免疫抑制劑導致非惡性血液病感染的防治策略

任悅，劉晨晨，吳玉紅綜述，邵宗鴻審校

（天津醫(yī)科大學總醫(yī)院血液內科，天津 300052）

免疫介導的非惡性血液病（NMHDs）是指重型再生障礙性貧血（SAA）、免疫性血小板減少癥（ITP）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、自身免疫性溶血性貧血（AIHA）、抗磷脂綜合征（APS）、獲得性凝血因子缺陷等非惡性免疫介導的血液系統(tǒng)疾病[1]。免疫抑制劑常用于NMHDs 的一線或二線治療，如抗人胸腺細胞免疫球蛋白（ATG）、糖皮質激素、抗代謝藥物（影響核酸生物合成的藥物）、環(huán)磷酰胺（CTX）、環(huán)孢素A（CsA）、利妥昔單抗等，感染是這些治療過程中最常見的并發(fā)癥。本文將回顧常用的免疫抑制藥與感染的危險因素、預防及治療策略。

1 ATG

ATG 用于治療T 細胞功能異常的SAA 患者，常與CsA 聯(lián)合強化免疫抑制治療（IST）。SAA 患者本身有細胞免疫功能缺陷，輔助性T 細胞（Th）1、Th2 細胞功能亢進[2]，Th1 細胞主要參與細胞免疫和遲發(fā)性超敏性炎癥反應，Th2 細胞作用在B 淋巴細胞產生自身抗體。SAA 患者體內也存在CD4+T/CD8+T細胞異常。早期研究證實，使用ATG 并不增加患者感染風險，但ATG 治療后中性粒細胞長期缺乏，粒細胞缺乏性發(fā)熱（FN）是常見并發(fā)癥，加之骨髓造血功能衰竭，增加了機會致病菌感染的風險。

SAA 患者中性粒細胞絕對值和中性粒細胞缺乏的時間是影響感染的主要因素，而T 淋巴細胞亞群異常與感染不相關。ATG 常與激素及CsA 聯(lián)合使用，易引起B(yǎng) 淋巴細胞功能缺陷，增加感染風險，在使用ATG 治療的SAA 患者中，嚴重的免疫抑制增加患者對致病菌的易感性，主要是機會性細菌、侵襲性真菌感染和病毒再激活。目前有較多關于巨細胞病毒（CMV）和EB 病毒（EBV）重新激活的報道[3]，但對結核分枝桿菌[4]感染的報道比較罕見。

SAA 患者進行ATG 治療時應在有安全防護措施的層流病房，不必常規(guī)使用喹諾酮類藥物預防細菌感染，但粒細胞缺乏時間長的患者應常規(guī)應用預防真菌感染治療。陳苗等[5]報道，在SAA/超重型再生障礙性貧血（VSAA）的強化IST 中，使用泊沙康唑初級預防真菌感染有效且安全。

2 糖皮質激素

糖皮質激素是治療NMHDs 的一線藥物。然而，長期使用糖皮質激素治療在減量或停藥后的高復發(fā)率可增加患者感染的風險。糖皮質激素具有免疫抑制作用，導致機體免疫缺陷，從而增加宿主對各種機會性病原體的易感性。感染是患者發(fā)病、治療中斷和（或）停止的主要原因。臨床用藥過程中必須考慮內源性和外源性風險因素的相互作用導致感染發(fā)生，根據患者是否高齡（＞65 歲）、有無慢性肺部疾病、免疫抑制劑治療依從性及劑量調整情況、激素治療和維持劑量及時間，區(qū)分患者是否為感染的高危人群。

Minderhoud 等[6]研究報道，長期使用糖皮質激素可抑制機體的免疫功能，增加機會性感染的風險或加重感染，可使體內潛在的感染灶擴散或處于靜止期感染灶復燃，如耶氏肺孢子蟲肺炎（PJP）[7]，曲霉菌、隱球菌、水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）[8]、結核桿菌（TB）復燃[9]以及類圓線蟲（SS）感染等。表1 總結了這些病原體感染并發(fā)癥的危險因素和預防策略。由于應用糖皮質激素時患者常自我感覺良好，掩蓋感染癥狀，故在高危人群預計需要長期應用糖皮質激素治療前應先檢查身體，排除潛在的感染灶，必要時進行預防性抗真菌治療。

3 硫唑嘌呤/霉酚酸酯

常用于治療NMHDs 的抗代謝物類藥物有硫唑嘌呤（AZA）和霉酚酸酯（MMF），二者分別通過阻斷細胞內嘌呤和鳥苷核苷酸合成，從而抑制細胞介導的免疫應答和抗體形成[14]，且在體外研究中發(fā)現，AZA可抑制T、B 淋巴細胞表面受體CD2 的表達，CD2主要作用于處于增殖階段的T、B 淋巴細胞，抑制細胞免疫和體液免疫，尤其對T 淋巴細胞的細胞免疫抑制更明顯，使得患者更易發(fā)生感染。

長期應用AZA 和MMF 可能引起感染的病原體有病毒如JC 病毒、CMV、VZV，細菌如李斯特菌[15]、分枝桿菌，真菌如隱球菌、曲霉菌、PJP 等，還有寄生蟲如弓形蟲等[16]。越來越多的報道發(fā)現，抗代謝物類藥物的使用增加了進行性多灶性腦白質病（PML）發(fā)生的風險[17]。PML 是一種嚴重的中樞神經系統(tǒng)疾病，死亡率極高，它是由JC 病毒（JCV）引起的[18]。PML的發(fā)生通常是機會性的，特別是在后天免疫缺陷綜合征中，常會影響到患有嚴重免疫缺陷的患者。

長期應用AZA 和MMF 后患者細胞及體液免疫功能下降，可出現多系統(tǒng)多病原菌感染，泌尿系統(tǒng)感染及霉菌感染最常見，肺部感染后果最嚴重。對于AZA 和MMF 引起感染的預防應密切監(jiān)測患者的生命體征及感染癥狀，如出現感染癥狀需及時完善血常規(guī)、胸部CT 等檢查，定期復查尿常規(guī)。如明確感染原或感染部位則應盡早開始抗感染治療，不推薦預防性抗生素的使用。如果患者出現新的神經系統(tǒng)癥狀，如偏癱、冷漠、意識模糊、認知缺陷、共濟失調、視力模糊或喪失、嚴重耳痛或聽力喪失等，則需要明確嗜神經感染病原體（如PML、VZV激活、弓形蟲病、隱球菌病等），建議進行腦部成像檢查和神經病學會診。推薦大于50 歲的NMHDs患者都應在除外禁忌證后接種帶狀皰疹疫苗，如表1 所示。

4 CTX

CTX 作為主要的烷基化藥物，可影響DNA 的正常結構和功能，發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長、增殖的作用；同時也會抑制淋巴細胞增殖，進一步抑制體液和細胞免疫，誘發(fā)感染[19]。在AIHA、ITP、TTP 等免疫性疾病治療中常使用CTX，目前公認感染與中性粒細胞減少相關。

CTX 的應用增加了機會性感染，尤其在與糖皮質激素等其他免疫抑制劑聯(lián)合使用時，可能出現更加嚴重的感染。其原因一方面與曲霉菌、PJP 等侵襲性真菌感染增加有關，另一方面與革蘭陰性細菌感染增加有關[20]，其他如TB 等細胞內病原體的機會性感染，VZV、CMV 等病毒性感染，以及SS 感染有關。CTX 治療的NMHDs 患者出現嚴重感染并發(fā)癥并不多見。

在開始CTX 治療前，應對患者進行免疫評估，除外免疫缺陷性疾病，篩查HBV、TB 等。在FN 的情況下，特別是在中性粒細胞減少、并發(fā)癥風險增加的患者（如老年患者），應當使用抗感染治療，以及考慮使用粒細胞集落刺激因子。對與中等劑量糖皮質激素聯(lián)合治療的患者應當采用相應的PJP 預防（TMP-SMX 960 mg 3 次/周，如表1 所示），直到PEQ≤5 mg/d。

表1 常見機會性感染并發(fā)癥危險因素和防治策略

5 CsA

CsA 是一種具有高度特異性的T 淋巴細胞功能抑制劑，主要通過抑制細胞因子特別是白細胞介素（IL）-2 的產生來抑制T 淋巴細胞的活化，從而抑制免疫系統(tǒng)的活性[21]，并可抑制IL-2、IL-3、IL-4、干擾素（IFN）-γ、腫瘤壞死因子（TNF）-α 等細胞因子的表達。CsA 這些特點增加患者感染的風險。

臨床試驗中，在感染風險低于1%的患者中，病毒再激活的概率極低。低劑量CsA[1～2 mg/（kg·d）]治療AIHA 時，最常見的感染并發(fā)癥是細菌性肺炎。此外，在聯(lián)合使用ATG 和CsA 強化IST 的再生障礙性貧血（AA）患者中，可發(fā)現CMV 和EBV 的再激活[3]。

尚缺乏在NMHDs 患者中使用CsA 引發(fā)感染風險的相關資料，沒有證據表明在移植環(huán)境之外使用預防策略會減少機會性感染，對于患者出現的機會性感染沒有一致的預防和治療建議。一般建議在感染發(fā)作期間停用任何免疫抑制劑。

6 利妥昔單抗和依庫珠單抗

利妥昔單抗結合B 淋巴細胞膜上表達的CD20抗原，通過補體依賴的細胞溶解或抗體依賴的細胞毒性，誘導細胞凋亡，導致B 淋巴細胞的破壞[22]，可作為單藥或聯(lián)合化療用于治療NMHDs。接受利妥昔單抗治療可增加感染風險，這可能與它的B 淋巴細胞和免疫球蛋白消耗有關[23]。接受利妥昔單抗治療的患者出現中性粒細胞減少比較輕微，即便在FN患者中也能迅速緩解，嚴重的感染并發(fā)癥并不常見[24]，因此治療并不困難。目前也沒有證據支持接受利妥昔單抗治療期間出現中性粒細胞減少時常規(guī)使用粒細胞集落刺激因子或預防性使用抗生素。利妥昔單抗作為單藥治療時是安全的，但當聯(lián)合化療時，感染概率上升[25-26]。

在已有的病例報告中，最常見的感染是肺TB、乙型病毒肝炎再活化和耶氏肺孢子蟲感染[27]。利妥昔單抗治療與其他病毒再激活有關，包括HBV[28]、單純皰疹病毒（HSV）和VZV[9]，最重要的是HBV 的再激活。HBV 在免疫抑制過程中重新激活可導致嚴重急性肝炎、暴發(fā)性肝功能衰竭甚至死亡。因此，所有計劃應用利妥昔單抗治療的患者，在治療前都應篩查有無HBV 感染，對HBV 陽性患者應用抗藥性屏障高的抗乙型肝炎病毒藥物預防治療，如恩替卡韋、替諾福韋等[29]。除了HBV 感染外，無證據支持預防性使用阿昔洛韋或泛昔洛韋來防止HSV 或VZV 再次激活。在回顧性研究中可見與利妥昔單抗相關的其他罕見病毒感染，如CMV、JCV、細小病毒B19 等[30]。利妥昔單抗和PML 發(fā)生存在明確的聯(lián)系，其死亡率很高[31-32]。

依庫珠單抗為重組人抗補體C5 單克隆抗體，通過與補體C5 結合，阻止補體復合體C5b-9 激活，治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿患者。接受依庫珠單抗治療增加感染腦膜炎球菌的風險[33]。因此，建議患者治療前進行腦膜炎球菌疫苗的接種[1]，并在治療過程中首選預防性抗生素[34]。持續(xù)阻斷補體C5 會損害IgG 介導的補體激活，即使患者接受了腦膜炎奈瑟菌疫苗接種，也可能不會對疫苗產生足夠的抗體反應，從而得不到充分的保護。在開始使用依庫珠單抗之前，有必要仔細評估感染風險，以確定哪些患者可能受益于抗感染預防，從而確定最合適的抗感染預防策略。

綜上所述，免疫抑制劑的應用增加了NMHDs 患者感染發(fā)生的風險，是治療相關死亡的一個危險因素。免疫介導的NMHDs 患者自身有細胞免疫或體液免疫的缺陷，這些疾病的治療需要聯(lián)合較強的免疫抑制劑，因此增加了感染風險。大劑量和長期使用糖皮質激素時，易引起廣泛的感染。使用經典免疫抑制劑，特別是CTX 的治療，會帶來相關的感染風險，通常以非典型和機會性病原體感染為特征。利妥昔單抗通常是安全的，聯(lián)合治療時應注意感染風險。除了HBV 重新激活[35]的疫苗接種外，其他感染源的預防策略仍然是NMHDs 中待解決的問題。目前在評估感染并發(fā)癥的風險方面存在挑戰(zhàn)，可以采用抗菌預防、疫苗接種或具體的臨床監(jiān)測。總之，在目前免疫抑制藥物應用的臨床背景下，亟須豐富臨床經驗，在診斷任何感染性并發(fā)癥時都要保持高度警惕。