王鵬程

摘要：心力衰竭（HF）是各種心臟疾病的終末期表現(xiàn)，因其顯著的發(fā)病率和死亡率，已成為一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。 生物學(xué)標(biāo)志物已成為各種心血管疾病診斷和預(yù)后的必不可少的工具，可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因 2 蛋白（sST2）是一種新的心衰生物標(biāo)志物，其與心肌功能障礙，心肌纖維化和心室重構(gòu)具有密切的相關(guān)性，對(duì)鑒別心力衰竭的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估有一定臨床意義。本文就 sST2 的生物學(xué)基礎(chǔ)及其對(duì) HF 的臨床指導(dǎo)價(jià)值進(jìn)行探討 ，為慢性心力衰竭的治療和干預(yù)提供一些見(jiàn)解，為sST2的臨床應(yīng)用提供參考。

關(guān)鍵詞：心力衰竭;可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因蛋白 2;心肌功能障礙 心肌纖維化 心室重構(gòu)

【中圖分類(lèi)號(hào)】 R541.6+1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】 A? ? ? 【文章編號(hào)】2107-2306（2022）05--02

中國(guó)目前正步入老齡化社會(huì)。隨著人口老齡化和心血管疾病患者生存率的提高，心力衰竭的流行因其顯著的發(fā)病率和死亡率，已成為一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題。慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由于心室存在結(jié)構(gòu)性和（或）功能性心臟疾病從而導(dǎo)致心功能不全，且心室長(zhǎng)時(shí)間承受壓力負(fù)荷以致心力衰竭呈現(xiàn)出持續(xù)穩(wěn)定存在的狀態(tài)[1]。近年來(lái)，對(duì)于慢性心力衰竭 （CHF） 的了解已經(jīng)從由心臟結(jié)構(gòu)改變引起的血流動(dòng)力學(xué)紊亂綜合征發(fā)展為涉及分子通路錯(cuò)綜復(fù)雜的紊亂綜合征。因此，對(duì)慢性 HF 患者的評(píng)估和治療已經(jīng)從關(guān)注血流動(dòng)力學(xué)轉(zhuǎn)向異常的分子通路。這些異常的分子生物標(biāo)志物可以為了解慢性 HF 的病理生理學(xué)提供一個(gè)獨(dú)特的視角，且有可能提高我們對(duì)于心力衰竭的診斷及心血管不良事件的預(yù)測(cè)能力，也可提供為治療新的藥物靶點(diǎn)。對(duì)于目前而言，B型腦鈉肽（BNP）以及N末端B型腦鈉肽前體（NT-proBNP）是臨床最常用的診斷心衰的生物學(xué)標(biāo)志物，可對(duì)心力衰竭的鑒別、診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、疾病分級(jí)及預(yù)后判斷方面占據(jù)著重要地位。盡管NT-proBNP和BNP已經(jīng)徹底改變了HF生物標(biāo)志物的使用，但單獨(dú)運(yùn)用NT-proBNP或BNP對(duì)于心衰進(jìn)行診斷，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估仍存在一定的缺陷，如果能夠結(jié)合其他心衰分子標(biāo)志物聯(lián)合應(yīng)用， 可能會(huì)提高診斷的正確率，更好地反映心力衰竭的復(fù)雜性，并有助于改善患者管理。近年來(lái)，已有研究發(fā)表證明某些生物標(biāo)志物的輔助下可以更為精確的診斷HF并進(jìn)行危險(xiǎn)分層，但在臨床實(shí)踐中，尚未建立理想的生物標(biāo)志物聯(lián)合檢測(cè)方式。

近年來(lái)，與心臟重塑和組織纖維化相關(guān)的血清可溶性生長(zhǎng)刺激表達(dá)基因蛋白 2（sST2） 被廣泛關(guān)注，并且指南推薦的HF分層中，被認(rèn)為是繼NTproBNP之后最有價(jià)值的生物標(biāo)志物[2]。sST2由淋巴細(xì)胞分泌，是白細(xì)胞介素1（interleukin一1，IL_1）受體家族的一員，有2種亞型，分別為血清可溶性亞型（sST2）和細(xì)胞膜結(jié)合型（ST2L）。sST2在幾乎所有的活細(xì)胞類(lèi)型中，它的表達(dá)都可被促炎刺激誘導(dǎo)[3]。在之后的研究中，sST2被認(rèn)為不局限于炎癥和免疫疾病，還表現(xiàn)為心肌應(yīng)激反應(yīng)[4]，被發(fā)現(xiàn)與心肌功能障礙，心肌纖維化和心室重構(gòu)密切相關(guān)，是一種代表炎癥以及血流動(dòng)力學(xué)壓力、心肌細(xì)胞應(yīng)變的標(biāo)志物。Weinberg[5]等分析了機(jī)械應(yīng)變心肌細(xì)胞中7000個(gè)基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)ST2對(duì)這種刺激的反應(yīng)顯著增加。由于ST2是與適應(yīng)性不良心臟重塑和過(guò)度體重相關(guān)的主要心臟牽張介質(zhì)，我們觀(guān)察到ST2水平越高，心臟重塑的臨床體征也就越高，因此在患有不同心血管疾病的患者中，ST2/IL-33軸被反復(fù)研究，各種促炎作用和保護(hù)作用（尤其是關(guān)于心血管重塑）都被證明都與此信號(hào)通路相關(guān)[6]，ST2和IL-33在心血管系統(tǒng)中表達(dá)，它們?cè)谘鲃?dòng)力學(xué)超負(fù)荷的情況下控制心臟對(duì)生物力學(xué)拉伸的反應(yīng)。在生物力學(xué)拉伸的刺激下，心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-33 alarmin蛋白，作為ST2受體的天然配體與其結(jié)合，這種結(jié)合促進(jìn)心肌細(xì)胞抗纖維化和抗炎的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[7]。而sST2作為一種誘捕受體，當(dāng)sST2水平較低時(shí)，其配體IL-33與ST2L結(jié)合，發(fā)揮其心臟保護(hù)作用，但當(dāng)sST2水平升高時(shí)，競(jìng)爭(zhēng)性與IL-33結(jié)合，使IL-33無(wú)法與ST2L結(jié)合，抑制ST2/IL-33心血管保護(hù)信號(hào)對(duì)于不良的適應(yīng)性重構(gòu)的作用[8]，促進(jìn)促纖維化和促炎癥的信號(hào)，適應(yīng)性不良的重塑，導(dǎo)致心肌細(xì)胞死亡、心肌組織纖維化、心肌重塑和心力衰竭等一系列惡性心血管事件的發(fā)生[9]。

最近的研究表明，炎癥反應(yīng)和/或免疫激活作為心衰患者疾病進(jìn)展的一個(gè)標(biāo)志[10]，這種慢性低級(jí)別炎癥是影響心力衰竭的關(guān)鍵病理生理因素[11] sST2作為一種促炎因子，其分泌的增強(qiáng)不僅證實(shí)了該過(guò)程在HF患者中的重要作用，而且這種反映病理生理機(jī)制的系統(tǒng)生物標(biāo)志物同樣有希望從改變的生物標(biāo)志物水平得出疾病進(jìn)展的結(jié)論。通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)，心功能Ⅱ級(jí)、心功能Ⅲ級(jí)、心功能Ⅳ級(jí)患者的sST2表達(dá)水平均高于正常對(duì)照組，且隨著心功能分級(jí)嚴(yán)重程度的增加，sST2表達(dá)水平顯著增加，且sST2的表達(dá)水平與心功能分級(jí)（NYHA 分級(jí)）呈正相關(guān)，與性別、年齡、心率、BMI無(wú)相關(guān)性[12]，這可能預(yù)示了sST2水平升高提示不良心臟重構(gòu)和組織纖維化的嚴(yán)重程度。雖然在對(duì)于sST2對(duì)CHF診斷效果是要低于NT-proBNP，但是NT-proBNP受到年齡、肥胖、腎功能以及左心室肥厚等影響，而sST2穩(wěn)定性高，變異度小[13]。sST2作為已經(jīng)在慢性心力衰竭中檢測(cè)到的炎癥標(biāo)志物，在Traxler等 [14]的研究中發(fā)現(xiàn)患者按NT-proBNP進(jìn)行分組，在進(jìn)行為期至少12個(gè)月的隨訪(fǎng)中，NT-proBNP濃度低但sST2等炎癥標(biāo)志物升高的患者，仍有較差的生存率和住院率，出現(xiàn)明顯預(yù)后較差的結(jié)果。所以心衰生物標(biāo)志物的聯(lián)合應(yīng)用，可能會(huì)進(jìn)一步的提高對(duì)于心力衰竭診斷的正確率，為心力衰竭的精準(zhǔn)治療提供較為有利的支撐。

生物標(biāo)志物可以更好地反映HF的復(fù)雜性和各種病理生理途徑，sST2對(duì)心臟纖維化、炎癥和重構(gòu)有反應(yīng)。因此，在評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)分層及治療反饋時(shí)，sST2異常反映了在高度復(fù)雜的HF病理中涉及的多種病理生理學(xué)改變。在Bahuleyan 等[15]使用sST2連續(xù)測(cè)量和指導(dǎo)治療在短期和長(zhǎng)期隨訪(fǎng)中，發(fā)現(xiàn)sST2的基本值和連續(xù)值與心因死亡和心衰惡化再住院率之間具有較高的相關(guān)性。更為值得關(guān)注的是，與NT-proBNP相比，系列sST2測(cè)量可以更好地預(yù)測(cè)經(jīng)藥物優(yōu)化治療的CHF患者的心血管入院或腎功能惡化[16]。并且在治療期間對(duì)于sST2的多個(gè)點(diǎn)的連續(xù)測(cè)試顯示較低的sST2濃度與低死亡率和改善功能狀態(tài)相關(guān)，而隨訪(fǎng)時(shí)sST2水平持續(xù)升高的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。在心衰患者中，sST2升高是一個(gè)令人滿(mǎn)意的預(yù)測(cè)預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)，與EF值無(wú)關(guān)。sST2反映了正在進(jìn)行的心肌纖維化過(guò)程，與預(yù)后不良相關(guān)[18]。Song 等[19] 對(duì)于心衰患者的一項(xiàng)前瞻性研究的數(shù)據(jù)證實(shí)了sST2與HF嚴(yán)重程度標(biāo)志物之間的相關(guān)性，sST2是全因死亡和HF再住院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。不僅如此，在研究中對(duì)于心衰患者按照心衰類(lèi)型進(jìn)行分組發(fā)現(xiàn)，HFpEF組、HFmrEF組和HFrEF組間sST2水平無(wú)差異，提示不同EF值的HF患者心肌纖維化程度可能相似。在聯(lián)合NT-proBNP和sST2的研究發(fā)現(xiàn)，在慢性心衰患者中，與單獨(dú)使用任一項(xiàng)研究相比，NT-proBNP和sST2在死亡率預(yù)測(cè)方面有顯著改善[20]，這表明表明，結(jié)合生物標(biāo)志物可能有助于優(yōu)化CHF患者的風(fēng)險(xiǎn)分層。因此，sST2作為評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后作用被可以確定，用來(lái)識(shí)別盡管沒(méi)有臨床體征但有著高風(fēng)險(xiǎn)的患者。說(shuō)明sST2不僅僅可以幫助臨床醫(yī)生識(shí)別病人的風(fēng)險(xiǎn)情況，更為重要的是在治療當(dāng)中sST2高值的情況下，可作出強(qiáng)化治療的決策。

心力衰竭（HF）是許多心血管疾病的終末期，對(duì)于心衰精確診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估不僅僅需要依靠醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)及較為明顯的臨床癥狀識(shí)別，利用循環(huán)生物標(biāo)志物來(lái)反映了HF的病理生理進(jìn)展已達(dá)到提前預(yù)知HF患者的病情變化，對(duì)HF患者的診斷和預(yù)后評(píng)估具有重要價(jià)值。目前的單一使用NT-proBNP已無(wú)法滿(mǎn)足對(duì)于HF的精確診斷，目前許多報(bào)道及實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了sST2作為急性失代償HF和急性心肌梗死預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素的價(jià)值，所以NT-proBNP聯(lián)合sST2可提高不良結(jié)局的預(yù)測(cè)能力，幫助臨床醫(yī)生來(lái)對(duì)住院及就診的HF患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的評(píng)估來(lái)進(jìn)一步量身定制病人的治療方案。期待未來(lái)專(zhuān)注于sST2的各項(xiàng)研究，研究其的最佳用途，并將其納入臨床實(shí)踐。

參考文獻(xiàn)：

[1]C. Giuliano，A. Karahalios，C. Neil，et al.The effects of resistance training on muscle strength， quality of life and aerobic capacity in patients with chronic heart failure - A meta-analysis[J].Int J Cardiol，2017.

[2]C. W. Yancy，M. Jessup，B. Bozkurt，et al.2017 ACC/AHA/HFSA Focused Update of the 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure： A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines? and the Heart Failure Society of America[J].Circulation，2017，（6）.

[3]D. A. Pascual-Figal，J. L. Januzzi.The biology of ST2： the International ST2 Consensus Panel[J].Am J Cardiol，2015，（7 Suppl）.

[4]H. K. Gaggin，Jl Jr Januzzi.Biomarkers and diagnostics in heart failure[J].Biochim Biophys Acta，2013，（12）.

[5]E. O. Weinberg，M. Shimpo，G. W. De Keulenaer，et al.Expression and regulation of ST2， an interleukin-1 receptor family member， in cardiomyocytes and myocardial infarction[J].Circulation，2002，（23）.

[6]R. Kakkar，R. T. Lee.The IL-33/ST2 pathway： therapeutic target and novel biomarker[J].Nat Rev Drug Discov，2008，（10）.

[7]E. Vianello，E. Dozio，F(xiàn). Bandera，et al.Dysfunctional EAT thickness may promote maladaptive heart remodeling in CVD patients through the ST2-IL33 system， directly related to EPAC protein expression[J].Sci Rep，2019，（1）.

[8]E. Vianello，E. Dozio，F(xiàn). Bandera，et al.Dysfunctional EAT thickness may promote maladaptive heart remodeling in CVD patients through the ST2-IL33 system， directly related to EPAC protein expression[J].Sci Rep，2019，（1）.

[9]余鵬，等.血清sST2、apelin和CPP水平與心力衰竭患者預(yù)后的相關(guān)性分析[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2021，（04）.

[10]Alexandros Briasoulis，Emmanuel Androulakis，Theodoros Christophides，et al.The role of inflammation and cell death in the pathogenesis， progression and treatment of heart failure.[J].Heart failure reviews，2016，（2）.

[11]S. A. Dick，S. Epelman.Chronic Heart Failure and Inflammation： What Do We Really Know？[J].Circ Res，2016，（1）.

[12]呂海珍，等.血清HCY、sST2和NT-proBNP聯(lián)合檢測(cè)對(duì)慢性心力衰竭診斷及心功能評(píng)價(jià)的價(jià)值[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2019，（06）.

[13]邸玉青，彭道泉.可溶性ST2對(duì)慢性心力衰竭患者的診斷價(jià)值探討[J].中國(guó)心血管雜志，2013，（05）.

[14]D. Traxler，M. Zimmermann，E. Simader，et al.The inflammatory markers sST2， HSP27 and hsCRP as a prognostic biomarker panel in chronic heart failure patients[J].Clin Chim Acta，2020.

[15]C. G. Bahuleyan，G. K. Alummoottil，J. Abdullakutty，et al.Prognostic value of soluble ST2 biomarker in heart failure patients with reduced? ejection fraction - A multicenter study[J].Indian Heart J，2018.

[16]S. E. Piper，R. A. Sherwood，G. F. Amin-Youssef，et al.Serial soluble ST2 for the monitoring of pharmacologically optimised chronic stable heart failure[J].Int J Cardiol，2015.

[17]K. Broch，T. Ueland，S. H. Nymo，et al.Soluble ST2 is associated with adverse outcome in patients with heart failure of? ischaemic aetiology[J].Eur J Heart Fail，2012，（3）.

[18]K. Seki，S. Sanada，A. Y. Kudinova，et al.Interleukin-33 prevents apoptosis and improves survival after experimental myocardial infarction through ST2 signaling[J].Circ Heart Fail，2009，（6）.

[19]Y. Song，F(xiàn). Li，Y. Xu，et al.Prognostic value of sST2 in patients with heart failure with reduced， mid-range and preserved ejection fraction[J].Int J Cardiol，2020.

[20]S. J. Aldous，A. M. Richards，R. Troughton，et al.ST2 has diagnostic and prognostic utility for all-cause mortality and heart failure in patients presenting to the emergency department with chest pain[J].J Card Fail，2012，（4）.