合成肽治療性疫苗在宮頸癌治療中的研究進(jìn)展

烏仁根格

摘要：宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，造成宮頸癌發(fā)生的因素多種多樣，但最為主要的發(fā)病原因是人乳頭瘤病毒（HPV）感染。目前，在臨床上應(yīng)對宮頸癌的方法主要有發(fā)病前的預(yù)防和發(fā)病后的治療。接種預(yù)防性人乳頭瘤病毒疫苗（如九價疫苗或二價疫苗）是預(yù)防6至26歲女性宮頸癌的主要方法。宮頸癌的治療方法主要包括手術(shù)、放射治療和/或化療。然而，考慮到上述治療方法對機體可能造成永久的損害和產(chǎn)生諸多的副作用。近些年，新型治療性合成肽疫苗正被廣泛研究以克服這一缺點。本文將從合成肽治療性疫苗在宮頸癌治療中的研究進(jìn)展作一綜述。

關(guān)鍵詞：宮頸癌;人乳頭瘤病毒;肽疫苗;進(jìn)展

【中圖分類號】 R711.74 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】 A? ? ? 【文章編號】2107-2306（2022）05--01

1前言

宮頸癌是女性婦科疾病中常見的惡性腫瘤中之一，導(dǎo)致其發(fā)生的眾多因素中人乳頭瘤病毒（HPV）感染占首要原因[1]。通常，HPV感染宮頸表皮細(xì)胞或粘膜上皮細(xì)胞時能夠由宿主的免疫系統(tǒng)所清除。然而，出現(xiàn)持續(xù)性HPV感染時可導(dǎo)致發(fā)生宮頸癌前病變（CIN）。根據(jù)病變所占上皮的比例不同分為以下三個階段：CIN1、CIN2和CIN3。CIN1是多種HPV感染的低級別病變分期特征。超過80%的CIN1病例在幾個月內(nèi)被免疫系統(tǒng)清除[2， 3]。然而，未被固有免疫反應(yīng)清除的HPV感染可發(fā)展為CIN2/3高級別病變，最終導(dǎo)致侵襲性宮頸癌[2， 4]。這種疾病在全世界女性中發(fā)病率和死亡率都很高。目前，在臨床上應(yīng)對宮頸癌的方法主要有發(fā)病前的預(yù)防和發(fā)病后的治療。接種預(yù)人乳頭瘤病毒疫苗（如九價疫苗或二價疫苗）是預(yù)防6至26歲女性宮頸癌的主要方法[5]。隨著疫苗的進(jìn)一步完善，世界范圍內(nèi)使用治療性HPV疫苗在不遠(yuǎn)的將來成為可能。近些年，新型治療性合成肽疫苗正被廣泛研究。本文綜述了能夠抗HPV感染的同時可直接殺滅腫瘤細(xì)胞的治療性合成肽疫苗的最新研究進(jìn)展。

2治療方案的選擇

宮頸癌的治療方案取決于病情的進(jìn)展程度：從原位宮頸癌到I-IV期。首先，對于早期或小范圍的癌癥，手術(shù)和放射治療基本可以消除細(xì)胞感染并實現(xiàn)痊愈。其次，對于IB期和IIA期宮頸癌，介入性化療通常需要聯(lián)合治療。常用的化療藥物包括順鉑、卡鉑、紫杉醇和拓?fù)涮婵?。然而，放化療方法由于對腫瘤細(xì)胞的靶向親和力有限，往往會產(chǎn)生許多副作用。幸運地是，預(yù)防人乳頭瘤病毒感染和宮頸癌發(fā)生的疫苗接種提供了一種非常有前景的新治療方案，且沒有顯著發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險。傳統(tǒng)的疫苗是基于從致病性病毒或細(xì)菌中獲得的減毒或殺死的微生物，這些微生物直接觸發(fā)免疫系統(tǒng)分泌針對致病性抗原的中和抗體。雖然現(xiàn)有的預(yù)防性疫苗已被證明能有效地保護(hù)宿主免受HPV感染，但它們不能根除腫瘤細(xì)胞。因此，研發(fā)能夠直接殺滅腫瘤細(xì)胞并減少癌癥相關(guān)死亡的治療性肽疫苗是非常必要的。Skwarczynski等[7]研究發(fā)現(xiàn)，肽疫苗具有誘導(dǎo)機體發(fā)生細(xì)胞免疫應(yīng)答和利用癌癥相關(guān)蛋白的非自身免疫抗原序列消除宮頸癌的潛力，且在儲存和運輸過程中具有更高的穩(wěn)定性。然而，肽疫苗的低免疫原性和體內(nèi)穩(wěn)定性差是其主要缺陷?？朔@些問題最有希望的策略之一是引入納米傳遞系統(tǒng)和佐劑（免疫刺激劑）來制造合成肽疫苗[8， 9]。Zhang等[6]提出，肽疫苗與納米級佐劑顆粒和傳遞系統(tǒng)結(jié)合時，在誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)和根除腫瘤細(xì)胞方面特別有效[6]。此外，Karimi等[10]研究發(fā)現(xiàn)，通過納米傳遞系統(tǒng)古菌體/L1/E6/E7疫苗聯(lián)合治療宮頸癌時對腫瘤細(xì)胞具有較強的殺傷活性，并對腫瘤細(xì)胞的發(fā)生具有防治作用。然而迄今為止，還沒有治療性HPV合成肽疫苗進(jìn)入三期臨床試驗。

綜上所述，諸多學(xué)者通過研究證實在動物實驗中應(yīng)用合成肽疫苗治療宮頸癌時對機體沒有產(chǎn)生顯著的不良反應(yīng)，且治療效果顯著。因此，在未來合成肽疫苗有可能成為臨床上治療宮頸癌的一種新途徑。

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