蘇延冬，劉剛，杜雪梅，李雁,

0 引言

彌漫性惡性腹膜間皮瘤（diffuse malignant peritoneal mesothelioma,DMPM）是一種原發(fā)于腹膜間皮細(xì)胞的罕見高度惡性腫瘤，其發(fā)病率為（1～2）/106，占所有間皮瘤的7%～20%[1-3]。其臨床表現(xiàn)多樣，癥狀無(wú)特異性。最常見的癥狀為腹痛和腹脹，其他癥狀包括體重減輕、腹壁疝、腹部腫塊或厭食等，侵襲性較強(qiáng)的間皮瘤亞型亦可表現(xiàn)為快速進(jìn)展性腹脹和腸梗阻[4]。此外，極少數(shù)患者在疾病進(jìn)展過程中會(huì)出現(xiàn)多種副腫瘤綜合征（paraneoplastic syndrome,PS），此類患者往往臨床一般情況較差，診療困難。

本文回顧性分析本中心收治的1例發(fā)生DMPM相關(guān)性PS患者的臨床病理特征，探討其治療要點(diǎn)，為該類患者的診療提供經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者女，31歲，主因“腹脹、腹痛5月，腹腔鏡探查活檢診斷惡性腹膜間皮瘤2月余”入院。2019年7月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)腹脹、腹痛，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行CT檢查，結(jié)果提示胃竇部胃壁不規(guī)則增厚、強(qiáng)化，周圍見多發(fā)增大淋巴結(jié)，考慮胃竇占位。胃鏡檢查提示慢性萎縮性胃炎（C-1）。PET-CT提示：（1）前下縱隔、胃竇周圍、肝門區(qū)、腹膜后、盆腔多發(fā)淋巴結(jié)伴糖代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移；（2）腹膜多發(fā)結(jié)節(jié)狀、片狀、不規(guī)則狀糖代謝增高影，考慮轉(zhuǎn)移，腹盆腔大量積液；（3）胃竇處胃壁增厚，伴糖代謝增高，并與周圍結(jié)構(gòu)分界不清，考慮惡性；（4）雙附件區(qū)混雜低密度影，伴糖代謝增高，考慮轉(zhuǎn)移；（5）甲狀腺雙側(cè)葉多發(fā)低密度灶。2019年9月20日在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院全麻下行腹腔鏡檢查+取材活檢，并置入腹腔熱灌注化療管，術(shù)后病理回報(bào)：（腹膜腫物）免疫組織化學(xué)支持為間皮源性腫物，傾向惡性間皮瘤，給予腹腔熱灌注化療3次，其中2次加用順鉑（具體方案不詳）。2019年10月22日轉(zhuǎn)診我院門診，給予每日口服阿帕替尼250 mg治療30天，因患者不耐受，為進(jìn)一步手術(shù)治療停藥。2019年12月4日為行手術(shù)治療住院。自發(fā)病以來(lái)體重下降約15 kg。無(wú)石棉接觸史、無(wú)腫瘤家族史。查體：體溫36.5℃，脈搏116次/分，呼吸16次/分，血壓122/96 mmHg，KPS評(píng)分80分。腹部膨隆，可見陳舊性腹腔鏡手術(shù)瘢痕孔，腹圍71 cm，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。

實(shí)驗(yàn)室檢查：腫瘤標(biāo)志物CA125 869.7 u/ml，血紅蛋白71 g/L，血小板863×109/L，白蛋白18.1 g/L，鈉134 mmol/L，尿潛血+++，尿蛋白+++，肝功能、腎功能、心肌酶等未見明顯異常。

腹盆腔增強(qiáng)CT：胃腔及胰頭周圍、肝門、橫膈水平、腸系膜見多發(fā)大小不等軟組織密度腫塊及結(jié)節(jié)，增強(qiáng)掃描可見中度強(qiáng)化，最大者直徑約3 cm，見圖1A。大網(wǎng)膜增厚，見圖1B。腹腔見少量水樣密度影，雙腎未見明顯異常強(qiáng)化灶，結(jié)腸內(nèi)容物多，部分節(jié)段收縮狀態(tài)，部分小腸略增寬，子宮形態(tài)可，增強(qiáng)掃描可見不均勻明顯強(qiáng)化，盆腔可見大量液性密度影，見圖1C。胰頭、胃竇受壓，腹腔干及分支與較大腫塊關(guān)系密切，腹膜后見多發(fā)小淋巴結(jié)，見圖1D，腸系膜脂肪間隙呈結(jié)節(jié)索條狀改變。

1.2 初步診斷及治療

該病例初步診斷：惡性腹膜間皮瘤，惡性腹腔積液，腎病綜合征，血小板增多，中度貧血。

給患者予以白蛋白補(bǔ)充、輸血等對(duì)癥治療后，貧血及低蛋白血癥較前改善，但血色素反復(fù)下降，進(jìn)一步檢查發(fā)現(xiàn)直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，CH50、IgG、C3、鐵蛋白、葉酸、VitB12明顯升高，而鐵、總鐵結(jié)合力、網(wǎng)織紅細(xì)胞下降，患者曾于外院行骨髓穿刺提示增生性貧血骨髓象伴鐵利用障礙，結(jié)合尿蛋白+++，尿潛血+++，考慮患者可能發(fā)生DMPM相關(guān)性膜性腎病，并可能存在Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性溶血性貧血。經(jīng)腹膜癌綜合診療專家團(tuán)隊(duì)討論，積極給予患者對(duì)癥支持治療同時(shí)，應(yīng)爭(zhēng)取盡早行規(guī)范化腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)（cytoreductive surgery,CRS）+腹腔熱灌注化療（hyperthermic intrapertoneal chemotherapy,HIPEC）治療，降低腫瘤負(fù)荷，改善臨床癥狀，延長(zhǎng)生存期。

2020年1月6日在我院全麻下行CRS+HIPEC術(shù)，腹腔內(nèi)可見大量淡黃色清亮腹水溢出，總量約7 000 ml，大網(wǎng)膜、雙側(cè)膈肌腹膜、肝圓韌帶、小網(wǎng)膜、脾門、兩側(cè)結(jié)腸旁溝、直腸前壁、膀胱后壁、子宮及雙附件表面、闌尾及系膜、小腸及腸系膜表面、結(jié)腸及系膜表面可見大量粟粒樣腫瘤結(jié)節(jié)，術(shù)中PCI評(píng)分13分。行腸粘連松解后，依次切除肝圓韌帶、大網(wǎng)膜、右側(cè)壁腹膜、后腹膜、闌尾、膀胱子宮陷凹腹膜、直腸子宮陷凹腹膜、小網(wǎng)膜、肝十二指腸韌帶腫瘤、幽門后壁腫瘤、雙側(cè)膈肌腹膜、小腸及結(jié)腸系膜病損，術(shù)后CC評(píng)分0分。同時(shí)術(shù)中給予多西他賽120 mg+順鉑120 mg腹腔熱灌注化療。于左側(cè)腹壁置入腹腔化療泵，核查關(guān)腹。

術(shù)后病理：腫瘤細(xì)胞呈上皮樣，胞質(zhì)嗜酸，胞核呈空泡狀，可見核仁，結(jié)合免疫組織化學(xué)結(jié)果，符合上皮樣惡性間皮瘤（低級(jí)別），見圖2A，累及腹腔多處臟器，間質(zhì)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，未見脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，胃十二指腸韌帶可見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，胃小彎及脾門淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移（0/3）；免疫組織化學(xué)：CK（+），Vim（+），CK5（+），Calretinin（+），見圖2B，WT-1（+），見圖2C，MC（+），D2-40（+），見圖2D，CD10（-），CEA（+），Ki-67（index 20%），P53（10%+），PD-L1（SP142）（TC-，IC5%+），PD1（UAMB199）（淋巴細(xì)胞30%+），CD4（淋巴細(xì)胞+），CD8（淋巴細(xì)胞+），CD68（組織細(xì)胞80%+），CD163（巨噬細(xì)胞+），CD31（血管+），VEGF（+）。

1.3 術(shù)后治療及轉(zhuǎn)歸

2020年2月10日起，患者每日下午出現(xiàn)低熱，體溫最高達(dá)37.8℃，不伴咳嗽、咳痰、惡心、腹脹等不適，完善相關(guān)檢查未見感染因素，考慮為腫瘤性發(fā)熱（neoplastic fever）。2020年3月19日查血紅蛋白48 g/L，白蛋白19.9 g/L，尿蛋白+++，尿潛血+++，腫瘤標(biāo)志物CA125 832.3 U/ml，對(duì)癥支持治療后血紅蛋白、白蛋白水平好轉(zhuǎn)，2020年4月2日行第1周期術(shù)后輔助化療：培美曲塞300 mg+卡鉑200 mg靜脈注射d1，培美曲塞200 mg+卡鉑100 mg腹腔注射d1，每21天一次；化療后出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，考慮患者不能耐受化療，后續(xù)擬行PD-1治療。2020年5月3日入院檢查示重度貧血、低蛋白血癥，對(duì)癥支持治療后，行卡瑞利珠單抗200 mg靜脈注射治療，2020年5月19日、2020年6月18日行卡瑞利珠單抗150 mg靜脈注射治療。2020年7月4日無(wú)明顯誘因發(fā)作抽搐兩次，無(wú)意識(shí)喪失，急診完善頭顱CT、MRI檢查后，未見明顯異常，實(shí)驗(yàn)室檢查示T3、T4下降，考慮甲狀腺功能低下，給予優(yōu)甲樂每日50 μg治療，再未出現(xiàn)抽搐癥狀，但持續(xù)有四肢無(wú)力、發(fā)抖、舌頭麻木。2020年7月29日入院檢查示重度貧血及低蛋白血癥，給予對(duì)癥治療，未見明顯好轉(zhuǎn)，行腹部CT提示腫瘤較前進(jìn)展，返回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行支持治療。患者在我院就診期間，血小板計(jì)數(shù)、白蛋白及血紅蛋白水平變化情況，見圖3。

回顧病程，患者自確診DMPM以來(lái)，即出現(xiàn)以腎病綜合征為主的多種副腫瘤綜合征，導(dǎo)致一般情況差。本中心在給予積極對(duì)癥支持治療改善患者一般狀態(tài)的同時(shí)，及時(shí)進(jìn)行了以CRS+HIPEC為主的綜合治療，包括術(shù)后培美曲塞+卡鉑的靜脈聯(lián)合腹腔化療及卡瑞利珠單抗免疫治療。但患者最終因一般狀態(tài)差，疾病持續(xù)進(jìn)展，2020年10月2日病逝。自發(fā)病以來(lái)，總生存期（overall survival,OS）為15月，行CRS+HIPEC后為10月。

2 討論

副腫瘤綜合征是指在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中出現(xiàn)的非腫瘤直接侵襲、壓迫引起的一系列臨床癥狀。目前認(rèn)為，發(fā)生PS的主要原因有，腫瘤分泌功能肽和激素（如內(nèi)分泌副腫瘤綜合征）或腫瘤和正常宿主組織之間的免疫交叉反應(yīng)（如神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征）[5]。腹膜間皮瘤相關(guān)性PS極為罕見，文獻(xiàn)檢索僅有部分病例報(bào)道，但可累及全身各個(gè)系統(tǒng)：（1）血液系統(tǒng)：自身免疫性溶血性貧血，粒細(xì)胞集落刺激因子和白細(xì)胞介素-6增多，血小板增多，惡性腫瘤相關(guān)性血栓形成，復(fù)發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜樣綜合征，類白血病反應(yīng)；（2）風(fēng)濕系統(tǒng)：淀粉樣變性，抗磷脂綜合征，風(fēng)濕性多肌樣痛綜合征；（3）內(nèi)分泌系統(tǒng)：低血糖，異位促腎上腺皮質(zhì)激素分泌綜合征；（4）皮膚系統(tǒng)：皮肌炎；（5）神經(jīng)系統(tǒng)：重癥肌無(wú)力；（6）泌尿系統(tǒng)：腎病綜合征；（7）其他：副腫瘤性肝病、消瘦綜合征，持續(xù)性發(fā)熱，見表1。

表1 腹膜間皮瘤相關(guān)副腫瘤綜合征的文獻(xiàn)報(bào)道Table 1 Literatures about paraneoplastic syndrome (PS) associated with peritoneal mesothelioma (PM)

其中本例患者為上皮樣型惡性腹膜間皮瘤，所涉及的有血小板增多、腎病綜合征、可疑性自身免疫溶血性貧血及發(fā)熱等，分析如下。

血小板增多是常見的血液學(xué)副腫瘤綜合征之一，據(jù)報(bào)道，約35%的血小板增多（>400×109/L）者患有惡性腫瘤，血清IL-6增多、JAK2 V617F突變多提示血小板增多與惡性腫瘤相關(guān)[5]。另有文獻(xiàn)報(bào)道，術(shù)前血小板增多是MPM的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素[23]。本例患者初次就診我院時(shí)查血小板818.0×109/L，行手術(shù)治療后病理確診為惡性腹膜間皮瘤?；仡櫺苑治龌颊哐“遄兓€，每次行抗腫瘤治療后血小板均下降，提示其血小板增多與腫瘤密切相關(guān)。

腎病綜合征（nephrotic syndrome,NS）是以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高脂血癥、水腫為特征表現(xiàn)的一組臨床癥候群，可由多種病因引起。其中白蛋白<30 g/L，尿蛋白定量>3.5 g/24 h為診斷所必需。副腫瘤性NS的診斷可參考以下標(biāo)準(zhǔn)：（1）無(wú)腎病綜合征其他病因證據(jù)；（2）NS診斷與癌癥的時(shí)間關(guān)系（如果腎病性蛋白尿在診斷為惡性腫瘤前或后6月內(nèi)發(fā)生，則提示二者有因果關(guān)系）；（3）腫瘤治療可減少腎臟癥狀；（4）腫瘤復(fù)發(fā)與腎臟癥狀和蛋白尿增加相關(guān)[20]。該患者在我院就診期間，低蛋白血癥明顯，尿蛋白定量6.91 g/d，腎病綜合征診斷明確，完善其他檢查示抗核抗體、抗ENA抗體、抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體、免疫蛋白電泳陰性，乙肝病毒、HIV等陰性，故考慮患者NS為副腫瘤性。此外，患者持續(xù)存在中至重度貧血，完善血液學(xué)相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性，與2016年Selleslag等[6]報(bào)道的1例DMPM相關(guān)性Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性自身免疫性溶血性貧血（Autoimmune haemolytic anaemia,AIHI）患者檢查結(jié)果相比，未發(fā)現(xiàn)膽紅素升高等其他溶血證據(jù)。結(jié)合患者尿常規(guī)示尿潛血+++，顯微鏡下見大量不均一性紅細(xì)胞，考慮該患者發(fā)生交叉免疫性腎損傷，大量紅細(xì)胞從腎臟丟失是其持續(xù)慢性中至重度貧血的主要原因。

腫瘤性發(fā)熱是一種排除性診斷，多表現(xiàn)為皮膚潮紅、發(fā)汗和低熱，少有寒戰(zhàn)、心動(dòng)過速、精神異常等癥狀，萘普生試驗(yàn)或有助于其與感染性發(fā)熱等的鑒別。此外，張等的一項(xiàng)Meta分析指出，萘普生在改善疑似腫瘤發(fā)熱和不明原因發(fā)熱癥狀方面效果良好。早期使用萘普生可能減輕癌癥患者的痛苦，提高他們的生活質(zhì)量[24-25]。本例患者2020年2月10日起，每日下午出現(xiàn)低熱，體溫最高達(dá)37.8℃，不伴其他特殊癥狀，查體無(wú)明顯陽(yáng)性體征，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)未提示感染因素，可自行或給予冰袋物理降溫后好轉(zhuǎn)，考慮為腫瘤性發(fā)熱。

此外，該患者病情期間出現(xiàn)抽搐、四肢無(wú)力、發(fā)抖、舌頭麻木等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，但實(shí)驗(yàn)室檢查示甲狀腺功能低下，神經(jīng)系統(tǒng)各項(xiàng)檢查未見器質(zhì)性病變，給予優(yōu)甲樂治療后上述癥狀改善，最終考慮患者甲狀腺功能低下與腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

由于患者存在上述以腎病綜合征、貧血為主的PS，導(dǎo)致其整體狀態(tài)差，病程期間難以耐受DMPM標(biāo)準(zhǔn)治療，最終預(yù)后不佳，CRS+HIPEC后OS僅10月，顯著低于本中心收治的其他DMPM患者。回顧性分析本例患者治療過程及相關(guān)指標(biāo)變化曲線得出以下結(jié)論：（1）CRS+HIPEC后血小板下降明顯，并在一定程度上增強(qiáng)了補(bǔ)充白蛋白、輸血對(duì)癥治療的療效（排除手術(shù)后血液濃縮的影響），提示CRS+HIPEC治療原發(fā)病，降低腫瘤負(fù)荷是該病治療的關(guān)鍵；（2）靜脈聯(lián)合腹腔化療后患者各項(xiàng)指標(biāo)較前明顯好轉(zhuǎn)，但可能由于PS導(dǎo)致的免疫力下降，化療后骨髓抑制明顯，后續(xù)未能繼續(xù)行化療；（3）受疾病進(jìn)展及相關(guān)PS的影響，免疫治療的具體療效有待進(jìn)一步研究；（4）對(duì)此類患者僅行對(duì)癥支持治療效果有限，應(yīng)及時(shí)行以CRS+HIPEC為核心的抗腫瘤相關(guān)治療。