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      五味子乙素提純工藝及藥理作用研究進(jìn)展△

      2022-04-11 04:01:30馬駿池趙晉彤高世勇賈紹華張秀娟
      中國現(xiàn)代中藥 2022年3期
      關(guān)鍵詞:五味子誘導(dǎo)細(xì)胞

      馬駿池,趙晉彤,高世勇,賈紹華,張秀娟

      哈爾濱商業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院,黑龍江 哈爾濱 150076

      五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill 是一種常用的收斂固澀藥,具有益氣生津、寧心安神的功效,屬藥食同源藥材?!侗静菥V目》曾記載,將五味子分為北五味子與南五味子兩類。五味子含有的活性化學(xué)成分主要有木脂素、多糖、揮發(fā)油等。北五味子揮發(fā)油成分、總木脂素的含量及多糖療效均大于南五味子[1]。其中,五味子乙素(schisandrin B,Sch B)是北五味子中含量最高的聯(lián)苯環(huán)辛烯類木脂素,化學(xué)式為C23H28O6,結(jié)構(gòu)見圖1,相對分子質(zhì)量為400.46[2]。由于Sch B 在臨床上具有抗炎、抗氧化等多種藥理作用,采用何種提取工藝實(shí)現(xiàn)原藥材最大限度的利用成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。本文綜述了近年來Sch B 的提取工藝與檢測方法的研究現(xiàn)狀,為更有效地提高Sch B 的生物活性提供更多有價值的參考。

      圖1 五味子乙素的結(jié)構(gòu)

      1 五味子乙素提取工藝

      在傳統(tǒng)中藥的研究中,提取工藝是整個藥物研究中的重要環(huán)節(jié),現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步推動了Sch B提取工藝的發(fā)展進(jìn)程,為后續(xù)的分離純化、檢測及藥材的質(zhì)量評定提供條件,為相關(guān)新藥的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。目前,Sch B的提取工藝主要有熱回流提取、超聲提取、微波提取、生物提取、超臨界流體提取等,各提取方法的原理及優(yōu)缺點(diǎn)見表1。

      表1 五味子乙素提取工藝總結(jié)

      1.1 熱回流提取

      熱回流提取法是最為常見的Sch B 傳統(tǒng)提取法,Sch B是木脂素的一種,利用相似相溶原理,采用回流加熱的方法,保證了乙醇體積分?jǐn)?shù)不變,且同時具有設(shè)備簡單、操作方便的優(yōu)點(diǎn)。李奉勤等[3]通過正交試驗(yàn)優(yōu)化出乙醇熱回流提取法的最佳提取條件為加5倍量的85%乙醇,調(diào)節(jié)pH為5.5,回流提取2 h。

      1.2 超聲輔助提取

      Zhang 等[4]利用部分析因設(shè)計(FFD)和響應(yīng)面法(RSM)優(yōu)化了超聲輔助提取法,結(jié)果表明,在60 ℃的條件下,95%乙醇,液固比為5 mL·g-1,功率600 W 超聲70 min,所得Sch B 最大質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5.80 mg·g-1。超聲輔助提取法也是藥物成分提取的一種常見手段,通過超聲波的空化效應(yīng)和機(jī)械作用破碎藥材的細(xì)胞壁,使有效成分游離于溶劑,進(jìn)而增大提取效率。

      1.3 微波輔助提取

      微波提取是通過微波輻射對被提取物進(jìn)行適當(dāng)破碎,增大接觸面積而提高提取效率的現(xiàn)代科技手段。張立輝等[5]對復(fù)方五仁醇制劑中五味子乙素的提取工藝進(jìn)行比較,得出最佳條件為6 倍量85%乙醇,微波功率500 W,時間為8 min,所得Sch B 質(zhì)量分?jǐn)?shù)最高為0.355%。Cheng 等[6]通過使用超聲?微波輔助提取法(UMAE),RSM 優(yōu)化UMAE 參數(shù),發(fā)現(xiàn)微波功率430 W,乙醇體積分?jǐn)?shù)84%,樣品粒度120目,溶媒?原料比15∶1,萃取時間2.1 min 時,可得到包括Sch B 等五味子中的5種木脂素的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為(14.22±0.135)mg·g-1。

      1.4 生物提取

      陰冠秀等[7]研究結(jié)果表明,酶解溫度52.89 ℃,提取時間4.04 h,酶用量0.96%,酶解法輔助超聲得到Sch B 最優(yōu)產(chǎn)率為0.262%。生物提取具有較高專一性,提取較為充分。生物提取通??膳c其他提取方法,如超聲提取法等聯(lián)用,是現(xiàn)代藥物提取技術(shù)中一類較有發(fā)展前景的方法。

      1.5 超臨界流體提取

      Dai等[8]建立了19.5 min內(nèi)提取定量五味子中4種木脂素的方法,設(shè)定最佳超臨界流體萃取條件為15 MPa,50 ℃反應(yīng)4 min,超臨界CO2加入1%甲醇提高流體的極性,洗脫體積為6 mL,流速設(shè)置為2 mL·min-1,確認(rèn)分流率為2.5%。

      1.6 超高壓提取法(UHPE)

      Liu 等[9]通過UHPE 提取五味子中的木脂素,得到其最佳提取條件為壓力400 MPa,90%乙醇,液固比90∶1,提取時間5 min。相較熱回流提取法和超聲輔助提取法,UHPE 的提取率最高,提取時間最短。此外,UHPE的提取物具有最高的抗氧化活性。

      1.7 組織破碎提取技術(shù)(STE)

      Cheng等[10]通過RSM 優(yōu)化了STE,以Sch B 等木脂素的提取率為指標(biāo),與熱回流法、超聲輔助提取、微波輔助提取等方法進(jìn)行比較,獲得最佳提取條件為以75%乙醇為提取溶劑,提取電壓為180 V,提取時間為1 min,固液比為1∶19,樣品粒徑為120目。結(jié)果表明,STE 可以在最短的提取時間內(nèi)達(dá)到最大的提取效率。

      1.8 加速溶劑提取法(ASE)

      ASE 與相對成熟的公認(rèn)提取技術(shù)相比具有有機(jī)溶劑用量少、提取效率高、選擇性高、擁有高自動化的提取技術(shù)等優(yōu)勢,現(xiàn)已在藥物、食品等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。Zhao 等[11]運(yùn)用三變量Box?Behnken 設(shè)計(BBD)的RSM 建模優(yōu)化了ASE,以提取五味子中的木脂素,得出最佳提取條件為提取溶劑為87%乙醇,溫度160 ℃,靜態(tài)提取時間10 min,萃取壓為1.034×109Pa,沖洗液量60%。

      2 五味子乙素的分離純化工藝

      在對中藥藥材進(jìn)行質(zhì)量評價及藥理活性的深入研究中,分離純化工藝起著至關(guān)重要的作用,Sch B分離純化工藝、原理、優(yōu)缺點(diǎn)見表2。

      表2 五味子乙素分離純化工藝總結(jié)

      2.1 硅膠柱層析法

      硅膠柱層析法(正相色譜法)是通過化學(xué)成分極性大小所對應(yīng)硅膠吸附力的不同來達(dá)到物質(zhì)分離一種常見手段。Zhang 等[4]先采用超聲輔助提取,再通過硅膠柱層析以石油醚?丙酮(95∶5)為洗脫劑,結(jié)晶后從400 g藥材粉末中得到純度為99.4%,總回收率為57.1%的Sch B 1.46 g。

      2.2 大孔樹脂吸附技術(shù)

      Caichompoo 等[12]通過大孔樹脂吸附技術(shù)對五味子果實(shí)與種子的提取物進(jìn)行純化,將提取液溶解在30%乙醇中,吸附于AB?8 型大孔樹脂上,依次用30%乙醇和70%乙醇洗脫,70%乙醇洗脫后得到殘留木脂素65.2%。大孔樹脂吸附技術(shù)最早用于廢水處理、分析化學(xué)等領(lǐng)域中,通過大孔樹脂與吸附質(zhì)間產(chǎn)生的范德華力達(dá)到與其他物質(zhì)分離的目的。

      2.3 高速逆流色譜法(HSCCC)

      HSCCC作為一種新型的液?液色譜分離技術(shù),根據(jù)色譜理論,可以通過合適的分配系數(shù)使樣品各組分。王磊[13]得到了對于五味子木脂素粗品最佳的HSCCC條件:正己烷?甲醇?水(7∶6∶1),上為固定相,下為流動相,轉(zhuǎn)速為800 r·min-1,流速為2.0 mL·min-1,并首次經(jīng)HSCCC同時分離了4種活性木脂素成分。

      2.4 膠束電動毛細(xì)管電泳法(MEKC)

      Ma等[14]對傳統(tǒng)的MEKC 進(jìn)行了優(yōu)化,建立了毛細(xì)管中2,2?疊氮比(3?乙基苯并噻唑啉?6?磺酸)?掃描膠束電動色譜?二極管陣列檢測器方法,通過對掃描及分離參數(shù)的調(diào)整,將敏感性增強(qiáng)因子調(diào)至17~167,檢出限調(diào)至6 ng·mL-1,進(jìn)行天然產(chǎn)物中包括Sch B的微量抗氧化劑篩選和更為精準(zhǔn)的定量。

      3 五味子乙素的檢測方法

      3.1 紫外分光光度法(UV)

      Sch B 含有共軛雙鍵且在570 nm 處有最大吸收。郝書文等[15]利用UV 在570 nm 處測定北五味子與北五味子果梗提取液的光密度,通過繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線來定量Sch B 的含量。UV 雖然操作簡單、耗時短,但在專屬性和準(zhǔn)確度方面較有局限性。

      3.2 薄層色譜法(TLC)

      曹濤等[16]通過TLC 與UV 聯(lián)用對自制Sch B 結(jié)晶母液進(jìn)行鑒定,石油醚?乙酸乙酯(20∶5)展開,UV 254 nm 檢視,I2熏顯色,結(jié)果表明,硅膠G 薄層色譜板均見單一熒光斑點(diǎn)或棕色斑點(diǎn),無雜質(zhì)。

      3.3 高效液相色譜法(HPLC)

      HPLC 即以液體為流動相,將待測樣品經(jīng)高壓輸液系統(tǒng)泵入固定相色譜柱,經(jīng)分離后檢測。周艷等[17]通過HPLC 評估了炮制后的五味子各類木脂素的含量差別后發(fā)現(xiàn),炮制品的Sch B 含量不穩(wěn)定,其余成分均有不同程度的提高。

      超高液相色譜法(UPLC)即HPLC 技術(shù)上的改革與創(chuàng)新,運(yùn)用與HPLC 相同的原理,縮短了檢測時間并節(jié)省流動相。王會品等[18]使用UPLC 同時對肝復(fù)康丸中Sch B 及其他9個成分進(jìn)行測定,經(jīng)精密度、穩(wěn)定性、重復(fù)性、加樣回收率等方法學(xué)驗(yàn)證準(zhǔn)確有效,為肝復(fù)康丸的質(zhì)量評定提供了方法學(xué)支持。

      3.4 聯(lián)用法

      3.4.1 超高速液相色譜?質(zhì)譜法(UFLC?MS/MS)Shi等[19]通過UFLC?MS/MS對口服加味開心散浸膏的血管性癡呆大鼠模型血漿中的Sch B 等成分進(jìn)行定量測定,所建立的方法具有較高的精密度和準(zhǔn)確性,該藥物代謝動力學(xué)研究對中藥方劑的作用機(jī)制探索和臨床應(yīng)用有一定的參考價值。

      3.4.2 液相色譜?串聯(lián)質(zhì)譜法(LC?MS/MS)Li等[20]首次建立了一種靈敏、準(zhǔn)確的大鼠血漿中對映體定量的LC?MS/MS,分別提取北五味子和南五味子的Sch B 后,口服給藥大鼠,成功對其體內(nèi)立體選擇性藥物代謝動力學(xué)進(jìn)行研究。

      3.4.3 高效液相色譜聯(lián)合指紋圖譜檢測法 Wei等[21]基于高效液相色譜?二極管陣列檢測器法(HPLC?PAD),建立HPLC與指紋圖譜聯(lián)合的方式對五味子中Sch B 等8種活性成分進(jìn)行同時測定。結(jié)果表明,該方法具有良好的線性關(guān)系、精密度、重復(fù)性、穩(wěn)定性和回收率。該研究發(fā)現(xiàn),HPLC 與指紋圖譜聯(lián)合對中藥成分的多組分分析具有很大的應(yīng)用前景,可用于中藥材的質(zhì)量鑒定。

      3.4.4 高效液相色譜?二極管陣列檢測器?質(zhì)譜法(HPLC?PAD?MS)Liu 等[22]通過優(yōu)化HPLC 色譜條件和提取工藝,分別比較保留時間、UV 光譜和MS數(shù)據(jù),確定樣品HPLC 圖譜中色譜峰的特征,建立了HPLC?PAD?MS,并成功進(jìn)行了對Sch B等12種木脂素樣品的定量分析和樣品來源的質(zhì)量評價。

      3.4.5 閃蒸?氣相色譜?質(zhì)譜法(FE?GC?MS)黃翌磊等[23]利用FE?GC?MS 同時定量了中成藥四神丸中的Sch B 等8種有效成分,對各企業(yè)生產(chǎn)的藥物進(jìn)行質(zhì)量評定,優(yōu)化后的檢測條件:閃蒸溫度為300 ℃,色譜柱為UA?5(30 m×0.25 mm,0.25 μm),程序升溫條件為初始溫度50 ℃,10 ℃·min-1升到200 ℃,再以5 ℃·min-1升到300 ℃,分析時間10 min。

      4 五味子乙素的藥理作用

      隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段的不斷進(jìn)步,研究者對Sch B的藥理作用不斷產(chǎn)生新的認(rèn)知。現(xiàn)將國內(nèi)外近年來Sch B 藥理作用研究進(jìn)展進(jìn)行匯總,為其深入研究提供參考。

      4.1 抗炎

      Lin 等[24]通過高糖誘導(dǎo)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞HMEC?1、人腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞HBMEC和人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC?12 損傷,采用蛋白質(zhì)印跡法和酶聯(lián)免疫吸附劑測定來定量Sch B 作用下熱休克蛋白(Hsp27)、凋亡相關(guān)蛋白(Noxa)、Toll 受體(TLR5)、磷酸化核轉(zhuǎn)錄因子?κB(NF?κB)抑制蛋白(p?IκBα)、磷酸化?p65(p?p65)蛋白和腫瘤壞死因子?α(TNF?α)、白細(xì)胞介素?6(IL?6)、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP?1)、IL?1β的表達(dá)。結(jié)果顯示,Sch B可以抑制Hsp27 的過表達(dá),下調(diào)炎癥細(xì)胞因子,進(jìn)而抑制p65 轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核所引起的炎癥級聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生。Li 等[25]通過葡聚糖硫酸鈉自由飲用建立小鼠潰瘍性結(jié)腸炎模型,探究Sch B 對潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的影響。研究表明,Sch B 可以促進(jìn)激活黏附斑激酶來保護(hù)腸黏膜屏障并有效預(yù)防炎癥反應(yīng)的發(fā)生。Ran 等[26]研究發(fā)現(xiàn),Sch B 可以通過細(xì)胞NF?κB和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路2 種途徑來改善骨關(guān)節(jié)炎。Jia 等[27]通過將小鼠暴露于香煙煙霧下建立小鼠肺部炎癥模型,并在給藥Sch B 后定量測定支氣管肺泡灌洗液中炎性介質(zhì)TNF?α、IL?1β和IL?6 的水平并同時監(jiān)測了超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽(GSH)、髓過氧化物酶(MPO)的含量與NF?E2相關(guān)因子2(Nrf2)和NF?κB 的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Sch B通過抑制支氣管肺泡灌洗液中炎癥介質(zhì)TNF?α、IL?1β和IL?6 的水平,降低了MPO 活性和丙二醛(MDA)含量,同時上調(diào)了SOD和GSH的指標(biāo),抑制NF?κB活化并上調(diào)Nrf2和血紅素氧合酶?1(HO?1)的表達(dá)來發(fā)揮對小鼠肺部炎癥的抗炎作用。胡素珍等[28]通過香煙煙霧提取物聯(lián)合脂多糖(LPS)作用于肺上皮細(xì)胞A549,建立慢性阻塞性肺疾?。–OPD)急性加重期體外模型后發(fā)現(xiàn),Sch B 可以顯著改善香煙煙霧提取物聯(lián)合LPS 引起的肺上皮細(xì)胞炎癥。Lin 等[29]研究了Sch B在LPS 刺激的HUVEC 中的抗炎作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Sch B 可通過激活Nrf2 信號傳導(dǎo)途徑來抑制HUVEC中LPS 誘導(dǎo)的炎癥。Xin 等[30]研究發(fā)現(xiàn),Sch B 通過p53 信號通路以減輕成年大鼠創(chuàng)傷性脊髓損傷誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡。

      Sch B 也可以通過其抗炎活性達(dá)到抑菌的作用。Guo 等[31]發(fā)現(xiàn),Sch B 可以抑制痤瘡丙酸桿菌感染的人髓系白血病單核細(xì)胞THP?1 中炎性小體NLRP3 的激活,繼而有效抑制IL?1β分泌和細(xì)胞凋亡,達(dá)到抑菌作用。其中,炎性小體3(NLRP3)在痤瘡丙酸桿菌介導(dǎo)的炎癥和細(xì)胞凋亡中起重要作用。

      4.2 抗氧化

      Ding等[32]發(fā)現(xiàn),Sch B可以顯著改善叔丁基過氧化氫誘導(dǎo)人永生化表皮角質(zhì)細(xì)胞HaCaT 氧化損傷,引起的細(xì)胞死亡,增強(qiáng)抗氧化酶的表達(dá),并通過調(diào)節(jié)其磷酸化途徑進(jìn)一步參與Nrf2 信號通路。研究表明,Sch B 可以通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化劑防御系統(tǒng),進(jìn)而發(fā)揮一定程度的抗氧化作用。Zhu等[33]建立大鼠后肢缺血/再灌注(I/R)損傷模型前給藥Sch B 發(fā)現(xiàn),其可以有效減少I/R 所引起的組織學(xué)改變和水腫。研究證實(shí),Sch B通過減輕氧化應(yīng)激和炎癥來預(yù)防大鼠后肢I(xiàn)/R 骨骼肌損傷。吳靖等[34]研究發(fā)現(xiàn),Sch B 可以顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞BV?2 的氧化應(yīng)激損傷。

      Sch B通過其抗氧化作用也可以產(chǎn)生顯著的保肝作用。Feng 等[35]研究證明,Sch B 可被細(xì)胞色素P450(CYP450s)酶所代謝,生成在人和鼠肝微粒體中有修飾肽能力的碳烯活性代謝物,其可與Keap1結(jié)合激活Nrf2途徑從而減少肝的損傷。Cheng等[36]發(fā)現(xiàn),Sch B 通過抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來抑制利福平誘導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷。Chen等[37]建立四氯化碳(CCl4)誘導(dǎo)的大鼠肝纖維化模型,并在體外使用大鼠肝星狀細(xì)胞HSC?T6評價Sch B對HSC活化的影響。結(jié)果表明,Sch B 通過激活Nrf2 介導(dǎo)的抗氧化信號通路和抑制轉(zhuǎn)化生長因子?β(TGF?β)/Smad,抑制HSC的激活而減輕氧化應(yīng)激,從而發(fā)揮保肝作用。氯氮平(CLZ)在臨床上多用于治療精神分裂癥,但其在發(fā)揮治療作用的同時會導(dǎo)致一定程度的肝損傷。白慧媛等[38]通過建立CLZ 誘導(dǎo)的小鼠慢性肝損傷模型來評估Sch B 的保肝作用,結(jié)果表示,Sch B 可以通過劑量依賴性方式激活Nrf2/抗氧化反應(yīng)元件信號通路來預(yù)防CLZ誘導(dǎo)的肝損傷。

      同時,Sch B也在抗衰老方面表現(xiàn)了強(qiáng)大的藥理活性。仲維莉等[39]為了探討Sch B 對高糖誘導(dǎo)HUVEC的抗衰老作用,采用β?半乳糖苷酶染色法測定其抗衰老功能,流式細(xì)胞儀測定細(xì)胞周期,并檢測HUVEC 中活性氧、一氧化氮含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn),Sch B 可延緩高糖誘導(dǎo)的HUVEC 衰老進(jìn)程,且作用呈劑量依賴性。劉聰?shù)萚40]也發(fā)現(xiàn),Sch B 能夠顯著延緩D?半乳糖誘導(dǎo)的小鼠腦衰老。

      4.3 抗腫瘤

      Nasser 等[41]采用流式細(xì)胞儀和蛋白質(zhì)印跡法檢測后發(fā)現(xiàn),Sch B可以顯著抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖并促進(jìn)DU145 和LNCaP 細(xì)胞凋亡及S 期細(xì)胞的停滯。其數(shù)據(jù)證明了Sch B 作為前列腺癌的有效藥物的抗腫瘤作用。Dai等[42]為了探究Sch B對三陰性乳腺癌的影響,采用了MDA?MB?231、BT?549、MDA?MB?468TNBC細(xì)胞和免疫缺陷小鼠,結(jié)果表明,Sch B通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和觸發(fā)凋亡性死亡來抑制三陰性乳腺癌的發(fā)展。Wang 等[43]研究發(fā)現(xiàn),Sch B 可以通過干預(yù)患者的2 種耐藥性機(jī)制進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤作用,即影響藥物外排和抗凋亡作用。Sch B可以顯著提高耐阿霉素(DOX)的乳腺癌和卵巢癌細(xì)胞對DOX的敏感性,通過抑制P 糖蛋白的表達(dá)和活性來增加DOX 的胞內(nèi)積累,也可以明顯下調(diào)抗凋亡蛋白survivin的表達(dá)。彭朝陽等[44]研究表明,Sch B可誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞HCCLM3 凋亡,降低細(xì)胞侵襲及血管新生。李月靈等[45]提出,Sch B 可以抑制胃癌細(xì)胞SNU?1 細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。戴國梁等[46]發(fā)現(xiàn),Sch B 可以通過影響結(jié)腸癌患者血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)信號通路來抑制細(xì)胞SW620 的活性和遷移。喬利峰等[47]認(rèn)為,Sch B 可減弱視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤移植癌裸鼠腫瘤生長,提高存活率,降低VEGF的表達(dá)。

      4.4 改善腎功能

      Qin 等[48]為了探討Sch B 在膜增生性腎?。↖gA)大鼠模型中的作用,通過尿中的紅細(xì)胞、尿蛋白、血尿素氮和肌酐的水平來評估腎功能,結(jié)果發(fā)現(xiàn)Sch B可以降低尿中的紅細(xì)胞、尿蛋白、血尿素氮和肌酐的水平,顯著改善IgA 腎病大鼠的腎功能。Mou等[49]發(fā)現(xiàn),口服Sch B可以顯著減輕糖尿病小鼠高血糖引起的腎損傷,維持尿肌酐和白蛋白水平,表明Sch B 可能是糖尿病腎病的潛在治療劑。Cao等[50]研究證實(shí)Sch B也可以潛在地用于腎小管間質(zhì)纖維化的治療。順鉑(DDP)的腎毒性限制了其臨床應(yīng)用。田妮等[51]研究發(fā)現(xiàn),Sch B 對DDP 引起的人類近端腎小管上皮細(xì)胞HK?2 損傷具有保護(hù)作用。Liu 等[52]研究表明,Sch B 通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶和NF?κB信號傳導(dǎo)以誘導(dǎo)抗凋亡蛋白survivin表達(dá),改善DDP引起的腎功能損傷,從而擴(kuò)大DDP的臨床應(yīng)用價值。Lai 等[53]研究證實(shí),Sch B 可以通過抑制氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和自噬,防止活性氧(ROS)積累,減輕免疫抑制劑環(huán)孢霉素A 的腎毒性??诅鞯萚54]提出,Sch B 對腎缺血再灌注所致急性腎損傷小鼠的腎功能、病理損傷及細(xì)胞凋亡情況有一定程度的改善作用。

      4.5 中樞神經(jīng)系統(tǒng)

      4.5.1 抗阿爾茨海默病 Zhang等[55]發(fā)現(xiàn),Sch B可以通過抑制β淀粉樣蛋白誘導(dǎo)所引起的SH?SY5Y 神經(jīng)細(xì)胞系損傷,且此過程可能與DNA 甲基化有關(guān)。該研究也為Sch B 在阿爾茨海默病潛在治療中的應(yīng)用提供了數(shù)據(jù)支持。楊擎等[56]經(jīng)實(shí)驗(yàn)研究后發(fā)現(xiàn),Sch B可以靶向β蛋白樣蛋白(Aβ)配體并有效促進(jìn)Aβ寡聚體解聚,抑制神經(jīng)元的凋亡。Wu 等[57]研究證實(shí),Sch B 可能是潛在的抗氧化應(yīng)激相關(guān)治療劑,可能的機(jī)制是通過增強(qiáng)抗氧化劑活性進(jìn)行神經(jīng)保護(hù)。

      4.5.2 鎮(zhèn)靜催眠 Sch B 對中樞神經(jīng)系統(tǒng)還存在一定程度的鎮(zhèn)靜催眠作用。Li等[58]觀察了Sch B對小鼠鎮(zhèn)靜和催眠作用并探究其機(jī)制,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Sch B可以上調(diào)小鼠大腦皮質(zhì),海馬和下丘腦中GABAARα1和GABAARγ2基因的表達(dá),并顯著提高小鼠外周血及大鼠大腦皮質(zhì)、海馬、下丘腦中γ?氨基丁酸(GABA)的水平,降低谷氨酸(Glu)的水平,從而導(dǎo)致GABA/Glu比例增加。

      4.6 I/R損傷

      Zhao 等[59]采用冠狀動脈左前降支結(jié)扎術(shù)建立大鼠I/R損傷模型,測定心肌梗死面積、心肌梗死血清標(biāo)志物、心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)和絲氨酸/蘇氨酸激酶(Akt)表達(dá),發(fā)現(xiàn)Sch B 可以通過磷酸肌醇3 激酶(PI3K)/Akt 信號通路保護(hù)大鼠心肌組織免受I/R 損傷。Zhang 等[60]建立大鼠I/R 損傷模型,測試了肌酸激酶、乳酸脫氫酶、MDA 和總SOD 的水平,并采用蛋白印跡法測定了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白的表達(dá),發(fā)現(xiàn)Sch B 可通過減少氧化反應(yīng)并減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,從而對心肌細(xì)胞起到保護(hù)作用。

      4.7 其他作用

      經(jīng)研究發(fā)現(xiàn),Sch B有良好的調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的作用。Kwan 等[61]研究發(fā)現(xiàn),Sch B 可以顯著降低飲食誘導(dǎo)肥胖(DIO)小鼠脂肪細(xì)胞3T3?L1 和皮下脂肪細(xì)胞甘油酯的含量,激活激素敏感性脂肪酶(HSL)發(fā)揮脂解作用,同時促進(jìn)脂肪酸氧化基因的表達(dá),表明Sch B可能對于肥胖癥具有潛在的治療價值。

      Sch B 同時也有改善性功能的藥理作用。Liu等[62]通過雙側(cè)海綿體壓迫神經(jīng)損傷建立勃起功能障礙大鼠模型,給藥后對陰莖海綿體內(nèi)壓(ICP)、環(huán)磷酸腺苷(cAMP)、環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)、內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)和神經(jīng)元NOS(nNOS)定量測定發(fā)現(xiàn),ICP 研究中,Sch B 以劑量依賴的方式改善勃起功能障礙(ED)。中高質(zhì)量濃度Sch B治療組中eNOS 和nNOS 的表達(dá)相對較高,除此之外,Sch B 也可以顯著提高cAMP 和cGMP 的表達(dá)水平。結(jié)果表明Sch B 能夠通過NO?cGMP 和cAMP?蛋白激酶A(PKA)途徑改善大鼠ED。

      最新研究發(fā)現(xiàn),Sch B對糖尿病視網(wǎng)膜病變有很大的治療潛力。劉青[63]提出,Sch B 可以通過Cdc42/p38 通路改善鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)。此外,F(xiàn)an 等[64]采用大鼠大腦中動脈閉塞再灌注模型,證實(shí)了Sch B 對大鼠腦缺血再灌注損傷的治療作用。

      5 總結(jié)與展望

      隨著祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展,中藥開始逐步走上了世界的舞臺,越來越多的學(xué)者開始關(guān)注其更為深入的藥用價值和潛在作用機(jī)制,但由于中藥種類的多樣性和成分的復(fù)雜性,對中藥的研究也不僅局限于復(fù)方配伍應(yīng)用,中藥單體也日漸成為新型藥物研發(fā)的熱點(diǎn)。Sch B作為五味子常見木脂素類成分,具有抗炎、抗氧化、改善腎功能、抗腫瘤、作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等藥理活性,目前已被廣泛應(yīng)用于臨床,活躍于醫(yī)療保健市場。隨著現(xiàn)代科技手段的不斷發(fā)展,近年來研究熱點(diǎn)不僅局限于抗炎、抗氧化、抗腫瘤等常見藥理活性,其在調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善性功能及治療糖尿病視網(wǎng)膜病變等方面的研究也值得深入挖掘。

      目前,現(xiàn)代提取工藝已經(jīng)極大改善了傳統(tǒng)提取方法能耗大、提取率低等缺陷,但仍存在局限性,如何開發(fā)更為高效、穩(wěn)定、便捷、環(huán)保、經(jīng)濟(jì)的新興提取工藝和檢測手段就顯得尤為重要。本文對現(xiàn)階段Sch B 的提取工藝、檢測方法和藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié),為Sch B 未來創(chuàng)新型藥物的研發(fā)及中藥材質(zhì)量的評定提供參考。

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