戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴(yán)明，周飛翔

一種合成-（2-吡啶）-乙酰胺的新方法

戚明甫，張西濤，仲恩奎，嚴(yán)明，周飛翔

江蘇揚(yáng)農(nóng)化工集團(tuán)有限公司，江蘇 揚(yáng)州 225000

以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯（-BuOCl）為引發(fā)劑，堿為添加劑，通過脫羧偶聯(lián)反應(yīng)一步合成-（2-吡啶）-乙酰胺。分別考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、次氯酸叔丁酯用量以及堿的種類和用量對(duì)反應(yīng)收率的影響，結(jié)果表明：最佳的工藝條件為2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應(yīng)溫度60 ℃、反應(yīng)時(shí)間20 h。在此優(yōu)化條件下，-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

-（2-吡啶）-乙酰胺 脫羧偶聯(lián) 2-吡啶甲酸 乙腈 次氯酸叔丁酯

-（2-吡啶）-乙酰胺是重要的有機(jī)化工原料和中間體，其骨架結(jié)構(gòu)廣泛存在于藥物、材料、染料以及天然產(chǎn)物中，而且也可以作為一種配體參與到過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)中［1］。-（2-吡啶）-乙酰胺常用的制備方法是把乙酸制備成乙酰氯再與2-氨基吡啶反應(yīng)［2］，或者通過添加縮合劑，實(shí)現(xiàn)乙酸與2-氨基吡啶的直接縮合反應(yīng)［3］。但這些方法存在一些不足，例如：酰氯對(duì)水分敏感、2-氨基吡啶價(jià)格昂貴、縮合劑的使用不利于產(chǎn)品的分離和提純。1996年，Teruo Umemoto課題組報(bào)道了-氟吡啶三氟甲磺酸鹽與乙腈的偶聯(lián)反應(yīng)，成功合成了-（2-吡啶）-乙酰胺［4］。但該方法也存在原料-氟吡啶三氟甲磺酸鹽制備復(fù)雜、產(chǎn)物收率低的問題。以肟為原料，通過貝克曼重排制備酰胺類化合物已引起人們的重視，因?yàn)樵摲椒ú粌H條件溫和，而且底物范圍廣［5-6］。同樣以酰胺和醋酸碘苯為原料也可以通過重排反應(yīng)制備酰胺［7］。但這類方法存在底物制備復(fù)雜、價(jià)格昂貴的問題。

自從Nilsson首次報(bào)道過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)合成二芳基化合物以后，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)引起了廣泛的關(guān)注［8-10］。因?yàn)轸人嵫苌锸橇畠r(jià)易得且穩(wěn)定無毒的化合物。很多課題組相繼報(bào)道了Pd［11］、Ag［12］、Cu［13］催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，例如：Lee等［11］報(bào)道了Pd催化的芳基羧酸化合物的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，成功合成了聯(lián)芳基化合物。然而脫羧偶聯(lián)反應(yīng)一般需要較高的溫度以及過渡金屬催化劑，這限制了此類反應(yīng)的進(jìn)一步應(yīng)用。因此，發(fā)展一種無需過渡金屬催化的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)來制備-（2-吡啶）-乙酰胺是非常令人渴望的。

本文在溫和的條件下，實(shí)現(xiàn)2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，為制備-（2-吡啶）-乙酰胺提供了一種新的方法。

1　實(shí)驗(yàn)

1.1　主要儀器與試劑

主要儀器：核磁共振光譜儀（NMR，Bruker DPX-400型，德國(guó)Bruker公司）、紅外光譜分析儀（Nicolet Nexus 670型，美國(guó)Nicolet公司）、氣相色譜儀（Agilent 7820A型，美國(guó)Agilent公司）、氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用分析儀（GC-MS，HP6890/5973MS型，美國(guó)HP公司）。

主要試劑：2-吡啶甲酸（C6H5NO2）、3-吡啶甲酸（C6H5NO2）、苯甲酸（C7H6O2）、2-呋喃甲酸（C5H4O3）、2-噻吩甲酸（C5H4SO2）、新戊酸（C6H5NO2）、5-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、5-氯-2-吡啶甲酸（C6H4NO2Cl）、6-甲基-2-吡啶甲酸（C7H7NO2）、次氯酸叔丁酯（-BuOCl）、碳酸鉀（K2CO3）、碳酸鈉（Na2CO3）、氫氧化鈉（NaOH）、氫氧化鋰（LiOH）、叔丁醇鉀（-BuOK）、叔丁醇鈉（C4H9NaO）、氫化鈉（NaH）等藥品購買于國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司；乙腈（CH3CN）、乙酸乙酯（C4H8O2）和石油醚等溶劑購買于天津科密歐化學(xué)試劑有限公司。

1.2　實(shí)驗(yàn)步驟

向25 mL反應(yīng)器中依次加入2-吡啶甲酸（36.9 mg， 0.3 mmol）、碳酸鉀（20.8 mg， 0.15 mmol）、乙腈（3 mL）、次氯酸叔丁酯（102 μL， 0.9 mmol），在60 ℃的條件下攪拌20 h。待反應(yīng)液降至室溫時(shí)，用旋蒸法除去有機(jī)溶劑得到粗產(chǎn)品，粗產(chǎn)品用硅膠柱色譜分離（石油醚與乙酸乙酯體積比為3∶1）后得到白色固體。

1.3　測(cè)試與表征

將反應(yīng)制得的白色固體經(jīng)核磁共振光譜儀測(cè)試，用于表征產(chǎn)物成分。核磁共振氫譜1H NMR：以四甲基硅烷（TMS）作為測(cè)量化學(xué)位移的基準(zhǔn)內(nèi)標(biāo)（=0）， CDCl3的殘存溶劑峰化學(xué)位移=7.26；核磁共振碳譜13C NMR：以CDCl3的殘存溶劑峰作為測(cè)量化學(xué)位移的基準(zhǔn)內(nèi)標(biāo)（=77.0）。

2　結(jié)果與討論

2.1　核磁共振光譜儀測(cè)試結(jié)果

將制得的白色固體經(jīng)核磁共振光譜儀測(cè)試，可得核磁共振氫譜1H NMR （400 MHz， CDCl3）：9.57 （s， 1H）， 8.27 （d，=11.2 Hz， 1H）， 8.19～8.17 （m， 1H）， 7.76～7.70 （m， 1H）， 7.05～7.01 （m， 1H）， 2.20 （s， 1H）；核磁共振碳譜13C NMR （100 MHz， CDCl3）：169.4， 152.1， 147.2， 138.5， 119.4， 114.8， 22.4。由此可得，2-吡啶甲酸與乙腈經(jīng)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)獲得目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺，反應(yīng)過程見圖1。

圖1　2-吡啶甲酸與乙腈的脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

2.2　反應(yīng)溫度對(duì)收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，在不同的溫度下脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，考察反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表1。由表1可知：隨著反應(yīng)溫度的升高，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當(dāng)反應(yīng)溫度為60 ℃時(shí)，得到目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺35.9 mg，計(jì)算得到其收率為88%；繼續(xù)升高反應(yīng)溫度至70 ℃，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，最佳反應(yīng)溫度為60 ℃。

表1　反應(yīng)溫度對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.3　堿對(duì)收率的影響

改變堿的種類和用量，在2-吡啶甲酸、乙腈、次氯酸叔丁酯的用量分別為0.3 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，考察堿的種類和用量（以堿在原料中的濃度計(jì)）對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表2。由表2可知：當(dāng)所用堿為碳酸鉀時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率最高；隨后考察碳酸鉀的用量對(duì)反應(yīng)的影響，發(fā)現(xiàn)碳酸鉀用量為0.15 mmol時(shí)，收率最高。因此，堿為碳酸鉀，其用量為0.15 mmol時(shí)最為合適。

表2　堿對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.4　次氯酸叔丁酯的用量對(duì)收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀和乙腈的用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol和3 mL的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，考察次氯酸叔丁酯用量（以次氯酸叔丁酯在原料中的濃度計(jì)）對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表3。由表3可知：隨著次氯酸叔丁酯用量的增加，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當(dāng)次氯酸叔丁酯用量為0.9 mmol時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續(xù)增加次氯酸叔丁酯用量至1.2 mmol，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率略有下降。因此，次氯酸叔丁酯的最佳用量為0.9 mmol。

表3　次氯酸叔丁酯的用量對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.5　反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響

堿為碳酸鉀，在2-吡啶甲酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，考察反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可知：隨著反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率明顯升高。當(dāng)反應(yīng)時(shí)間為20 h時(shí)，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%；繼續(xù)延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間至24 h，目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率沒有增加。因此，最佳反應(yīng)時(shí)間為20 h。

表4　反應(yīng)時(shí)間對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物N-(2-吡啶)-乙酰胺收率的影響

2.6　底物范圍考察

堿為碳酸鉀，改變羧酸以及羧酸的底物種類，在羧酸、碳酸鉀、乙腈和次氯酸叔丁酯用量分別為0.3 mmol、0.15 mmol、3 mL和 0.9 mmol的反應(yīng)條件下，60 ℃脫羧偶聯(lián)反應(yīng)20 h，在此工藝參數(shù)優(yōu)化的條件下，對(duì)羧酸的底物范圍進(jìn)行了考察，研究不同種類羧酸以及不同羧酸底物時(shí)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行情況并計(jì)算目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺的收率，結(jié)果見表5。由表5可知：芳基羧酸、雜環(huán)羧酸及脂肪羧酸都不能發(fā)生羧酸偶聯(lián)反應(yīng)，說明氮原子的位置對(duì)該脫羧偶聯(lián)反應(yīng)影響很大。只有2-吡啶甲酸類化合物能發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)，對(duì)2-吡啶甲酸類的羧酸化合物進(jìn)行了考察，發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-吡啶甲酸及5-氯-2-吡啶甲酸與乙腈反應(yīng)得到的目標(biāo)產(chǎn)物收率較低，而6-甲基-2-吡啶甲酸幾乎不反應(yīng)。

表5　羧酸種類對(duì)脫羧偶聯(lián)反應(yīng)的影響

注：NR代表不反應(yīng)。

2.7　控制實(shí)驗(yàn)

在優(yōu)化堿時(shí)，發(fā)現(xiàn)當(dāng)堿為叔丁醇鉀時(shí)沒有得到-（2-吡啶）-乙酰胺，分析可能是因?yàn)檫@類堿與2-吡啶甲酸反應(yīng)沒有生成水導(dǎo)致的。為了進(jìn)一步驗(yàn)證水對(duì)該反應(yīng)的影響，繼續(xù)開展了控制實(shí)驗(yàn)。當(dāng)以2-吡啶甲酸鉀鹽為原料，在不加水的情況下，反應(yīng)沒有發(fā)生；當(dāng)向反應(yīng)體系中加入1 mol/L的水時(shí)，可以得到85%的目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。同樣，當(dāng)堿為叔丁醇鉀時(shí)，向反應(yīng)體系中加入1 mol/L的水，可以得到80%的目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。以2-吡啶甲酸鉀鹽和2-吡啶甲酸為原料，堿為叔丁醇鉀，加入水，脫羧偶聯(lián)反應(yīng)過程見圖2。

圖2　脫羧偶聯(lián)反應(yīng)

2.8　反應(yīng)機(jī)制

在本文初步研究結(jié)果和前人研究［14?15］的基礎(chǔ)上，提出了一種可能的機(jī)制，如圖3所示。首先，2-吡啶甲酸（1a）與碳酸鉀反應(yīng)生成2-吡啶甲酸鉀鹽（B）和水，次氯酸叔丁酯產(chǎn)生的Cl+隨后與2-吡啶甲酸鉀鹽（B）反應(yīng)生成-氯吡啶甲酸鉀鹽中間體（C），中間體C經(jīng)由一個(gè)脫羧過程釋放出CO2和叔丁醇鉀，并生成-氯吡啶鎓鹽中間體（D），-氯吡啶鎓鹽中間體（D）的另一種共振結(jié)構(gòu)是-氯卡賓中間體（E）。中間體E會(huì)與乙腈反應(yīng)生成中間體F，最后中間體F與水反應(yīng)，脫掉HCl后，得到最終產(chǎn)物2a，即為目標(biāo)產(chǎn)物-（2-吡啶）-乙酰胺。

圖3 N-（2-吡啶）-乙酰胺反應(yīng)機(jī)制

3　結(jié)論

1）以2-吡啶甲酸和乙腈為原料，次氯酸叔丁酯為引發(fā)劑，為合成-（2-吡啶）-乙酰胺提供了新的方法。與合成-（2-吡啶）-乙酰胺的其他方法相比，該方法原料簡(jiǎn)單易得，條件溫和。

2）通過對(duì)反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、堿以及次氯酸叔丁酯用量的考察，最終確定了反應(yīng)的最佳條件。最佳的工藝條件：2-吡啶甲酸0.3 mmol、碳酸鉀0.15 mmol、次氯酸叔丁酯 0.9 mmol、乙腈3 mL、反應(yīng)溫度60 ℃、反應(yīng)時(shí)間20 h，在最佳工藝條件下-（2-吡啶）-乙酰胺的收率為88%。

3）通過底物范圍的考察，只有2-吡啶甲酸類化合物能發(fā)生脫羧偶聯(lián)反應(yīng)?？刂茖?shí)驗(yàn)表明該反應(yīng)需要有水參與才能得到目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)由2-吡啶甲酸脫羧生成卡賓中間體，該中間體繼續(xù)與乙腈反應(yīng)，最后在水的參與下得到目標(biāo)產(chǎn)物。

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A new synthesis method of?(pyridin?2?yl) acetamide

QI Mingfu，ZHANG Xitao，ZHONG Enkui，YAN Ming，ZHOU Feixiang

，，225000，

-（pyridin-2-yl） acetamide was synthesized by 2-picolinic acids and acetonitrile as starting materials，-BuOCl as initiator and base as additives through one-step decarboxylation coupling reaction. The effects of factors including reaction temperature， reaction time， the amount of-BuOCl and base were investigated. Results showed that the decarboxylative coupling of 2-picolinic acid with acetonitrile were performed in the presence of 2-picolinic acids（0.3 mmol），-BuOCl （0.9 mmol）， K2CO3（0.15 mmol） and acetonitrile （3 mL） at 60 ℃ for 20 h. Under the optimized conditions， the-（pyridin-2-yl） acetamide was obtained in 88%.

-（pyridin-2-yl） acetamide； decarboxylation coupling； 2-picolinic acids；acetonitrile；-BuOCl

2021-10-27

戚明甫，工程師；研究方向：精細(xì)化工；E-mail：SM_qmf@yangnong.cn

［責(zé)任編輯 林本蘭］