陽媛穎，蔣炳澗，李文群*，張畢奎*（.中南大學湘雅二醫(yī)院藥學部，長沙 400；. 湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院乳甲外科，湖南 吉首 46000）

曲妥珠單抗是一種重組 DNA人源化單克隆抗體，是用于治療HER2過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的靶向藥物。曲妥珠單抗的出現(xiàn)，使早期HER2陽性乳腺癌的復發(fā)風險以及死亡率大大降低，顯著改善了早期患者的不良預后。但與此同時，曲妥珠單抗對心臟造成的損傷不容忽視，其常見不良反應為無癥狀性左室射血分數(shù)（LVEF）下降、ST-T改變、心律失常以及充血性心力衰竭。本文報道了1例曲妥珠單抗治療乳腺癌所致LVEF下降的案例，供臨床參考。

1 病例摘要

1.1 基本信息

患者，女，45歲，土家族，2020年10月21日因右乳頭反復破潰伴結(jié)癡2月余，B超發(fā)現(xiàn)右乳腫塊半月余入院（湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院乳甲外科）。既往體健，否認高血壓、糖尿病史。原發(fā)腫塊位于右乳8點距乳頭約3 cm位置，可捫及約3 cm×2.0 cm腫塊，質(zhì)硬韌，形態(tài)欠規(guī)則，邊界欠清楚，活動度差。行右乳腫塊巴德針穿刺活檢術，病理結(jié)果示：右乳浸潤性癌。穿刺石蠟結(jié)果：（右乳）浸潤性導管癌Ⅱ級。免疫組化（IHC）：ER（90%＋）、PR（80%＋）、AR（40%＋）、CerbB-2（＋＋＋）、KI-67（30%＋）、P63（－）、P120（＋）、E-CAD（＋）、EGFR（－）、NM23（＋），有明確手術指征。遂于2020年10月28日行右乳癌改良根治術。據(jù)體查及術后病檢結(jié)果，患者為未絕經(jīng)女性，乳腺癌中高危組（pT2NOMO，ⅡA期），右乳浸潤性導管癌，激素受體陽性，擬行AC序貫PH（吡柔比星100 mg、環(huán)磷酰胺1000 mg 4周期后序貫紫杉醇270 mg及曲妥珠單抗）化療后予乳腺癌卵巢功能抑制（OFS）＋托瑞米芬輔助內(nèi)分泌治療5～10年。2020年11月27日至2021年3月19日期間進行6周期化療，化療期間予以對癥支持處理，一般情況尚可，無明顯特殊不適?；颊哂?021年4月8日患者再次入院，擬行第7周期化療。入院后查心功能提示肌酸激酶同工酶（CK-MB）增高，心電圖提示頻發(fā)性室性早搏，心臟超聲提示左室輕大，左室壁運動幅度減弱，二、三尖瓣及主動脈瓣少量反流，LVEF減少至49%，見圖1A、B，考慮曲妥珠單抗所致，建議停用。各項檢查示無明顯化療禁忌，于4月11日行AC序貫P方案化療（吡柔比星100 mg、環(huán)磷酰胺1000 mg 4周期后序貫紫杉醇270 mg），同時予以口服氟伐他汀鈉膠囊、富馬酸比索洛爾片、阿司匹林腸溶片預防心血管疾病發(fā)生?；颊哂?月7日行AC序貫P第8周期化療。復查超聲示LVEF為62%，考慮心功能基本恢復正常（見圖1C、D）。根據(jù)指南于5月9日再次予以曲妥珠單抗靶向治療，6月2日復查超聲心動圖示：心內(nèi)結(jié)構及功能未見異常，LVEF為68%（見圖1E、F），后未隨訪，情況不明。

圖1 1例曲妥珠單抗治療乳腺癌致左心室功能不全患者心臟彩超圖

1.2 病例分析

患者既往體健，體格檢查及心電圖未見異常，基線LVEF為69%，在化療近5 個月后LVEF下降至49%，相對基線下降近20%，考慮患者此時使用藥物的風險大于獲益，暫停使用曲妥珠單抗。1個月后重復評估LVEF 為62%，表明患者心臟功能好轉(zhuǎn)，可以在密切監(jiān)測下繼續(xù)使用曲妥珠單抗靶向治療?；颊呤褂们字閱慰骨敖邮芰?周期AC方案，AC方案化療結(jié)束后，心功能評價未見異常。序貫使用曲妥珠單抗以及紫杉醇后2周期出現(xiàn)無癥狀的LVEF下降，考慮到紫杉醇對心臟的損傷表現(xiàn)為心動過緩、心臟傳導阻滯和心律失常，發(fā)生率低，而曲妥珠單抗的心臟毒性臨床表現(xiàn)中以無癥狀LVEF下降常見，根據(jù)經(jīng)驗先停用曲妥珠單抗，繼續(xù)使用紫杉醇治療。單獨使用紫杉醇化療一周期后發(fā)現(xiàn)患者心臟功能好轉(zhuǎn)，心臟損傷未進一步加重，提示患者出現(xiàn)的心臟毒性與曲妥珠單抗關系更加密切。參考國家藥品不良反應監(jiān)測中心不良反應因果關系判斷的基本原則（見表1）：① 無癥狀LVEF下降與曲妥珠單抗有合理的時序關系；② 無癥狀LVEF下降是曲妥珠單抗已知的不良反應類型；③ 不能用其他原因解釋；④ 停用曲妥珠單抗后，不良反應癥狀消失；⑤ 重復用藥反應是否再現(xiàn)情況不明。綜合評估后，認為患者出現(xiàn)心臟毒性很可能與曲妥珠單抗有關。

表1 國家藥品不良反應監(jiān)測中心不良反應因果關系判斷原則

內(nèi)容 因果關系等級肯定有關 很可能有關 可能有關 可疑 無關反應在用藥后，是否符合合理時間順序 是 是 是 是 是是否符合已知的不良反應類型 是 是 是 否 情況不明非藥物其他原因是否可以解釋 否 否 難以判定 難以判定 情況不明減量或停藥后不良反應是否轉(zhuǎn)歸 是 是 難以判定 難以判定 情況不明重復用藥反應是否再現(xiàn) 是 情況不明 情況不明 情況不明 否

2 討論

研究顯示，單獨使用曲妥珠單抗進行化療，HER2陽性早期乳腺癌患者心功能障礙的發(fā)生率為2%～7%，而與紫杉醇聯(lián)合使用時心臟毒性的發(fā)生率上升至13%。曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性一般出現(xiàn)在用藥4～5個月后，而本患者兩周期治療后即出現(xiàn)LVEF明顯下降，推測可能與紫杉醇聯(lián)合使用有關。曲妥珠單抗誘發(fā)心臟毒性的危險因素包括年齡（＞60歲）、曾使用或同時使用蒽環(huán)類化療藥物、冠心病、高血壓、糖尿病、基線LVEF較低以及肥胖，其中既往接觸蒽環(huán)類藥物是最重要的危險因素。對于上述危險因素除使用心電圖、超聲心動圖監(jiān)測心功能變化外，也可通過檢測心臟損傷生物標志物來判斷是否發(fā)生心臟毒性。已有研究表明服用曲妥珠單抗后肌鈣蛋白（cTnT、cTnI）和B型腦利鈉肽前體（NT-Pro-BNP）升高可以識別出心臟毒性發(fā)生風險更高以及心功能難以恢復的患者，為臨床曲妥珠單抗治療期間LVEF下降的早期跡象指標。不同于蒽環(huán)類藥物介導的心肌損傷與累積劑量有關且大多不可逆轉(zhuǎn)，曲妥珠單抗誘發(fā)的心臟毒性呈非劑量依賴性并且可以逆轉(zhuǎn)。因此，一旦出現(xiàn)心臟毒性，及時進行劑量調(diào)整或暫停用藥，給予護心治療，可以使曲妥珠單抗安全應用于臨床。