥通路的功能障礙可能對機(jī)體代謝產(chǎn)生影響，進(jìn)而導(dǎo)致MS[26]。Malan-Müller S等[27]在2016年發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述納入2007～2015年的34項研究，結(jié)果顯示亞甲基四氫葉酸還原酶(Methylenetetrahydrofolate Reductase, MTHFR)基因、脂肪量和肥胖相關(guān)(Fat Mass and Obesity-Associated, FTO)基因、5-羥色胺2C受體(Serotonin Receptor 2C, HTR2C)基因、瘦素(Leptin, LEP)及其受體(Leptin Receptor Genes, LEPR)基因都與精神分裂癥患者共病MS相關(guān)。國內(nèi)張理強(qiáng)等[28]的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，血漿纖溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)基因在-675位點處的4G/4G基因型是精神分裂癥患者伴發(fā)MS的危險因素。Enez DA等[29]的一項病例對照研究通過納入精神分裂癥患者(n=102)及患者同胞(n=64)、年齡匹配的健康對照(n=70)，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者及其同胞都是MS的高危人群，而不依賴抗精神病藥物的影響，這進(jìn)一步證實了MS的發(fā)生與遺傳因素有關(guān)。

2.2 社會人口學(xué)因素 許多學(xué)者試圖研究精神分裂癥患者共病MS的社會人口學(xué)因素，主要包括性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度等方面。然而，目前仍未有確切的社會人口統(tǒng)計學(xué)變量成為MS的一致預(yù)測因子。

2.2.1 性別 在性別方面，目前研究關(guān)于性別的探討結(jié)論尚不一致。大部分研究認(rèn)為，與男性相比，女性精神分裂癥患者M(jìn)S的患病率更高[23,30～35]。也有少部分研究得出了相反的結(jié)論，Chen S等[36]針對北京回龍觀醫(yī)院住院部精神分裂癥患者的初步調(diào)查顯示，男性可能與首發(fā)精神分裂癥患者較高的代謝風(fēng)險相關(guān)，這與Pillinger T等[37]的研究結(jié)果一致。但也有不少研究結(jié)果顯示，患MS與不患MS組的精神分裂癥患者之間并無性別差異[18,38～42]。

2.2.2 年齡 在普通人群中，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)MS與年齡的關(guān)系幾乎已成為事實，其患病率隨著年齡的增長而增加。然而，與普通人群相比，精神分裂癥患者的MS患病率隨著年齡的增長而升高的風(fēng)險更大[43]。國內(nèi)外大多數(shù)研究表明，年齡較大是精神分裂癥患者共病MS的危險因素[34,35,44,45]。國內(nèi)一項研究[23]結(jié)果顯示，精神分裂癥患者中MS的患病率較一般人群要高，尤其是年齡大的患者，>50歲的患者的患病率(54.5%)高于<30歲(37.4%)和30～50歲(40.1%)的患者。Vancampfort D等[39]也發(fā)現(xiàn)，與一般人群和早期精神分裂癥患者的研究數(shù)據(jù)一致，年齡的增長是MS的關(guān)鍵預(yù)測因素，當(dāng)年齡和病程進(jìn)入同一模型時，年齡是更重要的決定因素。然而，這也可能是由于與年齡數(shù)據(jù)相比，病程的可用數(shù)據(jù)有限。也有少部分研究認(rèn)為MS與年齡無關(guān)[40,41]。

2.2.3 婚姻狀況及受教育程度 目前針對婚姻狀況、受教育程度等其他社會人口學(xué)因素的研究相對于性別和年齡較少，結(jié)論也尚不一致。此前有研究報道，MS的患病率在已婚精神分裂癥患者人群中更為常見[35]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥共病MS與婚姻狀況無關(guān)[45]。在受教育程度方面，土耳其的一項研究顯示，與不伴MS的精神分裂癥患者相比，共病MS的患者受教育程度更低[44]。部分研究則認(rèn)為，精神分裂癥患者的MS患病率與更高的受教育水平相關(guān)[46]或與受教育程度無關(guān)[45]。

2.3 疾病因素

2.3.1 精神分裂癥患者的臨床特征 不同亞型的精神分裂癥患者M(jìn)S患病率存在差異，Lang XE等[47]通過對早發(fā)型(n=116)和晚發(fā)型(n=373)精神分裂癥患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型患者的MS發(fā)生率(9.5%)低于晚發(fā)型患者(13.9%)。未治療期(Duration of Untreated Psychosis，DUP)是指從精神病癥狀發(fā)作到首次服用足夠的抗精神病藥物的時間。研究發(fā)現(xiàn)，共病MS的精神分裂癥患者可能存在更長的DUP[44]。病程長短也是精神分裂癥患者共病MS的重要影響因素[18,44,48]。一項縱向研究顯示，對首發(fā)精神疾病患者而言，最初幾個月的治療是體質(zhì)量增加和MS發(fā)生的關(guān)鍵期，精神分裂癥患者通常在接受治療的第一年體質(zhì)量和腰圍迅速增加，隨后逐漸穩(wěn)定[49]。首發(fā)精神分裂癥患者M(jìn)S的發(fā)病率較低，病程較長的患者則更易罹患MS[28,31,35,41,50]，病程>10年的患者的患病率(47.2%)高于病程<5年(36.0%)和5～10年的患者(37.9%)[23]。但此時疾病嚴(yán)重程度及多種精神藥物的使用可能是其中的混雜因素，因此也有研究認(rèn)為病程長短并非精神分裂癥共病MS的影響因素[35,40,45]。

2.3.2 抗精神病藥物的使用 盡管目前已經(jīng)有許多研究表示，精神分裂癥本身對MS的影響并不依賴于抗精神病藥物的暴露[25]，但抗精神病藥物的使用對精神分裂癥患者的代謝不良反應(yīng)幾乎已經(jīng)成為共識。Jaberi N等[51]的研究表明，精神分裂癥患者在接受抗精神病藥物治療6個月后，MS的患病率從一開始的5%增加到了27%。國內(nèi)外許多研究也都顯示，服用抗精神病藥物的患者M(jìn)S的發(fā)生率比首發(fā)精神病患者或未服藥患者更高[39,52]。這可能是因為抗精神病藥物在緩解精神病性癥狀的同時，也會產(chǎn)生包括胰島素抵抗、糖耐量受損[53]、血脂異常和體質(zhì)量增加等在內(nèi)的一系列代謝不良反應(yīng)[51]，增加了精神分裂癥患者罹患MS的風(fēng)險?？咕癫∷幬锏牟涣挤磻?yīng)越大，精神分裂癥患者越容易罹患MS[40]。而不同抗精神病藥物的代謝不良反應(yīng)存在著差異，研究顯示，第二代抗精神病藥比第一代抗精神病藥更易引起MS[54～56]。接受第二代抗精神病藥物治療的患者(40%)MS的發(fā)生率約為接受第一代抗精神病藥物(18%)治療的患者的兩倍[57]。Scaini G等[58]的研究發(fā)現(xiàn)，第二代抗精神病藥物可誘導(dǎo)線粒體功能障礙和細(xì)胞損傷。因此，線粒體功能的異?？赡苁遣糠志穹至寻Y患者中MS患病率高于普通人群的潛在原因。具體來看，在第一代抗精神病藥物中，以氯丙嗪的代謝不良反應(yīng)最為突出；在第二代抗精神病藥物中,則以氯氮平和奧氮平的不良反應(yīng)最為嚴(yán)重[18,35,37,56]，使用氯氮平的患者M(jìn)S患病率約為51.9%[18]，而長期使用奧氮平治療的精神分裂癥共病MS發(fā)生率約為44.0%[59]。喹硫平、利培酮、阿塞那平和氨磺必利的不良反應(yīng)程度適中，而包括齊拉西酮、魯拉西酮在內(nèi)的新藥代謝不良反應(yīng)則相對較小，但與氯氮平相比，它們的整體臨床療效則較差[56]。

2.4 生活行為方式 由于精神疾病本身的影響、個體心理社會因素以及社會的歧視與偏見，精神分裂癥患者的健康促進(jìn)行為水平普遍不高[60]，而相對于普通人群更容易選擇不健康的生活行為方式，包括久坐、吸煙、不良的飲食結(jié)構(gòu)等，這會增加其罹患MS的風(fēng)險。

2.4.1 久坐行為(Sedentary Behavior，SB)與體力活動 與一般人群相比，精神分裂癥患者由于陰性癥狀、疼痛和藥物不良反應(yīng)等因素，更傾向于久坐不動[61]。SB是指人在清醒狀態(tài)下保持坐姿或躺姿等身體狀態(tài)時，其能量消耗不超過1.5 METs(Metablic Equivalent,代謝當(dāng)量)的身體活動，包括睡覺、坐下、躺下、看電視和其他形式的屏幕娛樂等[62]。Vancampfort D等[61]的研究顯示，精神分裂癥患者平均每天靜坐8.5 h(健康對照組為6.21 h)，靜坐時間每增加1 h，其罹患MS的風(fēng)險就增加2.33倍(95%CI=1.37～3.96，P=0.002)。在體力活動(Physical Activity, PA)方面，研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的中高強(qiáng)度體力活動(Moderate to Vigorous Physical Activity，MVPA)明顯減少[63]，而缺乏體力活動是MS的重要相關(guān)因素[20]。但也有研究顯示二者并不相關(guān)，Yoca G等[40]將147例可計算體力活動的精神分裂癥患者分為3組，分別為非活動組(n=47)、中等活動組(n=82)和健康增強(qiáng)體力活動(Health Enhancing Physical Activity，HEPA)組(n=20)，最終結(jié)果顯示體力活動水平與MS無關(guān)，這可能是由各組患者分布情況不同等因素造成的影響，有待更進(jìn)一步的研究。

2.4.2 吸煙 吸煙在精神分裂癥患者中很常見，與普通人群(33%)相比，嚴(yán)重精神障礙患者的吸煙率(約61%)更高，且其戒煙率更低[64]。部分研究顯示，在精神分裂癥患者中，吸煙者罹患MS的風(fēng)險更大[25,32,35,65]。一項基于中國漢族人群的大樣本研究顯示[66]，首發(fā)未服藥精神分裂癥患者的吸煙率(23.8%)高于對照組的吸煙率(14.0%)，在校正混雜變量后，吸煙患者的MS患病率高于非吸煙患者。但也有許多研究表示，精神分裂癥患者中，吸煙組與非吸煙組MS的患病率比較差異并無統(tǒng)計學(xué)意義[28，40]。

2.4.3 飲食結(jié)構(gòu) 大部分研究認(rèn)為不良的飲食結(jié)構(gòu)是精神疾病患者M(jìn)S風(fēng)險增加的主要原因，精神分裂癥患者個人飲食習(xí)慣呈現(xiàn)出飽和脂肪、糖、鈉攝入量高，纖維和水果消耗量低的特點，而這種飲食可能增加代謝異常的發(fā)生風(fēng)險，并可能使其他因素(如抗精神病藥物治療、低體力活動、吸煙等)引起的代謝異常進(jìn)一步惡化[67]。Yoca G等[40]通過獲取24 h食物消耗記錄確定精神分裂癥患者的能量和營養(yǎng)攝入，發(fā)現(xiàn)每日添加糖攝入(Daily Added Sugar Intake)與MS的增加有關(guān)。Malhotra N等[14]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的MS與平均熱量攝入量無關(guān)，但MS患者在健康促進(jìn)生活方式量表(HPLP-Ⅱ)的營養(yǎng)習(xí)慣領(lǐng)域得分較低，因此，限制卡路里的數(shù)量并非是預(yù)防精神分裂癥患者M(jìn)S的唯一重點，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)和均衡的飲食。

3 小結(jié)與展望

目前國內(nèi)外已經(jīng)開展了大量有關(guān)精神分裂癥共病MS的研究，各個地區(qū)對MS的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)雖有不同，但一致結(jié)論是精神分裂癥患者罹患MS風(fēng)險較普通人群更高。通過了解與精神分裂癥共病MS相關(guān)的因素，有助于識別高風(fēng)險人群，對MS的各個組成成分進(jìn)行積極干預(yù)與治療，進(jìn)而預(yù)防精神分裂癥患者心血管疾病以及2型糖尿病的發(fā)生。在精神分裂癥共病MS的相關(guān)因素上，國內(nèi)外學(xué)者在遺傳機(jī)制、性別、年齡、病程等方面尚未達(dá)成共識。目前研究表明，接受抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者M(jìn)S的患病率更高，其中以第二代抗精神病藥物的代謝不良反應(yīng)更為明顯。對臨床工作者而言，未來應(yīng)注意衡量抗精神病藥物潛在的治療效果與代謝不良反應(yīng)之間的權(quán)重，綜合考慮患者的精神疾病病情和軀體健康情況，制定個性化治療方案。此外，包括久坐、吸煙、不良飲食結(jié)構(gòu)等在內(nèi)的不健康生活行為方式對精神分裂癥患者共病MS的影響也是值得關(guān)注的主題，由于精神分裂癥患者健康促進(jìn)行為水平相對較低，針對該群體進(jìn)行MS管理仍是重大的挑戰(zhàn)。

鑒于上述研究現(xiàn)狀，亟需明確精神分裂癥與MS共病的分子遺傳機(jī)制和病理生理過程。此外，未來的研究建議擴(kuò)大樣本量、納入健康對照，在控制混雜變量的基礎(chǔ)上通過長期隨訪研究進(jìn)一步評估社會人口學(xué)因素、疾病因素、生活行為方式因素等對精神分裂癥共病MS的影響，從而盡早篩查和發(fā)現(xiàn)MS的高危人群，早期針對患者積極開展個性化干預(yù)，最大限度降低精神分裂癥患者心血管疾病相關(guān)的發(fā)病率和死亡率。