汪 靜，鄭淑芬，鐘詩龍*

0 引言

Evolocumab和alirocumab作為創(chuàng)新的PCSK9抑制劑，通過抑制PCSK9與低密度脂蛋白受體的結合，有效降低血脂異?；颊叩牡兔芏戎鞍啄懝檀?LDL-C)水平[1-2]。然而，PCSK9抑制劑的上市時間較短，雖然上市前的臨床研究證實了PCSK9的基本安全性，但因臨床試驗的規(guī)模小，用藥療程和觀察時間有限，難以發(fā)現(xiàn)一些罕見的或遲發(fā)的不良反應(Adverse drug reaction，ADR)，且缺乏不良事件的真實世界數(shù)據。因此，利用真實世界數(shù)據對PCSK9抑制劑進行上市后的安全性再評價，可以彌補藥物臨床研究的不足，對臨床用藥安全具有重要意義。

為了評估藥品上市后的安全性，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)通過自發(fā)呈報系統(tǒng)對藥品進行不良反應監(jiān)測，該系統(tǒng)由醫(yī)療保健專業(yè)人員、消費者以及藥品生產企業(yè)提交到FDA不良事件報告系統(tǒng)(FDA adverse event reporting system，F(xiàn)AERS)中的不良事件和/或用藥錯誤報告組成[3]。作為藥物在真實世界中的安全性數(shù)據，該數(shù)據庫被廣泛用于藥品不良事件監(jiān)測和可疑ADR信號挖掘[4]。本研究基于FAERS數(shù)據庫，通過國際常用的ADR信號挖掘方法，對PCSK9抑制劑evolocumab 和alirocumab進行不良信號的挖掘與評價，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據來源 FAERS是FDA開展藥品和治療性生物制品上市后監(jiān)測的重要工具，信息結構與ICH發(fā)布的國際安全報告指南一致。用藥錯誤或不良事件的編碼按照醫(yī)學法規(guī)術語辭典(Medical Dictionary for Regulatory Activities Terminology，MedDRA)的首選術語(Preferred terms，PT)進行。FAERS數(shù)據庫對外公開，數(shù)據主要來源于美國，兼有其他國家上報的ADR報告，并按照季度更新。PCSK9抑制劑是在2015年全球首次上市，因此從FAERS數(shù)據庫中下載2015年第1季度至2020年第3季度(最新更新)的相關不良反應報告進行數(shù)據挖掘。

1.2 數(shù)據提取與篩選 采用專用于本數(shù)據庫藥物警戒數(shù)據提取和挖掘分析的Open Vigil 2.1工具(http://h2876314.stratoserver.net:8080/OV2/search/)檢索FAERS數(shù)據庫并提取數(shù)據，提取效率高且準確。檢索使用的藥物名稱為“evolocumab”和“alirocumab”，去掉編號重復的報告后，再剔除非藥物和藥物名稱不明確的報告，得到以這兩種PCSK9抑制劑為首要懷疑藥物的不良反應報告。查詢不良反應報告中包含的人口統(tǒng)計學特征，按照上報數(shù)量、患者年齡、上報年份、嚴重不良事件進行分類統(tǒng)計，作為本研究的基本資料。

1.3 信號挖掘 國內外目前尚無嚴格統(tǒng)一的ADR信號挖掘標準，國際上主要采用的ADR信號檢測方法是比值失衡測量法。本研究采用比值失衡測量法中的比例報告比值比法(Proportional reporting ratio，PRR)和報告比值比法(Reporting odds ratio，ROR)進行不良反應的信號挖掘。計算ADR信號所需的方法見表1。本研究采用的警戒信號檢測標準：①PT>3;②ROR 95%CI下限>2；③PRR 95%CI下限>2，若滿足①、② 2個有效信號生成條件，則生成1個ROR信號，同理滿足①、③ 2個有效信號生成條件，則生成1個PRR信號。ROR和PRR法確認的ADR信號可以提示藥物與相應的不良反應具有統(tǒng)計學關聯(lián)，ADR信號值越大,提示意義也越大。

表1 比值失衡法四格表

1.4 PCSK9抑制劑的不良反應信號整合 為了提高本研究挖掘出的ADR信號的準確度和可信度，根據警戒信號檢測標準納入ROR法和PRR法兩者共同判定為ADR的信號。納入的ADR對照MedDRA辭典，將各PT信號歸類到系統(tǒng)器官分類(System organ classes，SOC)中，得到PCSK9抑制劑按照系統(tǒng)器官分類的ADR信號。

2 結果

2.1 不良事件報告基本情況 在FAERS數(shù)據庫系統(tǒng)中2015年第1季度至2020年第3季度共上報ADR報告9 373 236份。檢索關鍵詞后提取的數(shù)據經過清洗，得到共83 622份PCSK9抑制劑的ADR報告。其中包含71 022份以evolocumab為主要懷疑藥物和12 600份以alirocumab為主要懷疑藥物的不良反應報告。男性多于女性，一半以上的ADR報告來源于50歲以上的中老年人。系統(tǒng)中PCSK9抑制劑的ADR報告主要由美國上報，并且2018年度上報例數(shù)達到53.31%。PCSK9抑制劑上報的不良反應多為輕癥，嚴重不良事件以住院時間延長為主，死亡占比不到1%。見表2。

2.2 PCSK9抑制劑ADR信號器官/系統(tǒng)分布情況 通過ROR法和PRR法對納入的不良反應報告進行挖掘，得到195個evolocumab的警戒信號和158個alirocumab的警戒信號。由圖1可見，兩藥的ADR信號共涉及21個SOC，其中全身性疾病及給藥部位的ADR信號數(shù)位居第一，主要臨床表現(xiàn)為注射部位出現(xiàn)瘀傷、出血、紅斑、硬結以及疼痛等不良反應。各項檢查指標異常的ADR信號數(shù)量位居第2位，主要集中在各類脂質水平的升高或者降低，使用evolocumab后還會出現(xiàn)胰島素水平異常、糖化血紅蛋白和甲狀腺激素水平升高情況，而alirocumab使用后在少數(shù)患者體內檢測到中和抗體。呼吸系統(tǒng)、骨骼肌肉及結締組織的損傷也較多，主要表現(xiàn)為流鼻涕、咽喉痛、呼吸道堵塞、上呼吸道感染、背疼、肌肉痙攣和肌肉骨骼痛等。其余器官/系統(tǒng)的ADR信號較少。胃腸道、感染以及心腦血管損傷的相關ADR信號較少，說明PCSK9抑制劑出現(xiàn)能危及生命的嚴重不良反應較少。

此次挖掘出的ADR信號基本與該類藥物的說明書一致，證明本研究的方法和結果是準確可靠的，但仍有一些PCSK9抑制劑相關的重點ADR信號較為特異，需要臨床工作者多加關注。因此，本研究將各系統(tǒng)中頻發(fā)或嚴重的ADR信號進行重點展示，見表3。兩藥相比，alirocumab更加安全，avolocumab的ADR信號數(shù)量更多，比aliroc-umab涉及的SOC也多，因此在使用evolocumab時，要對神經系統(tǒng)疾病、精神類疾病、心功能以及眼器官等相關的不良反應進行關注。此外，因使用方法錯誤、裝置泄露和設備問題等導致的不良反應的上報例數(shù)所占比例超過10%，所以產品本身的問題也需要重點關注。因PCSK9抑制劑的使用依托預充式自動注射器和注射筆，通常是由患者自我皮下注射給藥，所以使用方法和儲存方法都需要醫(yī)護人員對患者進行正確的指導，方可避免此類不良反應的發(fā)生。

表2 PCSK9抑制劑ADR報告的基本情況

圖1 Evolocumab和Alirocumab不良反應信號SOC分布情況

表3 ADR信號分布

3 討論

本研究通過ROR法和PRR法挖掘PCSK9抑制劑的不良反應信號，在83 622份ADR報告中，發(fā)現(xiàn)該類藥物最為頻發(fā)的是注射部位的各種不良反應，其次是導致各項檢查指標異常、呼吸系統(tǒng)和骨骼肌肉及結締組織損傷。另外，產品的設備問題、使用方法和保存方法等相關不良反應上報數(shù)量最多。這些結果提示PCSK9抑制劑在臨床使用過程中，應當重點關注給藥部位病變，各項檢查指標的異常浮動應作為臨床ADR信號，便于醫(yī)護人員發(fā)現(xiàn)不良反應并及時進行轉歸處理。同時要加強患者的用藥教育，尤其是針對產品的使用和保存方法要對患者進行重點教育，以提高PCSK9抑制劑的臨床使用獲益。

從2015年上市到2020年，PCSK9抑制劑相關的ADR報告持續(xù)增加，并在2018年達到峰值，ADR報告的增加可能與PCSK9抑制劑的使用增加有關。PCSK9是一種分泌蛋白，在肝臟中大量表達，在腎臟、腸道、胰腺和中樞神經系統(tǒng)也存在一定表達[5]。長期使用PCSK9抑制劑會對不同器官與系統(tǒng)產生生理或病理作用[6]，因此需要關注其上市后的長期安全性。

PCSK9抑制劑的給藥方式是皮下注射，本研究所得注射部位的ADR信號包括注射部位疼痛、瘀傷、過敏、硬結和出血等，上報例數(shù)多，信號較強。此外，還有全身性的蕁麻疹和皮膚瘙癢等皮膚及皮下組織損傷的ADR信號。在臨床使用中，這些不良反應雖然可以通過更換注射部位的方式來減輕，一般不作為停藥的主要原因，但仍提示對于既往有皮膚疾病史和過敏史的患者在使用過程中需警惕。呼吸系統(tǒng)的ADR信號包括流鼻涕、咽喉痛、呼吸道堵塞、過敏性支氣管炎等，流感樣癥狀也上報較多。單克隆抗體對免疫系統(tǒng)的影響可以從免疫抑制到免疫刺激[7]。細胞因子介導的a型免疫應答可能是單克隆抗體相關的常見ADR發(fā)生的主要機制[8]，免疫應答增加了血管的通透性，使鼻黏膜黏液分泌增加，出現(xiàn)上述流鼻涕和流感樣癥狀等。另外，肌痛也是PCSK9抑制劑使用中常見的不良反應，但目前導致肌痛的機制尚不明確，若出現(xiàn)肌痛則需要停藥，以避免更嚴重的后果。

PCSK9抑制劑對內分泌系統(tǒng)的影響主要體現(xiàn)在使血脂水平異常升高或降低，在臨床試驗階段并未發(fā)現(xiàn)新發(fā)糖尿病，無中和抗體產生[9]，但經真實世界數(shù)據挖掘，發(fā)現(xiàn)PCSK9抑制劑會低概率造成糖化血紅蛋白增加及胰島素水平異常，并且有極少量人會產生中和抗體。一項孟德爾隨機化研究表明，PCSK9基因的遺傳變異(效果等同PCSK9被抑制)與LDL-C濃度和2型糖尿病風險增加相關[10]，并且還與較高的空腹血糖、體重和腰臀比相關。動物實驗發(fā)現(xiàn)，PCSK9缺陷小鼠的胰島形態(tài)異常并有炎癥和早期凋亡的跡象，小鼠表現(xiàn)出慢性高血糖和糖耐量受損[11]。這些研究提示，PCSK9和胰島素穩(wěn)態(tài)之間存在某種聯(lián)系，當PCSK9被抑制可能會輕微增加糖尿病發(fā)病風險。PCSK9抑制劑能使血脂水平異常降低，有研究指出，極低水平LDL-C會有潛在的溶血性貧血風險[12]。因此，臨床上應該注意檢測患者血脂和血糖的變化，客觀評估患者的用藥風險。

PCSK9抑制劑作為最強效的降低LDL-C的藥物，已有明確的心血管保護作用，能預防心血管疾病事件并降低死亡率[13-14]。一項平均隨訪2.2年的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，evolocumab聯(lián)合高強度他汀類藥物能顯著減少心血管主要終點事件的發(fā)生[15]。本研究結果顯示，少數(shù)患者出現(xiàn)高動能心臟綜合征、急性心血管事件及支架內再狹窄等不良反應。早期研究表明，高動能心臟綜合征可能與高血壓前期和遺傳有關[16]，因此我們猜測這部分患者可能存在高血壓合并癥。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PCSK9抑制劑降低血脂的幅度與基線有關[17]，因此我們認為其他心血管事件的發(fā)生可能與患者血脂的基線水平以及藥物療效有關系。

本研究挖掘的PCSK9抑制劑ADR信號大部分都是輕微的，并且除了頭痛外，很少有神經認知相關的不良反應。但另一項歐洲藥物警戒數(shù)據庫的檢測結果發(fā)現(xiàn)，此類藥物比他汀類藥物的神經系統(tǒng)不良反應更多[18]?？紤]到大部分患者是中老年人，具有合并癥和伴隨用藥，同時使用多種藥物可能會增加ADR的發(fā)生，這可能也是藥物相互作用的結果，因此不能明確PCSK9抑制劑對神經和認知功能障礙是否有直接作用?？傊委熜砸种芇CSK9可能沒有臨床相關的不良神經認知后果，但仍需要長期的隨訪研究才能得出最終結論。

PCSK9抑制劑的有效性和安全性一直被廣泛關注，但缺乏大規(guī)模的真實世界數(shù)據來對不良反應進行系統(tǒng)闡述。本研究以FAERS數(shù)據庫中的真實世界數(shù)據為基礎進行研究，優(yōu)點是覆蓋人群廣，樣本數(shù)量多，采用兩種方法創(chuàng)新性地挖掘并整合PCSK9抑制劑的ADR信號，所得結果作為相互驗證，可以減少偏倚并提高研究結果的準確性和可靠性。本研究同時也具有一定的局限性，報告不夠完整造成部分數(shù)據缺失，報告用語不規(guī)范導致少部分不良反應與MedDRA辭典中的術語存在差異，并且該數(shù)據庫中的大部分患者是美國人，與中國人群可能會存在種族差異?？傊琍CSK9抑制劑的長期安全性需要更大規(guī)模、更長時間及更多的用藥人群去進一步驗證，并且應當把種族差異也考慮在內，以期為臨床安全使用藥物提供更多臨床依據。