李玉惠 鄧秀玲

摘要：近年來惡性腫瘤的發(fā)病率與死亡率逐年遞增，嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。目前以放、化療為主的治療方式雖能短暫延緩患者生命，但預(yù)后不佳。故尋找新的有效的抗癌藥物是醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)。斑蝥素是一種傳統(tǒng)蒙藥，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種腫瘤細(xì)胞顯示出顯著抗癌活性。本文將斑蝥素抗腫瘤的分子機(jī)制做一概括，為其進(jìn)一步的研究提供參考。

關(guān)鍵詞：腫瘤;斑蝥素;分子機(jī)制

【中圖分類號(hào)】 R9 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）05--01

癌癥是全世界范圍內(nèi)的一種惡性疾病，全球一年中因癌癥而死亡的人數(shù)多達(dá)百萬。斑蝥為鞘翅目芫菁科昆蟲，其蟲體的有效成分斑蝥素，已被廣泛應(yīng)用于中藥中，用于治療各種疾病和惡性腫瘤。但是由于斑蝥素的毒性反應(yīng)較大，使其在臨床上的廣泛應(yīng)用受到極大限制。人工合成的斑蝥素衍生物，包括去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥酸鈉等因副作用小、療效好而廣泛應(yīng)用于臨床治療。本文將近些年斑蝥素在腫瘤治療方面的相關(guān)研究做一綜述。

1.斑蝥素及其衍生物概述

斑蝥本品為芫菁科昆蟲，藥用斑蝥主要包括黃黑小斑蝥或南方大斑蝥的干燥全蟲。斑蝥中發(fā)揮抗腫瘤功效的主要成分是斑蝥素，化學(xué)式為C10H12O4，目前發(fā)現(xiàn)斑蝥素的抗癌作用主要依賴于蛋白磷酸酶1和蛋白磷酸酶2A對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制[1]。斑蝥素還被證實(shí)可以通過熱休克轉(zhuǎn)錄因子1與其啟動(dòng)子的結(jié)合來抑制HSP70和BAG3蛋白的表達(dá)[2]。雖然在腫瘤和許多棘手疾病的治療中斑蝥素都展現(xiàn)出了很好的功效，但是對(duì)肝腎等器官的損害極大[3]，使其受限于臨床應(yīng)用。為了使其在臨床上發(fā)揮更好的作用，近年來我國(guó)相繼研發(fā)合成了去甲斑蝥素、斑蝥酸鈉、去甲斑蝥酸鈉等不良反應(yīng)較小的斑蝥素衍生物，在臨床治療中得到了廣泛應(yīng)用。

2.斑蝥素的抗腫瘤特性

2.1 抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞具有無限生長(zhǎng)的潛力，細(xì)胞凋亡是細(xì)胞出現(xiàn)程序性死亡，是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，通過細(xì)胞內(nèi)事件的連鎖反應(yīng)，排除異常細(xì)胞和惡性細(xì)胞的現(xiàn)象。抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞程序行死亡是治療腫瘤的有效方法之一。Deng等[4]研究發(fā)現(xiàn)CTD可以在一個(gè)白血病細(xì)胞系中產(chǎn)生雙鏈和單鏈DNA斷裂，為新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。Le等[5]研究發(fā)現(xiàn)斑蝥素可以調(diào)控細(xì)胞周期，抑制肝癌HepG2干細(xì)胞的分裂生長(zhǎng)，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞發(fā)生凋亡。易鵬飛等[6]通過體外研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素可以升高TET1蛋白的表達(dá)，激活胃癌細(xì)胞內(nèi)主動(dòng)去甲基化過程，從而抑制腫瘤細(xì)胞分裂產(chǎn)生新個(gè)體。以上發(fā)現(xiàn)表明斑蝥素具有抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的特性。

2.2 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期停滯

細(xì)胞周期大致分為G1，S，G2，M四個(gè)時(shí)期，具有G1/S和G2/M是兩個(gè)主要的調(diào)節(jié)控制節(jié)點(diǎn)。Yu等[7]的研究發(fā)現(xiàn)CTD能夠顯著抑制急性髓系白血?。ˋML）中HL-60細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯于G2/M期。董秀等[8]通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)去甲斑蝥素可能通過激活p53和p21蛋白誘導(dǎo)Huh7細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞凋亡和G2/M期周期阻滯。以上發(fā)現(xiàn)證實(shí)斑蝥素可以通過調(diào)節(jié)各種細(xì)胞周期相關(guān)蛋白的表達(dá)水平來阻斷細(xì)胞分裂，使腫瘤細(xì)胞周期停滯，抑制腫瘤的進(jìn)展。

本綜述概述了斑蝥素及其衍生物的抗癌特性，可以看出斑蝥素及其衍生物在抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和遷移中發(fā)揮著巨大的作用。隨著惡性腫瘤的治療方式不斷更新，憑借醫(yī)療技術(shù)的不斷提高和研究方法的不斷深入，斑蝥素應(yīng)用于腫瘤和其他疾病的治療的理論依據(jù)也將得到更確切的驗(yàn)證。

參考文獻(xiàn)：

[1]Pan Y.， Zheng Q.， Ni W.， et al. Breaking Glucose Transporter 1/Pyruvate Kinase M2 Glycolytic Loop Is Required for Cantharidin Inhibition of Metastasis in Highly Metastatic Breast Cancer. Front. Pharm. 2019;10：590.

[2]Kim J.A.， Kim Y.， Kwon B.M.， Han D.C. The natural compound cantharidin induces cancer cell death through inhibition of heat shock protein 70 （HSP70） and Bcl-2-associated athanogene domain 3 （BAG3） expression by blocking heat shock factor 1 （HSF1） binding to promoters. J. Biol. Chem. 2013;288：28713–28726.

[3]范瀟婷，于睿鵬，董瑞娟，羅廣彬，馬志濤.斑蝥素及去甲斑蝥素對(duì)小鼠毒性靶器官的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（15）：118-123.

[4]Deng L.P.， Dong J.， Cai H.， et al. Cantharidin as an antitumor agent： A retrospective review. Curr. Med. Chem. 2013;20：159–166.

[5]Le Ap， Zhang L， Liu W， et al. Cantharidin inhibits cell proliferation and induces apoptosis through G2/M phase cell cycle arrest in hepatocellular carcinoma stem cells [J]. Oncology Reports，2016，35（5）， 2970-2976.

[6]易鵬飛，占潔潔，張禎雪.去甲斑蝥素對(duì)胃癌細(xì)胞生物學(xué)行為的影響及機(jī)制研究[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2020，24（19）：2685-2687.

[7]Yu Zanyang，Li Li，Wang Chengqiang， et al. Cantharidin Induces Apoptosis and Promotes Differentiation of AML Cells Through Nuclear Receptor Nur77-Mediated Signaling Pathway.[J]. Frontiers in pharmacology， 2020，11：

[8]董秀，包紅.去甲斑蝥素誘導(dǎo)人肝癌Huh7細(xì)胞凋亡和周期阻滯的機(jī)制研究[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2021，14（08）：1366-1370.