李俊嬌 陳 偉 石 佩 董媛媛 鄭希付

預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼記憶更新中的作用與機(jī)制*

李俊嬌1陳 偉2,3,4石 佩2,3,4董媛媛2,3,4鄭希付2,3,4

(1廣東第二師范學(xué)院教師教育學(xué)院, 廣州 510303)(2華南師范大學(xué)心理學(xué)院;3華南師范大學(xué)心理應(yīng)用研究中心, 廣州 510631)(4廣東省心理健康與認(rèn)知科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 廣州 510631)

依據(jù)錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)的學(xué)習(xí)理論, 行為預(yù)期結(jié)果與實(shí)際結(jié)果之間的不匹配即預(yù)期錯(cuò)誤(Prediction error, PE)是學(xué)習(xí)產(chǎn)生的驅(qū)動(dòng)因素。作為顯著性信息中的一種, 預(yù)期錯(cuò)誤和物理顯著性、驚訝、新異性等存在信息加工階段的不同, 與記憶更新的關(guān)系也有差異。近年來(lái), 記憶再鞏固干預(yù)范式(reconsolidation interference)被證明可用于人類條件性恐懼記憶的更新, 其中記憶提取激活階段所包含的預(yù)期錯(cuò)誤起到了引發(fā)記憶“去穩(wěn)定”、開(kāi)啟記憶再鞏固的關(guān)鍵作用。在促進(jìn)恐懼記憶更新的行為機(jī)制上, PE被認(rèn)為是記憶去穩(wěn)定的必要非充分條件。記憶提取必須包含適量的PE, 但其引發(fā)的是記憶去穩(wěn)定、消退還是中間狀態(tài), 還需結(jié)合記憶本身性質(zhì)確定。在促進(jìn)恐懼記憶更新的神經(jīng)機(jī)制上, 杏仁核、導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)、海馬均在PE探測(cè)和計(jì)算過(guò)程中具有重要作用; 前額葉皮層(PFC)及其亞區(qū)在PE開(kāi)啟記憶再鞏固過(guò)程中扮演了重要角色。上述過(guò)程又受到神經(jīng)系統(tǒng)中特定神經(jīng)遞質(zhì)的重要調(diào)節(jié), 尤其是多巴胺能和谷氨酸能。未來(lái)研究應(yīng)進(jìn)一步探索基于PE計(jì)算模型的量化研究, 整合PE與其他邊界條件的交互作用, 考察不同類型顯著性在記憶再鞏固中的作用等; 并亟待使用多學(xué)科手段探索PE在恐懼記憶更新中作用的神經(jīng)與分子機(jī)制。同時(shí), 需進(jìn)一步開(kāi)展PE作用的個(gè)體差異研究, 促進(jìn)研究結(jié)果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。

預(yù)期錯(cuò)誤, 條件性恐懼, 記憶更新, 再鞏固, 提取干預(yù)范式

恐懼癥(Phobia)、焦慮障礙(Anxiety)和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(Post-traumatic stress disorders, PTSD)是我國(guó)罹患精神疾患人群的主要類型, 近年頻發(fā)的各類自然災(zāi)害、突發(fā)性公共衛(wèi)生事件等, 容易給危機(jī)事件當(dāng)事人和目擊者造成不同程度的心理障礙。以消退訓(xùn)練為原理的暴露治療是目前恐懼癥和焦慮障礙臨床治療的主要方法之一, 但其存在復(fù)發(fā)率較高的問(wèn)題。研究表明傳統(tǒng)的消退訓(xùn)練沒(méi)有消除或更新原有記憶, 而是建立起一種新的安全記憶, 與原始恐懼記憶相競(jìng)爭(zhēng), 因而可能在多種情況下出現(xiàn)復(fù)發(fā)。近年來(lái)出現(xiàn)的以記憶再鞏固(Reconsolidation)理論為基礎(chǔ)的恐懼記憶提取消退(Retrieval-Extinction)范式, 被證明可以有效消除恐懼記憶并抑制復(fù)發(fā), 其作用在于通過(guò)引發(fā)并干擾記憶去穩(wěn)定(Destabilization)狀態(tài), 阻止其再次鞏固(Re-stabilization), 從而達(dá)到破壞原始記憶聯(lián)結(jié)的目的。但該范式的應(yīng)用受限于再鞏固的邊界條件, 即存在一些條件限制了記憶有效激活進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài), 其中記憶提取階段至關(guān)重要的邊界條件是預(yù)期錯(cuò)誤(Prediction Error, PE)。因此, 對(duì)于預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼記憶更新(包括消除和改寫)中的作用及其神經(jīng)機(jī)制的研究, 對(duì)于深化此類理論難題的解決和促進(jìn)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果向臨床治療轉(zhuǎn)化都顯得尤為重要。

1 錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)的學(xué)習(xí)理論與預(yù)期錯(cuò)誤計(jì)算模型

1.1 錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)的學(xué)習(xí)(Error-driven learning)理論

錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)的學(xué)習(xí)理論認(rèn)為, 刺激物所帶來(lái)的強(qiáng)化物必須是讓人感到驚訝或不可預(yù)測(cè)的, 個(gè)體才會(huì)形成學(xué)習(xí)。當(dāng)某種行為引起了意料之外的結(jié)果, 個(gè)體就會(huì)產(chǎn)生新的學(xué)習(xí); 如果實(shí)際結(jié)果完全符合預(yù)期, 與腦中存儲(chǔ)的原始記憶相吻合, 個(gè)體就不會(huì)產(chǎn)生新學(xué)習(xí); 而如果已經(jīng)習(xí)得的行為不再帶有預(yù)期的結(jié)果, 則該行為就會(huì)消退(Schultz, 2000)。預(yù)期結(jié)果與實(shí)際結(jié)果之間的差異或不匹配(mismatch), 被稱為預(yù)期錯(cuò)誤(PE)。因此, 學(xué)習(xí)本質(zhì)上是一個(gè)由“錯(cuò)誤”驅(qū)動(dòng)的過(guò)程。

體現(xiàn)這一學(xué)習(xí)原理的包括條件反射作用中著名的阻礙(blocking)現(xiàn)象。例如, 當(dāng)一個(gè)聲音多次以匹配食物的方式出現(xiàn)時(shí), 僅呈現(xiàn)聲音也會(huì)引起動(dòng)物的唾液分泌, 表明已經(jīng)形成了聲音?食物聯(lián)結(jié)。而如果此時(shí)在出現(xiàn)聲音的時(shí)候再配合燈光, 即聲音和燈光同時(shí)出現(xiàn)來(lái)跟隨食物; 在形成“聲+光”?食物的聯(lián)結(jié)之后, 僅僅呈現(xiàn)燈光刺激, 卻不會(huì)引起唾液分泌, 說(shuō)明并未形成燈光?食物聯(lián)結(jié)。因?yàn)榛谙惹暗膶W(xué)習(xí), 聲音已經(jīng)能夠單獨(dú)預(yù)測(cè)食物, 在后續(xù)學(xué)習(xí)中憑借這一經(jīng)驗(yàn)也足以預(yù)測(cè)當(dāng)下的強(qiáng)化物, 和預(yù)期完全相符, 因而其他與之相匹配的刺激出現(xiàn)并不能引起新的學(xué)習(xí), 新聯(lián)結(jié)或修改原有聯(lián)結(jié)都不會(huì)發(fā)生(Schultz et al., 1997)。

在恐懼消退學(xué)習(xí)中, 當(dāng)原本引起負(fù)性結(jié)果的條件刺激(conditioned stimulus, CS)不再預(yù)測(cè)負(fù)性結(jié)果時(shí), 個(gè)體會(huì)逐步形成一種CS匹配安全信息的記憶, 體現(xiàn)出個(gè)體面對(duì)不斷變化的環(huán)境的一種適應(yīng)性?？梢?jiàn)消退學(xué)習(xí)或安全學(xué)習(xí)中的一個(gè)重要因素就是預(yù)期的變化。當(dāng)預(yù)期和結(jié)果非常一致時(shí), 個(gè)體原先的經(jīng)驗(yàn)可以充分發(fā)揮作用, 新的學(xué)習(xí)就不會(huì)發(fā)生。只有當(dāng)預(yù)期和結(jié)果出現(xiàn)不一致時(shí), 個(gè)體發(fā)現(xiàn)原先的經(jīng)驗(yàn)對(duì)當(dāng)下的環(huán)境已不再起作用時(shí), 才會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)的動(dòng)力。可見(jiàn)在該理論下, PE對(duì)恐懼習(xí)得和消退等過(guò)程都有重要作用, 是學(xué)習(xí)產(chǎn)生的基本驅(qū)動(dòng)。

1.2 預(yù)期錯(cuò)誤的理論模型

預(yù)期錯(cuò)誤的經(jīng)典計(jì)算模型主要包括三類, 分別是Rescorla & Wagner模型、Pearce-Hall模型, 以及時(shí)間預(yù)期錯(cuò)誤(temporal difference, TD)的模型。這三類模型既是預(yù)期錯(cuò)誤模型, 又是關(guān)于學(xué)習(xí)的模型(model of learning)。

Rescorla-Wagner理論(簡(jiǎn)稱RW模型)認(rèn)為, 在條件化學(xué)習(xí)中, 學(xué)習(xí)由實(shí)際的無(wú)條件刺激(unconditioned stimulus, US)強(qiáng)度與預(yù)期US強(qiáng)度之間的錯(cuò)誤信號(hào)來(lái)控制(Rescorla & Wagner, 1972)。將實(shí)際US列為λ, 預(yù)期的US列為ΣV (表示所有CS跟隨US的聯(lián)結(jié)強(qiáng)度V的總和), 則錯(cuò)誤信號(hào)即可列為λ?ΣV。那么在這一條件下反映在聯(lián)結(jié)強(qiáng)度中的突觸修改和變化的學(xué)習(xí)規(guī)則就可以用以下方程表示, S為學(xué)習(xí)率：

Δ=(λ?Σ)

Pearce-Hall理論(簡(jiǎn)稱PH模型)認(rèn)為, 學(xué)習(xí)只會(huì)在強(qiáng)化物是令人驚訝(surprising)的時(shí)候發(fā)生(Pearce & Hall, 1980)。這一模型使用的是獎(jiǎng)賞性預(yù)期錯(cuò)誤(reward prediction error, RPE)的絕對(duì)值, 其計(jì)算方法與未標(biāo)記的RPE (unsigned RPE, 指PE不區(qū)分正性和負(fù)性)一致。PH模型認(rèn)為, 錯(cuò)誤信號(hào)會(huì)調(diào)節(jié)個(gè)體分配給每個(gè)條件化中試次的注意的多少。如果將注意大小列為α, 它在這個(gè)CS試次(n)上的量是與上一個(gè)試次中預(yù)期錯(cuò)誤的大小成比例的, 可以通過(guò)下面的方程來(lái)表示：

這一模型下突觸可塑性修改或聯(lián)結(jié)強(qiáng)度變化的信號(hào)則可以表示為：

如果在上一個(gè)試次中CS對(duì)US的預(yù)期效力很低, 則α就會(huì)較大, 那么突觸可塑性修改的動(dòng)力就強(qiáng); 反之α就小, 則當(dāng)前試次中聯(lián)結(jié)強(qiáng)度變化的動(dòng)力就低(McNally et al., 2011)。

其中和?1是兩個(gè)連續(xù)的時(shí)刻, 因此TD被定義為實(shí)際的或預(yù)期的US強(qiáng)度或者二者之和, 超過(guò)了之前這個(gè)時(shí)間點(diǎn)上所預(yù)期的US強(qiáng)度(Ergo et al., 2020; McNally et al., 2011)。

不難看出, 這三類學(xué)習(xí)模型各有側(cè)重, PH模型不區(qū)分預(yù)期錯(cuò)誤的方向, 只考慮絕對(duì)差異; RW模型將實(shí)際強(qiáng)化物與預(yù)期差異的方向考慮在內(nèi), 考慮大于預(yù)期或小于預(yù)期的情況, 區(qū)分PE的類型, 同時(shí)強(qiáng)調(diào)外部強(qiáng)化的作用; 而TD模型則重視內(nèi)部強(qiáng)化與強(qiáng)化出現(xiàn)的時(shí)間點(diǎn), 認(rèn)為時(shí)間信息可以傳遞預(yù)期錯(cuò)誤, 擴(kuò)展了PE的范圍和形式。這三種理論尤其是RW模型和TD模型對(duì)于預(yù)期錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)的學(xué)習(xí)與記憶研究產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。

1.3 預(yù)期錯(cuò)誤的類型

總結(jié)以往研究可以發(fā)現(xiàn), 在不同的學(xué)習(xí)模型下PE有不同的分類, 主要有以下幾種：

第一, RPE和懲罰性預(yù)期錯(cuò)誤(punishment prediction error, PPE)。在操作性條件反射(operational conditioning)學(xué)習(xí)中, PE根據(jù)行為的結(jié)果效價(jià)(valence)分為兩種類型：獎(jiǎng)賞預(yù)期錯(cuò)誤和懲罰預(yù)期錯(cuò)誤。Schultz指出, 獎(jiǎng)賞(reward)是一種操作性概念, 用以描述賦予一個(gè)物體、一個(gè)行為動(dòng)作或一種內(nèi)在物理狀態(tài)的積極屬性(Schultz et al., 1997)。與刺激相關(guān)聯(lián)的獎(jiǎng)賞價(jià)值是一種非刺激本身屬性, 不是天然具有的屬性。這兩類PE中, RPE信號(hào)與中腦多巴胺(dopamine, DA)系統(tǒng)密切相關(guān), 而PPE信號(hào)通路則被認(rèn)為與精神障礙相關(guān)。尤其是RPE與中腦多巴胺能神經(jīng)元(dopaminergic neuron)的關(guān)系, 得到了大量研究的驗(yàn)證(Colombo, 2014; Kim et al., 2014; Papalini et al., 2020; Starkweather et al., 2017)。

第二, 正性預(yù)期錯(cuò)誤(positive PE)和負(fù)性預(yù)期錯(cuò)誤(negative PE)。在以巴普洛夫經(jīng)典條件(Pavlovian conditioning)反射為基礎(chǔ)的條件性恐懼學(xué)習(xí)中, 根據(jù)實(shí)際出現(xiàn)US與預(yù)期US的相對(duì)大小, 可以分為正性PE和負(fù)性PE兩種。前者通常指實(shí)際出現(xiàn)的US比預(yù)期的更大而產(chǎn)生的PE, 后者指實(shí)際出現(xiàn)的US比預(yù)期的小而產(chǎn)生的PE, 包括US缺失(absent)。負(fù)性PE可以通過(guò)增大預(yù)期或者降低US強(qiáng)度來(lái)達(dá)成, 其中最簡(jiǎn)單的一種模式就是消退, 表現(xiàn)在消退過(guò)程中, CS單獨(dú)出現(xiàn)卻沒(méi)有跟隨US。

有研究者認(rèn)為, 正性PE導(dǎo)致恐懼學(xué)習(xí), 負(fù)性PE導(dǎo)致恐懼消退。Rescorla等人認(rèn)為, 實(shí)際產(chǎn)生的強(qiáng)化強(qiáng)度小于原始強(qiáng)化物的情況下, 也會(huì)產(chǎn)生負(fù)性PE (Rescorla & Wagner, 1972)。為了提升恐懼消退效果, 一個(gè)可能的策略是使PE最大化。負(fù)性PE越大, 學(xué)習(xí)的動(dòng)力越強(qiáng); 隨著預(yù)期的逐步調(diào)整, PE逐步減小而趨近于0時(shí), 學(xué)習(xí)也會(huì)逐漸完成直到停止, 達(dá)成某種習(xí)得。

第三, 有標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(singed prediction error, SPE)和未標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(unsigned prediction error, UPE)。按照有無(wú)標(biāo)記(sign), 可以將預(yù)期錯(cuò)誤分為兩類。標(biāo)記通常指數(shù)字前的符號(hào)(+、?), 用在PE中表示預(yù)期錯(cuò)誤的效價(jià), 對(duì)應(yīng)正性或者負(fù)性(Ergo et al., 2020)。如果明確表示出實(shí)際出現(xiàn)的結(jié)果比預(yù)期的更大或者更小, 則屬于有標(biāo)記的PE (SPE); 如果僅僅表示實(shí)際結(jié)果與預(yù)期的不同、不匹配, 而沒(méi)有明確方向的話, 則屬于未標(biāo)記的PE (UPE)。研究發(fā)現(xiàn), 這兩類預(yù)期錯(cuò)誤具有不同的神經(jīng)基礎(chǔ)和加工機(jī)制。按照PE的三種計(jì)算模型, RW模型和TD模型中的學(xué)習(xí)規(guī)則都是依賴于SPE。如果SPE的方向?yàn)檎? 則多巴胺釋放增多, 若方向?yàn)樨?fù), 則多巴胺消耗減少。

對(duì)比獎(jiǎng)賞性PE和正性PE、懲罰性PE和負(fù)性PE, 區(qū)別在于兩者從屬的記憶模型不同, 含義也有差別。獎(jiǎng)賞性PE和懲罰性PE多見(jiàn)于工具性條件反射模型(instrumental conditioning), 根據(jù)行為引發(fā)的結(jié)果屬性來(lái)區(qū)分。而正性PE和負(fù)性PE多見(jiàn)于經(jīng)典條件反射模型(Pavlovian conditioning), 缺乏操作性行為, 根據(jù)CS-US的關(guān)系進(jìn)行界定。預(yù)期CS會(huì)跟隨US, 結(jié)果卻沒(méi)有出現(xiàn); 或?qū)嶋H出現(xiàn)的US比預(yù)期的小, 屬于負(fù)性PE。而預(yù)期CS不會(huì)跟隨US, 結(jié)果卻出現(xiàn)US; 或?qū)嶋H出現(xiàn)的US比預(yù)期的大, 則屬于正性PE。因而在理論上存在獎(jiǎng)賞性的負(fù)性PE或懲罰性的正性PE的可能性。最后, 有標(biāo)記的PE和未標(biāo)記的PE則是在不區(qū)分具體學(xué)習(xí)模型、僅就有無(wú)方向進(jìn)行的分類。

1.4 預(yù)期錯(cuò)誤與其他類型顯著性的關(guān)系

出于進(jìn)化的原因, 個(gè)體的注意會(huì)被顯著的或凸顯的刺激所吸引, 這種情況統(tǒng)稱為顯著性(salience)。顯著性是一個(gè)宏觀概念, 從本質(zhì)上來(lái)說(shuō), 任何類型的PE都具有顯著性。研究者認(rèn)為, 不同類型的顯著性體現(xiàn)了對(duì)刺激的不同加工深度(Diederen & Fletcher, 2021)。由于顯著性的概念涵蓋了多種類型, 包括物理顯著性、驚訝、新異性、不完整線索等, 近年來(lái)出現(xiàn)在相關(guān)文獻(xiàn)中容易引起混亂, 因此有必要將這些概念及作用加以澄清。以從屬關(guān)系上來(lái)看, 顯著性包括了新異性、效價(jià)評(píng)估、稀有性和其他顯著性。其中新異性又包括物理顯著性、驚訝(即意外的新異性)和非意外的新異性等。驚訝對(duì)應(yīng)了未標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(UPE), 效價(jià)加工對(duì)應(yīng)標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(SPE) (圖1)。

這些不同類型的顯著性之間遵循兩種邏輯關(guān)系：第一, 從屬于信息加工的不同階段。個(gè)體對(duì)刺激的加工, 經(jīng)歷了感覺(jué)信息輸入、對(duì)刺激結(jié)果的初步知覺(jué)、對(duì)刺激引發(fā)或伴隨的強(qiáng)化物的效價(jià)加工與評(píng)定等環(huán)節(jié), 這三個(gè)方面都可能存在顯著性信息; 第二, 對(duì)應(yīng)著中腦多巴胺短暫增強(qiáng)或大量釋放的不同情況(圖1)。

圖1 顯著性相關(guān)概念關(guān)系示意圖

注：顯著性包括了刺激的新異性、效價(jià)評(píng)估、刺激稀有性和其他顯著性。其中新異性又包括物理顯著性、驚訝(即意外的新異性)和非意外的新異性, 而只有意外的新異性才會(huì)引發(fā)多巴胺的釋放。如果僅有物理顯著性而與結(jié)果無(wú)直接關(guān)系的話, 僅能引起多巴胺短暫增強(qiáng), 不足以引起釋放。而預(yù)期錯(cuò)誤(包括UPE和SPE)則主要是涉及了識(shí)別與結(jié)果感知或效價(jià)評(píng)估過(guò)程。

1.4.1 物理顯著性(physical salience)

感覺(jué)輸入上存在顯著性的物理刺激被證明可以引起極為迅速的多巴胺神經(jīng)元的相位興奮(phasic), 響應(yīng)速度可達(dá)50～110 ms, 例如VTA中多巴胺能神經(jīng)元對(duì)光刺激的響應(yīng)。由于這一短暫時(shí)間不足以引起細(xì)節(jié)的加工、識(shí)別與評(píng)估, 因而一般認(rèn)為物理顯著性與作為結(jié)果的獎(jiǎng)賞或強(qiáng)化物沒(méi)有直接關(guān)聯(lián), 盡管物理顯著的刺激存在得到強(qiáng)化的可能性。也有人認(rèn)為, 物理刺激顯著性本身就是一種強(qiáng)化, 因?yàn)榇嬖谶M(jìn)化上的優(yōu)勢(shì), 可以讓個(gè)體盡快識(shí)別可能的危險(xiǎn)物等(Diederen & Fletcher, 2021)。

1.4.2 驚訝(surprise)

一般認(rèn)為, 驚訝是包含結(jié)果屬性的, 而不僅僅是像物理顯著性一樣單純只是感覺(jué)輸入信息。但是驚訝不包含效價(jià), 僅僅表示實(shí)際出現(xiàn)結(jié)果與預(yù)期存在差異, 也就是說(shuō)這一結(jié)果屬性不帶有正性或負(fù)性的方向, 因此是一種未標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(UPE)。有研究證明, 驚訝在腦中的加工區(qū)域和有標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(SPE)存在不同; 前者在腦中主要激活前額葉上部, 而后者主要加工區(qū)域在紋狀體或中腦區(qū)域。因而在一些研究中會(huì)將驚訝與PE等同, 考察其引發(fā)記憶不穩(wěn)定狀態(tài)的效果(Sinclair & Barense, 2018)。

1.4.3 新異性(novelty)

物理顯著性和驚訝都屬于新異性, 而新異性又是顯著性中的一種; 與新異性相比, 顯著性是一個(gè)更廣泛的概念。通常在面臨新異刺激時(shí), 多巴胺神經(jīng)元會(huì)增加, 而一旦新異性刺激變得熟悉了并且沒(méi)有得到強(qiáng)化, 則多巴胺釋放就會(huì)因習(xí)慣化而減少。人類功能性磁共振(functional magnetic resonance imaging, fMRI)研究證明, 腦中的黑質(zhì)(substantia nigra, SN)/VTA區(qū)域?qū)π庐愋源碳び蟹磻?yīng), 而其他類型的顯著性例如稀有性(rareness)和負(fù)性情緒等, 都不會(huì)引起此區(qū)域的反應(yīng)。對(duì)于新異性的加工包括早期識(shí)別和后期加工, 兩個(gè)過(guò)程受到多巴胺的影響不同。最后, 新異性并非在所有情況下都會(huì)引起多巴胺釋放。研究發(fā)現(xiàn), 只有當(dāng)這一新異性是意外(unexpected)的時(shí)候, 才會(huì)引起多巴胺釋放, 這一情況類似于預(yù)期錯(cuò)誤(Diederen & Fletcher, 2021)。

基于上述研究及整合前人模型(Schultz, 2016),可以使用一個(gè)圖清晰地表示這些概念之間的關(guān)系和各自作用的階段(圖1)。

最后值得一提的是“不完整線索” (incomplete reminders)的概念。最近, 有研究者試圖使用“不完整提取線索”來(lái)整合聯(lián)結(jié)記憶(例如條件性恐懼記憶)與陳述性記憶再鞏固的相關(guān)研究(Sinclair & Barense, 2019)。在陳述性記憶中, 研究發(fā)現(xiàn)使用初始學(xué)習(xí)的刺激作為線索進(jìn)行提取時(shí), 線索后續(xù)內(nèi)容缺失或改變, 會(huì)造成先前的記憶更容易被提取后的學(xué)習(xí)內(nèi)容所干擾, 證明預(yù)期錯(cuò)誤在陳述性記憶再鞏固過(guò)程也發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究者認(rèn)為, 這兩類記憶要成功使用再鞏固干預(yù), 都需要在提取階段使用不完整線索, 其本質(zhì)上也屬于預(yù)期錯(cuò)誤(Sinclair & Barense, 2019)。

2 預(yù)期錯(cuò)誤在條件性恐懼記憶更新中的作用

2.1 預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼習(xí)得與消退中的作用

預(yù)期錯(cuò)誤被認(rèn)為是恐懼習(xí)得過(guò)程的必要因素, 正是從CS后沒(méi)有強(qiáng)化物到實(shí)際出現(xiàn)強(qiáng)化物這一變化, 介導(dǎo)了恐懼學(xué)習(xí)(Furlong et al., 2010)。如上文所述, 中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(periaqueductal gray, PAG)被認(rèn)為是PE介導(dǎo)的恐懼習(xí)得神經(jīng)環(huán)路的組成部分。最近有研究進(jìn)一步考察了腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG)與恐懼條件反射形成的因果關(guān)系。在大鼠中使用威脅性的CS匹配固定電擊和不確定線索匹配一定比例電擊這兩種差別化程序進(jìn)行習(xí)得, 而后者正是通過(guò)PE來(lái)進(jìn)行學(xué)習(xí)的。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 電擊引起的反應(yīng)與SPE變化相一致, 且抑制vlPAG會(huì)導(dǎo)致后續(xù)實(shí)驗(yàn)中恐懼反應(yīng)減少, 表明PE是在不確定的情況下保持恐懼反應(yīng)的必要條件, 二者具有因果關(guān)系(Walker et al., 2020)。這一結(jié)果, 也符合PE和學(xué)習(xí)關(guān)系的既往結(jié)論(Fernandez, Boccia, et al., 2016)。

而在消退過(guò)程中, 根據(jù)RW模型, 恐懼消退中預(yù)期的CS-US和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的CS-US的不匹配越大, 新學(xué)習(xí)出現(xiàn)的可能性越大(Rescorla & Wagner, 1972)。在消退學(xué)習(xí)中, 不跟隨US的CS+的出現(xiàn), 會(huì)造成兩種可能的結(jié)果：恐懼激活和恐懼消退。一次或最初的CS+呈現(xiàn)僅對(duì)原恐懼記憶進(jìn)行提取, 個(gè)體表現(xiàn)出恐懼反應(yīng); 而當(dāng)多次重復(fù)出現(xiàn)CS+均不匹配US時(shí), 就會(huì)形成抑制性記憶聯(lián)結(jié), 原有的恐懼反應(yīng)就會(huì)降低。這一過(guò)程中被試對(duì)預(yù)期的調(diào)整起了關(guān)鍵作用。預(yù)期和結(jié)果不匹配的出現(xiàn)促使個(gè)體有了建立新的記憶聯(lián)結(jié)的需求, 因此可以認(rèn)為是PE引發(fā)了最初的恐懼消退, 負(fù)性預(yù)期錯(cuò)誤是成功消退的緣起。

近年來(lái)Gershman和Monfils (2017)等人提出的基于結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)(structure learning)機(jī)制的記憶修改模型認(rèn)為, 標(biāo)準(zhǔn)的恐懼習(xí)得和消退導(dǎo)致了兩種記憶聯(lián)結(jié)的形成：CS-US和US-no US。其中PE有兩種作用：一方面作為一種聯(lián)結(jié)性學(xué)習(xí)的信號(hào)指導(dǎo)個(gè)體調(diào)整CS-US的聯(lián)結(jié)權(quán)重(weights), 另一方面作為分割信號(hào)指示一個(gè)新的潛在原因(latent cause)在何時(shí)開(kāi)始活躍。在習(xí)得過(guò)程中形成的CS-US關(guān)系的預(yù)期使得動(dòng)物在消退學(xué)習(xí)中會(huì)經(jīng)歷對(duì)預(yù)期的違背, 即產(chǎn)生PE。產(chǎn)生的PE可以通過(guò)兩種途徑來(lái)減弱, 一是通過(guò)對(duì)原有CS-US聯(lián)結(jié)的去學(xué)習(xí)(unlearning)或遺忘, 二是將消退試次分配到一個(gè)新的潛在原因上。研究者認(rèn)為, 在PE產(chǎn)生之初, 對(duì)少量潛在原因的簡(jiǎn)單偏向有利于遺忘; 而隨著消退進(jìn)程的加深, PE的持續(xù)累積最終導(dǎo)致一個(gè)新的潛在原因升高, 最終產(chǎn)生了CS-no US聯(lián)結(jié)(Gershman et al., 2017)。

然而目前無(wú)論是動(dòng)物還是人類模型, 對(duì)PE在消退學(xué)習(xí)中的神經(jīng)機(jī)制的研究還較少, 一般認(rèn)為這一過(guò)程涉及到的主要腦區(qū)在海馬(hippocampus, HIP)、腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area, VTA)。尤其是HIP-VTA回路在基于強(qiáng)化的記憶編碼中起到了重要作用, 但是這一環(huán)路在人類恐懼消退中的作用還有待證實(shí)(Sevenster et al., 2018)。另外, 預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼消退中的作用受到諸多因素的調(diào)節(jié), 目前已知的包括睡眠尤其是快速眼動(dòng)睡眠的作用, 以及壓力荷爾蒙的作用等。在神經(jīng)遞質(zhì)方面, 大量研究證明了中腦多巴胺神經(jīng)元的活躍程度代表了實(shí)際結(jié)果比預(yù)期更好或更差的程度(Schultz, 2016; Schultz et al., 1997), 而恐懼記憶消退中負(fù)性US (如電擊)的缺失可以視為一種“比預(yù)期更好”的結(jié)果(Raczka et al., 2011; Thiele et al., 2021)。

2.2 預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼記憶再鞏固中的作用

2.2.1 預(yù)期錯(cuò)誤是記憶去穩(wěn)定的重要邊界條件

記憶再鞏固理論認(rèn)為, 對(duì)于已進(jìn)入穩(wěn)定狀態(tài)的長(zhǎng)時(shí)記憶, 在使用線索進(jìn)行提取激活之后, 會(huì)重返不穩(wěn)定狀態(tài), 變得容易受到干擾, 需要經(jīng)歷一定的過(guò)程才能重新穩(wěn)定, 這一階段被稱為記憶的“再鞏固”。該理論指明對(duì)記憶進(jìn)行修改有兩個(gè)關(guān)鍵窗口：鞏固和再鞏固。一系列研究證實(shí)了再鞏固這一階段的獨(dú)立性以及干擾再鞏固以消除恐懼記憶的可行性(Alberini et al., 2006; Duvarci & Nader, 2004; Lee et al., 2006; Nader et al., 2000)。在記憶再鞏固的行為干預(yù)范式上, Monfils和Schiller等人先后在動(dòng)物和人類中證明, 記憶提取后實(shí)施消退訓(xùn)練, 可有效消除恐懼記憶并且抑制恐懼返回(Monfils et al., 2009; Schiller et al., 2010), 稱之為“提取?消退”范式(retrieval-extinction, RE)。一個(gè)典型的RE包含連續(xù)三天實(shí)驗(yàn), 第一天建立CS-US記憶; 24小時(shí)后呈現(xiàn)一個(gè)CS進(jìn)行記憶激活, 10分鐘后進(jìn)行消退; 第三天測(cè)試恐懼復(fù)發(fā)程度(Chen et al., 2021; Schiller et al., 2010)。近年研究發(fā)現(xiàn), 記憶再鞏固過(guò)程還可以進(jìn)一步細(xì)分為去穩(wěn)定(destabilization)和再次穩(wěn)定(re-stabilization)兩個(gè)階段(Elsey & Kindt, 2017; Faliagkas et al., 2018)。只有通過(guò)提取使得先前的記憶再次變得不穩(wěn)定, 才具有更新(消除或改寫)的可能性, 這一過(guò)程稱為去穩(wěn)定, 進(jìn)入這一狀態(tài)的條件稱為記憶再鞏固的邊界條件(Zuccolo & Hunziker, 2019)。因此, 記憶喚醒和打開(kāi)恐懼記憶再鞏固窗口是保證恐懼消退效果、阻止恐懼返回的兩個(gè)必不可少的前提條件。

預(yù)期錯(cuò)誤作為一種對(duì)預(yù)期的違背(violation of expectation), 長(zhǎng)久以來(lái)在獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)(reward learning)領(lǐng)域得到了深入細(xì)致的研究; 但在記憶再鞏固理論框架內(nèi), 直到近年才發(fā)現(xiàn)記憶提取階段的PE對(duì)于開(kāi)啟再鞏固的特殊意義。2009年研究者Lee撰文指出, 在記憶再鞏固過(guò)程中, 驚訝或者預(yù)期錯(cuò)誤可能具有潛在的作用(Lee, 2009)。隨后, Kindt團(tuán)隊(duì)在2012年前后的一系列研究, 首先在人類被試中證明, 條件性恐懼記憶激活時(shí)的預(yù)期錯(cuò)誤是記憶進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)的必要條件(Sevenster et al., 2012, 2013, 2014), 引發(fā)了國(guó)際上對(duì)PE的高度關(guān)注和后續(xù)研究。目前已證明多種形式的PE都可以成功開(kāi)啟記憶再鞏固, 包括TD、學(xué)習(xí)規(guī)則的PE、US次數(shù)的PE等(Chen et al., 2020; Diaz-Mataix et al., 2013; Li et al., 2019; Li et al., 2017; Sevenster et al., 2013, 2014)。PE的作用在人類和動(dòng)物被試中得到了類似的結(jié)論, 并在成癮記憶、陳述性記憶等不同記憶類型中得到驗(yàn)證, 因而被認(rèn)為是一種記憶更新過(guò)程的共通性成分(Fernandez, Bavassi, et al., 2016; Forcato et al., 2007) (Das et al., 2018; Sinclair & Barense, 2019)。新學(xué)習(xí)的啟動(dòng)必須以出現(xiàn)新異性信息為驅(qū)動(dòng)力, 當(dāng)環(huán)境中沒(méi)有有意義的新信息存在的情況下, 記憶神經(jīng)元的突觸可塑性保持在關(guān)閉狀態(tài), 不會(huì)產(chǎn)生新的樹(shù)突及神經(jīng)元之間的聯(lián)系; 只有當(dāng)出現(xiàn)新信息并且與個(gè)體的適應(yīng)相關(guān)、具有生存意義的時(shí)候, 神經(jīng)元的突觸可塑性才能被激發(fā), 產(chǎn)生新的樹(shù)突以及出現(xiàn)神經(jīng)元之間聯(lián)結(jié)強(qiáng)度的變化, 這一活躍狀態(tài)需要新的蛋白質(zhì)合成才能夠再次穩(wěn)定下來(lái)(Diaz-Mataix et al., 2013)。

Sevenster等人在2013年首先報(bào)告可以使用預(yù)期錯(cuò)誤來(lái)引發(fā)記憶再鞏固, 在這一研究中, PE被定義為恐懼習(xí)得階段和提取階段內(nèi)容的不匹配, 在提取階段分別形成無(wú)預(yù)期錯(cuò)誤(no PE)、正性預(yù)期錯(cuò)誤(Positive PE)、負(fù)性預(yù)期錯(cuò)誤(Negative PE)三種條件。其中無(wú)預(yù)期錯(cuò)誤(no PE)是指記憶提取階段實(shí)際出現(xiàn)的CS-US匹配關(guān)系符合預(yù)期, 即與習(xí)得階段的情況一致。進(jìn)而利用心得安(propranolol)來(lái)驗(yàn)證是否經(jīng)歷了記憶再鞏固, 結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩個(gè)PE組都經(jīng)歷了記憶再鞏固, 而無(wú)PE組則沒(méi)有進(jìn)入再鞏固(Sevenster et al., 2013)。為進(jìn)一步檢驗(yàn)預(yù)期錯(cuò)誤在記憶再鞏固中的作用, 研究者們使用不同的PE產(chǎn)生方式在RE范式中進(jìn)行考察。Díaz- Mataix等人使用TD進(jìn)行提取, 比較第三天記憶測(cè)試的恐懼復(fù)發(fā)情況的差異(Diaz-Mataix et al., 2013), 發(fā)現(xiàn)TD組成功地通過(guò)提取消退抑制了恐懼復(fù)發(fā), 而無(wú)TD組則有明顯的恐懼返回, 從而證明了(時(shí)間性的)預(yù)期錯(cuò)誤是啟動(dòng)記憶再鞏固的必要條件。

在前人研究的基礎(chǔ)上, 我們?cè)赗E范式中使用復(fù)合刺激模型建立條件性恐懼, 驗(yàn)證了正性、負(fù)性PE在復(fù)合恐懼記憶中激活記憶的效果(陳偉等, 2018), 以及對(duì)比了提取階段CS的新異性(CS novelty)和CS-US的新異性(PE)在開(kāi)啟記憶再鞏固上的區(qū)別(Li et al., 2019)。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 正性PE、負(fù)性PE在開(kāi)啟再鞏固過(guò)程上起到的作用是一致的, 實(shí)際出現(xiàn)的US大于或小于原有US, 都可以引發(fā)個(gè)體更新原始CS-US聯(lián)結(jié)的需求; 但僅有CS新異性不足以開(kāi)啟記憶再鞏固, CS-US新異性即預(yù)期錯(cuò)誤是激活記憶進(jìn)入再鞏固的關(guān)鍵因素和必要條件。

2.2.2 預(yù)期錯(cuò)誤的量(degree)決定了記憶能否進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)

PE既是恐懼消退過(guò)程的關(guān)鍵因素, 也是記憶進(jìn)入再鞏固的必要條件。然而這兩個(gè)過(guò)程(記憶更新和新學(xué)習(xí))是截然相對(duì)的, 記憶提取的操作在特定的實(shí)驗(yàn)設(shè)置下可能引起二者之一, 或二者的中間過(guò)程(limbo state) (Faliagkas et al., 2018), 因而包含PE的記憶提取能否引發(fā)再鞏固, 成為一個(gè)關(guān)鍵的問(wèn)題。研究表明, PE對(duì)于再鞏固的觸發(fā)屬于必要不充分條件。在提取包含PE的情況下, 能否成功引發(fā)記憶去穩(wěn)定, 還涉及到PE的量(degree)的問(wèn)題。Sevenster和Kindt等人的研究中, 根據(jù)PE的量不同創(chuàng)設(shè)了三種記憶提取條件：不包含PE的提取(no PE)、包含單個(gè)PE的提取(single PE)、包含多重PE的提取(multiple PE), 探究其對(duì)于開(kāi)啟記憶再鞏固的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 無(wú)PE和多重PE條件下, 第三天恐懼測(cè)試中均有明顯復(fù)發(fā); 只有單個(gè)PE提取條件下, 沒(méi)有出現(xiàn)恐懼復(fù)發(fā)(Sevenster et al., 2014)。該研究首次將PE的量作為衡量記憶是否能夠進(jìn)入再鞏固的重要因素加以研究, 對(duì)后續(xù)研究具有重要啟發(fā)。我們進(jìn)一步將這一范式由藥物干預(yù)遷移到行為干預(yù), 得到了和藥物干預(yù)相一致的結(jié)果(陳偉等, 2018)。近年來(lái), 在陳述性記憶領(lǐng)域有研究使用自信心評(píng)分結(jié)合反饋的方式量化PE, 取得了一定的進(jìn)展(Pine et al., 2018)。但目前在條件性恐懼的研究中, PE的量化仍停留在較為粗略的分類層面上。也是從這些研究開(kāi)始, 從質(zhì)性到量化考察預(yù)期錯(cuò)誤在記憶更新中的精細(xì)作用, 成為此類研究進(jìn)展的重要標(biāo)志。

2.2.3 記憶去穩(wěn)定所需預(yù)期錯(cuò)誤的量與原始記憶強(qiáng)度有關(guān)

近年來(lái), 研究者們開(kāi)始注意到記憶再鞏固的兩類邊界條件不是各自為陣的, 而很可能是共同影響記憶提取的效果, 因此記憶本身邊界(如記憶強(qiáng)度)與提取邊界的交互作用逐漸得到關(guān)注。兩類邊界條件交互作用的研究不僅有利于探明邊界條件影響提取消退的作用機(jī)制, 同時(shí)可以為改進(jìn)實(shí)驗(yàn)范式、探索新的臨床治療方法提供依據(jù)。PE作為提取邊界條件, 其開(kāi)啟記憶再鞏固的作用是否會(huì)因記憶強(qiáng)度的不同而不同？記憶去穩(wěn)定所需要的PE的量是否因記憶強(qiáng)度的增大而增多？這些都是非常值得探索的問(wèn)題。最近我們?cè)谌祟惐辉囍刑剿髁瞬煌瑥?qiáng)度的條件性恐懼記憶在記憶激活過(guò)程中是否需要不同程度的PE以引發(fā)記憶去穩(wěn)定。研究使用RE范式, 在習(xí)得階段, 使用可預(yù)期的(Predictable)的電擊出現(xiàn)時(shí)刻建立CS-可預(yù)期US聯(lián)合以形成較弱恐懼, 使用不可預(yù)期的(Unpredictable)電擊出現(xiàn)時(shí)刻建立CS-不可預(yù)期US聯(lián)合以形成較強(qiáng)恐懼記憶(Amadi et al., 2017)。在提取階段, 考察三種提取方式：?jiǎn)蝹€(gè)PE、多重PE提取和單次CS伴兩個(gè)US缺失提取引發(fā)記憶去穩(wěn)定的效果。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 使用單個(gè)PE的提取消退可以防止可預(yù)期CS-US恐懼記憶復(fù)發(fā), 但不能阻止不可預(yù)期CS-US恐懼記憶恢復(fù), 說(shuō)明單個(gè)PE不足以使較強(qiáng)恐懼記憶去穩(wěn)定。對(duì)于多重PE提取和單次CS伴兩個(gè)US缺失提取而言, 實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn), 兩種方法均抑制了恐懼記憶的自發(fā)恢復(fù), 但僅在多重PE組中抑制了恐懼記憶的重建, 提示強(qiáng)恐懼記憶可能需要更多的PE才能破壞恐懼記憶的穩(wěn)定。誘發(fā)記憶不穩(wěn)定所需要的提取中PE的量取決于恐懼記憶的強(qiáng)度(Chen et al., 2020)。

而在我們另一項(xiàng)研究中, 再次考察了PE在不同強(qiáng)度恐懼記憶下的作用, 并基于谷氨酸能(Glutamatergic neurons)在激活突觸可塑性方面的作用, 探索了較高強(qiáng)度恐懼記憶下提取后急性應(yīng)激對(duì)于開(kāi)啟再鞏固的可能作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn), 對(duì)于一般強(qiáng)度恐懼記憶, 單個(gè)PE提取后消退可顯著抑制恐懼自發(fā)恢復(fù); 而單個(gè)PE提取不能有效激活較強(qiáng)恐懼記憶, 在第三天測(cè)試時(shí)會(huì)有明顯的復(fù)發(fā)現(xiàn)象。而如果在提取后施加外源性急性應(yīng)激, 會(huì)進(jìn)一步增大恐懼恢復(fù)。研究結(jié)果體現(xiàn)了PE作為邊界條件的變動(dòng)性：PE的需求量可能根據(jù)記憶強(qiáng)度的變化而有所不同(李俊嬌等, 2021)。但由于上述兩項(xiàng)研究均沒(méi)有直接驗(yàn)證高強(qiáng)度恐懼記憶去穩(wěn)定是否需要一個(gè)更大的PE, 這一點(diǎn)還有待未來(lái)研究繼續(xù)探索。

總之, 預(yù)期錯(cuò)誤或者提取階段的新異性信息, 在記憶由穩(wěn)定狀態(tài)到經(jīng)由突觸可塑性實(shí)現(xiàn)的記憶不穩(wěn)定狀態(tài)的過(guò)程中發(fā)揮了重要的作用。提取線索CS之后出現(xiàn)的US大于或小于原有US, 都可以引發(fā)個(gè)體更新原始CS-US聯(lián)結(jié)記憶的需求。但PE所起的具體作用, 引發(fā)的是記憶去穩(wěn)定、消退還是中間狀態(tài), 還需要結(jié)合記憶本身邊界條件確定?；谶@些研究, 在前人模型的基礎(chǔ)上(Elsey & Kindt, 2017), 我們進(jìn)一步提出了提取邊界條件和記憶條件相整合的恐懼記憶再鞏固作用模型, 如圖2所示。

3 預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼記憶更新中的神經(jīng)機(jī)制

由于預(yù)期錯(cuò)誤的重要作用, 無(wú)論是基礎(chǔ)研究還是臨床應(yīng)用上都亟待一種可操作的指標(biāo)來(lái)衡量PE的出現(xiàn)(陳偉等, 2020)。研究者指出, 人類實(shí)驗(yàn)相比于動(dòng)物研究的優(yōu)勢(shì)在于可以對(duì)US預(yù)期進(jìn)行口頭匯報(bào)(Sevenster et al., 2018)。對(duì)US出現(xiàn)可能性的報(bào)告——US主觀預(yù)期, 可以作為衡量PE出現(xiàn)與否的外顯指標(biāo)之一。但PE作為一種內(nèi)在過(guò)程, 其外顯指征依然是有待探索的難題。這一難題的解決應(yīng)建立在對(duì)多個(gè)層面機(jī)制的理解之上, 然而目前PE在記憶再鞏固過(guò)程中作用的神經(jīng)機(jī)制的研究尤為缺乏(曹楊婧文等, 2019)。需要指出的是, PE的產(chǎn)生機(jī)制與作用機(jī)制是不同概念。盡管預(yù)期錯(cuò)誤本身的神經(jīng)信號(hào)以及對(duì)應(yīng)的分子機(jī)制已積累了大量研究結(jié)果, 尤其是在獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)領(lǐng)域得到了深入研究, 但是對(duì)于開(kāi)啟記憶再鞏固的

這一作用的神經(jīng)機(jī)制和分子機(jī)制的研究還很少, 有待進(jìn)一步闡明。

3.1 神經(jīng)環(huán)路與參與腦區(qū)

3.1.1 杏仁核

前人研究表明, 由CS、US的時(shí)間關(guān)系變化引起的突觸可塑性的改變體現(xiàn)在杏仁核外側(cè)核(lateral nucleus of amygdala, LA)中。在人類和非人類哺乳動(dòng)物的條件性恐懼和成癮研究中均顯示了杏仁核在探測(cè)預(yù)期錯(cuò)誤過(guò)程中的作用。杏仁核對(duì)意外的時(shí)間性變化或未預(yù)料到的事件作出反應(yīng)。Belova等人2007年在哺乳動(dòng)物中的研究表明, 杏仁核的神經(jīng)元會(huì)在強(qiáng)化學(xué)習(xí)中對(duì)意外出現(xiàn)的獎(jiǎng)賞或負(fù)性刺激做出反應(yīng), 而意料之中的刺激則不會(huì)。而且可能存在不同的杏仁核神經(jīng)元族群, 一類對(duì)引發(fā)喚醒和注意的意外刺激本身反應(yīng), 一類專門對(duì)于行為的效價(jià)(獎(jiǎng)賞或懲罰)作出反應(yīng)(Belova et al., 2007)。

另一項(xiàng)與驚訝或PE相關(guān)的研究, 在建立了光線?聲音的聯(lián)結(jié)性學(xué)習(xí)之后, 使用免疫化學(xué)方法中Fos蛋白(即刻早期基因c-fos基因的表達(dá)產(chǎn)物, 與學(xué)習(xí)過(guò)程密切相關(guān))表達(dá)作為因變量, 追蹤其在驚訝組(光線后不再固定地預(yù)測(cè)聲音)和一致組(光線刺激始終可以預(yù)測(cè)聲音)中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)：在驚訝出現(xiàn)的時(shí)刻, 在中央杏仁核(central nucleus of the amygdala, CN)中檢測(cè)到Fos蛋白表達(dá)增加, 在一致組檢測(cè)到在基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala, BLA)中的Fos蛋白表達(dá)增加。這也提示杏仁核的不同區(qū)域可能在PE的作用機(jī)制中具有不同作用(Bucci & Macleod, 2007)。

圖2 提取邊界條件與記憶條件整合的記憶再鞏固模型

注：恐懼記憶本身特性(如強(qiáng)度)與記憶提取的邊界條件(如預(yù)期錯(cuò)誤)存在交互作用, 在一般強(qiáng)度恐懼記憶中, 單個(gè)PE可以引起記憶激活進(jìn)入再鞏固, 進(jìn)而采用干預(yù)手段進(jìn)行記憶的改寫; 而PE過(guò)大則會(huì)引起消退過(guò)程。然而在高強(qiáng)度恐懼記憶中, 單個(gè)PE無(wú)法激活原始記憶引發(fā)去穩(wěn)定, 激活記憶進(jìn)入再鞏固狀態(tài)需要的PE的量目前大部分是未知的。

3.1.2 腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(vlPAG)

以往研究表明, 導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(PAG)參與了預(yù)期錯(cuò)誤計(jì)算的過(guò)程, 其神經(jīng)活動(dòng)與PE的大小相一致(Roy et al., 2014)。最近又有研究使用有標(biāo)記的預(yù)期錯(cuò)誤(SPE)考察了腹外側(cè)導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)(ventrolateral periaqueductal gray, vlPAG)在不確定性驅(qū)動(dòng)的恐懼記憶更新中的作用。對(duì)大鼠的研究表明, 恐懼辨別中vlPAG區(qū)域單個(gè)神經(jīng)元的活動(dòng)與SPE一致并更新了后續(xù)的恐懼記憶。抑制vlPAG的操作可以減弱后續(xù)對(duì)不確定性線索而非威脅性線索的恐懼。該研究提示vlPAG可能是SPE計(jì)算的中心, 并與恐懼記憶更新具有因果關(guān)系(Walker et al., 2020)。

關(guān)于vlPAG的作用方式, 研究者認(rèn)為很可能跟中腦VTA有關(guān), 研究發(fā)現(xiàn)vlPAG會(huì)發(fā)送興奮性或抑制性的信號(hào)到VTA, VTA作為已知的動(dòng)機(jī)與強(qiáng)化的加工關(guān)鍵區(qū)域, 接受來(lái)自vlPAG的γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)或谷氨酸遞質(zhì)輸入, 產(chǎn)生正性、負(fù)性PE信號(hào), 并進(jìn)一步引發(fā)行為改變(Waung et al., 2019)。

3.1.3 海馬

基于海馬在記憶提取過(guò)程的重要作用, 其在記憶再鞏固中的潛在功能受到關(guān)注。在一些其他類型的記憶例如認(rèn)知任務(wù)的內(nèi)隱或外顯聯(lián)結(jié)記憶的腦成像研究中, 證明了海馬的作用(Duncan et al., 2009; Kumaran & Maguire, 2006; Long et al., 2016)。而對(duì)于條件性恐懼中由CS呈現(xiàn)后US的缺失帶來(lái)的負(fù)性預(yù)期錯(cuò)誤的神經(jīng)信號(hào), 被認(rèn)為同樣包括海馬(Spoormaker et al., 2011)。

新技術(shù)助推了神經(jīng)機(jī)制的研究, 在嚙齒類動(dòng)物中使用光遺傳技術(shù), 可以精確地打開(kāi)或沉默某些特定的海馬神經(jīng)元來(lái)研究其在恐懼條件化學(xué)習(xí)中的作用。研究者通過(guò)光遺傳技術(shù)直接激活海馬的齒狀回(dentate gyrus, DG)和CA1區(qū)域, 在小鼠中成功地建立起虛假的背景性恐懼記憶(Ramirez et al., 2013), 證明海馬在記憶激活中的作用。同樣利用光遺傳手段, 研究者發(fā)現(xiàn)海馬與新皮層之間存在緊密關(guān)聯(lián), 沉默海馬神經(jīng)元引起的記憶提取失敗可以通過(guò)激活新皮層神經(jīng)元來(lái)恢復(fù)(Cowansage et al., 2014), 說(shuō)明在記憶提取過(guò)程中海馬和新皮層具有交互作用。研究者推測(cè), 海馬在處理抽象的、高階的預(yù)期錯(cuò)誤中具有主要作用; 推測(cè)在CA3區(qū)產(chǎn)生預(yù)期結(jié)果并輸送到CA1區(qū)和來(lái)自新皮層的感覺(jué)信息輸入進(jìn)行比較, 進(jìn)而在海馬產(chǎn)生匹配(match)和不匹配(mismatch)的信號(hào)(Vinogradova, 2001), 而后者就是PE。

因此研究者認(rèn)為, 海馬在記憶提取和在線預(yù)期生成中均有參與, 而海馬?新皮層的交互作用在記憶提取和預(yù)期過(guò)程中是截然不同的。通過(guò)PE的作用, 各類神經(jīng)遞質(zhì)在決定是記憶提取還是預(yù)期更新占主導(dǎo)優(yōu)勢(shì)地位的過(guò)程中發(fā)揮了關(guān)鍵作用(Barron et al., 2020)。

3.1.4 前額葉皮質(zhì)

前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex, PFC)在恐懼記憶加工中始終扮演著重要角色, 前額葉皮質(zhì)的不同亞區(qū)參與了恐懼記憶習(xí)得、鞏固、消退等各個(gè)階段。但PFC在傳統(tǒng)消退和提取消退過(guò)程中的作用存在顯著差異。一項(xiàng)以時(shí)間性的預(yù)期錯(cuò)誤(TD)為模式的人類fMRI研究發(fā)現(xiàn), 由預(yù)期結(jié)果缺失導(dǎo)致的負(fù)性PE信號(hào)與腹內(nèi)側(cè)前額葉(ventromedial prefrontal cortex, vmPFC)、背外側(cè)前額葉(dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC)、左側(cè)眶回(left orbitofrontal cortex, LOFC)等的激活有關(guān)(Spoormaker et al., 2011)。而在RE范式中, 最近我們對(duì)人類被試進(jìn)行的恐懼記憶消退的fMRI研究表明, 在記憶提取階段使用PE進(jìn)行提取, 顯著造成了之后的消退過(guò)程和不包含PE提取的消退過(guò)程的腦激活模式差異, 具體表現(xiàn)為前者的消退過(guò)程中減少了顳下回(inferior temporal gyrus, IT)和背外側(cè)前額葉(dlPFC)腦區(qū)的激活, 并顯著減少了dlPFC-ACC (anterior cingulate cortex)、IT-dlPFC的功能聯(lián)結(jié)(Li et al., 2019)。而之前另一項(xiàng)未明確操縱PE的人類恐懼記憶提取消退fMRI研究, 則得到提取消退和標(biāo)準(zhǔn)消退的機(jī)制區(qū)別是前者顯著減少了腹內(nèi)側(cè)前額葉(vmPFC)的參與(Schiller et al., 2013)。在該研究中提取試次為單個(gè)CS不跟隨US, 沒(méi)有具體操控PE, 但由于伴隨的US缺失, 或可視為一種隱含的PE。可見(jiàn), 前額葉皮層及其亞區(qū)在PE開(kāi)啟再鞏固中扮演了重要角色, 但目前人類研究仍較少, 其發(fā)揮的具體作用還有待研究的進(jìn)一步發(fā)掘。

基于我們?cè)谠擃I(lǐng)域中行為和腦成像層面的人類研究和參考前人研究結(jié)果, 我們提出了前額葉皮質(zhì)及相關(guān)腦區(qū)在人類預(yù)期錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)記憶更新過(guò)程的作用模型(圖3)。

3.2 環(huán)路中的神經(jīng)調(diào)節(jié)

各種神經(jīng)遞質(zhì)(neurotransmitter)與PE的作用有著密切關(guān)聯(lián), 基于錯(cuò)誤的學(xué)習(xí)受到神經(jīng)系統(tǒng)中特定神經(jīng)遞質(zhì)的重要調(diào)節(jié), 其中最顯著的就是多巴胺能。多巴胺神經(jīng)元由于會(huì)對(duì)意外結(jié)果作出直接的顯著反應(yīng), 而被認(rèn)為與記憶更新和去穩(wěn)定有關(guān)。中腦多巴胺會(huì)在正性PE條件下增多, 在無(wú)PE條件下沒(méi)有變化, 以及在負(fù)性PE情況下減少。和中腦VTA中的多巴胺消耗的模式不同, 在BLA中對(duì)PE的反應(yīng)是不分效價(jià)的 (Schultz, 2016)。

近年來(lái)研究還揭示, 中腦多巴胺除了會(huì)對(duì)意外出現(xiàn)的獎(jiǎng)賞刺激作出反應(yīng)之外, 還會(huì)對(duì)懲罰刺激的意外消失進(jìn)行反應(yīng), 從而在恐懼記憶消除的研究以及以此為基礎(chǔ)的暴露療法改進(jìn)上提供了重要啟示(Hernandez et al., 2018)。Papalini和Beckers等人(2020)提出, PE及其引發(fā)的中腦多巴胺對(duì)恐懼記憶消退的影響, 從分子機(jī)制到行為層面的臨床治療可以分為三步：(1)作為結(jié)果的負(fù)性刺激(US)的缺失引起PE在中腦紋狀體的伏隔核(nucleus accumbens, NAcc) /VTA區(qū)域引發(fā)多巴胺燃燒; (2)該DA信號(hào)驅(qū)動(dòng)新的安全記憶產(chǎn)生, 這一過(guò)程可能主要涉及D2R (G蛋白偶聯(lián)受體(G protein-coupled receptor, GPCR)中的D2類受體)介導(dǎo)的多巴胺能信號(hào)。DA從中腦傳輸?shù)角邦~葉皮質(zhì), 一方面在vmPFC更新對(duì)威脅的負(fù)性預(yù)期, 另一方面可能在外側(cè)前額葉(lateral prefrontal cortex, IPFC)實(shí)現(xiàn)消退記憶的提取, 這一過(guò)程可能涉及了PFC和海馬中的D1R (GPCR的D1類受體)介導(dǎo)的多巴胺能信號(hào)通路。(3)在行為層面上, 需進(jìn)一步考察基于多巴胺能干預(yù)的多種操作在促進(jìn)消退和保持暴露療法效果上的作用(Papalini et al., 2020)。

除此之外, 谷氨酸(glutamate, Glu)神經(jīng)遞質(zhì)在PE開(kāi)啟再鞏固過(guò)程的作用值得關(guān)注。早在2006年即有研究者提出在成癮記憶中, PE引起的DA和Glu可能是同步釋放的(corelease), 稱為Glu-DA共同傳輸(Glu-DA co-transmission) (Lapish et al., 2006), 因此這兩種神經(jīng)遞質(zhì)可能是共同調(diào)節(jié)PE的作用, 但是目前這方面研究比較缺乏。另一方面, 谷氨酸能在記憶去穩(wěn)定過(guò)程中的作用近年來(lái)已逐步得到揭示。分子層面的研究表明, 記憶能否去穩(wěn)定, 取決于一種關(guān)鍵性的神經(jīng)遞質(zhì)——Glu的離子型受體NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸, N-methyl- D-aspartate)亞單位GluN2B的含量; 尤其是GluN2B/GluN2A的比例, 決定了恐懼記憶能否進(jìn)入不穩(wěn)定狀態(tài)(Milton et al., 2013; Shipton & Paulsen, 2014)。最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 在強(qiáng)恐懼記憶條件下增加BLA中GluN2B的水平, 可以修改原本由于強(qiáng)度導(dǎo)致的抵抗再鞏固干預(yù)的記憶(de Solis et al., 2019)。由于目前PE引發(fā)記憶去穩(wěn)定的分子機(jī)制仍然未知, 因而從此類研究中我們可以推測(cè)其作用的神經(jīng)環(huán)路也與谷氨酸能密切相關(guān)。

圖3 前額葉皮質(zhì)及相關(guān)腦區(qū)在預(yù)期錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)記憶更新過(guò)程中的作用

注：在提取邊界條件上, 提取階段是否存在CS-US關(guān)系的新異性是進(jìn)入再鞏固的必要條件, 而僅有CS的新異性則引發(fā)新的消退學(xué)習(xí)。消退學(xué)習(xí)即傳統(tǒng)消退與提取消退在激活腦區(qū)上存在顯著差別, 集中體現(xiàn)在前額葉皮質(zhì)尤其是背外側(cè)前額葉(dlPFC)區(qū)域。提取消退過(guò)程中dlPFC和顳下回的激活顯著降低, 同時(shí)dlPFC與前扣帶回等腦區(qū)的功能聯(lián)結(jié)顯著下降。相反在傳統(tǒng)消退過(guò)程中dlPFC有顯著激活。

4 預(yù)期錯(cuò)誤在恐懼記憶更新研究中的未來(lái)趨勢(shì)與方向

4.1 基于預(yù)期錯(cuò)誤計(jì)算模型的量化研究

如前文所述, 近年來(lái)預(yù)期錯(cuò)誤在記憶再鞏固中的作用研究的主要進(jìn)展之一就是從質(zhì)性到量化, 從PE的有或無(wú)到PE不同量的作用, 研究逐步精細(xì)化; 因此PE量化成為目前該領(lǐng)域一個(gè)主要問(wèn)題。我們認(rèn)為, 基于預(yù)期錯(cuò)誤計(jì)算模型的量化研究可以借鑒以下方面的研究進(jìn)展:

(1)其他記憶類型中量化PE和記憶更新關(guān)系的研究。Pine等人首先在陳述性記憶中使用“基于回憶的選擇?信心評(píng)分?反饋”范式, 在行為和腦成像層面探索了紋狀體區(qū)域的PE的量驅(qū)動(dòng)記憶更新的機(jī)制(Pine et al., 2018)。我們認(rèn)為, 恐懼記憶中PE操縱和量化可以借鑒陳述性記憶中的成功范式, 在不同層面上考察PE的量與恐懼記憶更新的關(guān)系。

(2)動(dòng)物模型中精神病相關(guān)機(jī)制的研究。最近有研究將精神分裂癥的主要癥狀之一——幻覺(jué)進(jìn)行操作化, 借由心理物理學(xué)中的信號(hào)檢測(cè)論將幻覺(jué)操作性定義為：高度自信的虛報(bào)(high confidence false alarm)。該研究運(yùn)用包含預(yù)期錯(cuò)誤的信念更新(belief update)公式, 模擬計(jì)算了PE、學(xué)習(xí)能力和信念更新的量, 并在動(dòng)物和人類中加以驗(yàn)證(Schmack et al., 2021)。此類精神病模型中的PE計(jì)算方法, 也對(duì)人類恐懼記憶中PE的量化具有高度啟示。

(3)新的預(yù)期與學(xué)習(xí)理論模型的研究。近年來(lái)在學(xué)習(xí)領(lǐng)域持續(xù)涌現(xiàn)出新的模型, 比傳統(tǒng)模型能更靈活地解釋新的學(xué)習(xí)現(xiàn)象。Osan等人在2011年提出基于信息不匹配的記憶再鞏固和消退的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型認(rèn)為, 赫布學(xué)習(xí)(Hebbian learning)產(chǎn)生突觸強(qiáng)化, 預(yù)期錯(cuò)誤導(dǎo)致突觸退化, 兩者的平衡與否形成了突觸權(quán)重。當(dāng)感覺(jué)輸入信號(hào)與記憶原始痕跡略有不同時(shí), 原始記憶會(huì)更新突觸權(quán)重的配置。而如果輸入信號(hào)與記憶原始印跡顯著不同, 則會(huì)產(chǎn)生新的記憶痕跡與前者對(duì)抗。記憶再鞏固過(guò)程, 則是由神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸入信號(hào)(與原始模式相似但不完全相同)和回憶引發(fā)的恐懼記憶之間的差異引起的, 以預(yù)測(cè)錯(cuò)誤為特征(Osan et al., 2011), 進(jìn)而提出了PE的計(jì)算模型。這一模型得到了后人研究的數(shù)據(jù)支持, 可用以預(yù)測(cè)行為結(jié)果, 從而使得對(duì)邊界條件的實(shí)驗(yàn)性測(cè)量成為可能(Radiske et al., 2017)。

因此未來(lái)研究應(yīng)借鑒上述三個(gè)方面的研究進(jìn)展, 在恐懼記憶再鞏固框架內(nèi)使用PE的計(jì)算模型, 建立起PE和記憶消除更精確的定量關(guān)系, 以加深對(duì)其作用的基本理解。

4.2 探索預(yù)期錯(cuò)誤與其他邊界條件的交互作用及相關(guān)指標(biāo)

預(yù)期錯(cuò)誤作為提取邊界條件, 和記憶本身特性存在相互影響(圖2), 但當(dāng)前研究中少見(jiàn)直接將兩者相結(jié)合的研究, 尤其是人類研究。提取邊界與記憶本身特性(如強(qiáng)度)結(jié)合的研究是未來(lái)該領(lǐng)域一個(gè)重要方向, 這對(duì)于加深對(duì)PE作用機(jī)制的認(rèn)識(shí)以及促進(jìn)該范式的臨床應(yīng)用都具有重要意義。

這也意味著, 應(yīng)致力于探索可行的記憶再鞏固指標(biāo)問(wèn)題。記憶再鞏固研究揮之不去的一個(gè)問(wèn)題就是缺乏相應(yīng)的外顯指標(biāo), 目前尚沒(méi)有研究在真正意義上找到一個(gè)可以指征記憶進(jìn)入再鞏固的指標(biāo)。以預(yù)期錯(cuò)誤為例, 由于其是記憶去穩(wěn)定的必要非充分條件, 因此不具備成為指標(biāo)的條件; 在臨床實(shí)際中也很難判斷患者是否出現(xiàn)了PE及其大小。再鞏固指標(biāo)的缺乏也使得目前仍有部分研究者質(zhì)疑這一階段的存在(Miller & Matzel, 2006), 他們認(rèn)為記憶再鞏固不是對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果的唯一解釋, 甚至直接使用傳統(tǒng)的記憶編碼加工理論就可以解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果?；趯?duì)于各種記憶類型再鞏固的大量神經(jīng)生物學(xué)證據(jù), 我們認(rèn)為記憶再鞏固階段是客觀存在的, 但仍需要繼續(xù)探索可以指征的外顯指標(biāo), 包括PE的相應(yīng)指標(biāo)。

4.3 考察不同類型顯著性在記憶再鞏固中的作用

前文總結(jié)了不同類型顯著性之間的關(guān)系, 主要從記憶加工的不同深度上加以區(qū)分(圖1)。PE作為一種顯著性信息, 其重點(diǎn)在于行為的結(jié)果與行為的關(guān)系上, 而另一類新異性信息CS的顯著性(stimulus salience)也得到了逐漸增多的關(guān)注。刺激物本身的新異性和刺激?結(jié)果聯(lián)結(jié)的PE在提取干預(yù)范式中的作用有什么區(qū)別, 二者分別受到什么因素的影響及在神經(jīng)機(jī)制層面上對(duì)應(yīng)了何種通路等, 應(yīng)當(dāng)加以研究。

前人研究表明, 雖然刺激物的物理變化會(huì)增強(qiáng)DA, 卻不足以引起DA的釋放, 刺激物本身的變化要配合強(qiáng)化物才具有動(dòng)力性(Schultz, 2016)。但是由于刺激物的變化會(huì)調(diào)動(dòng)注意系統(tǒng), 產(chǎn)生更多的去甲腎上腺素(Norepinephrine, NE)以及引起朝向反射, 因此也會(huì)對(duì)提取干預(yù)過(guò)程產(chǎn)生影響(Li et al., 2017)。當(dāng)刺激物變化疊加PE時(shí)比單獨(dú)呈現(xiàn)PE有怎樣的效果變化, 可以進(jìn)一步加以驗(yàn)證。而在神經(jīng)機(jī)制層面, 有研究發(fā)現(xiàn)中腦紋狀體的不同亞區(qū)的DA活動(dòng)反映不同類型顯著性：腹側(cè)紋狀體(ventral striatum, VS)主要加工獎(jiǎng)賞預(yù)期(reward expectation), 而紋狀體尾部(tail of striatum, TS)主要加工知覺(jué)預(yù)期(perceptual expectation) (Schmack et al., 2021)。這些研究證明, 不同類型顯著性的機(jī)制很可能是不同的, 影響了行為的不同方面。因此未來(lái)研究的一個(gè)關(guān)注點(diǎn)是各類型顯著性對(duì)人類恐懼記憶提取干預(yù)的影響及機(jī)制。

4.4 預(yù)期錯(cuò)誤作用的個(gè)體差異研究

預(yù)期錯(cuò)誤驅(qū)動(dòng)恐懼更新的作用模式可能存在個(gè)體差異, 然而目前這類研究尤其缺乏。在個(gè)體差異中, 臨床和非臨床被試的差異是很重要的一類, 其差異主要包括以下方面：

首先, 異常人群可能存在PE信號(hào)功能失調(diào)。研究表明, 臨床抑郁被試雖然和非抑郁被試在強(qiáng)化學(xué)習(xí)上沒(méi)有顯著差異, 但其在場(chǎng)景分類的效價(jià)評(píng)估任務(wù)中表現(xiàn)出更大的錯(cuò)誤。兩者在記憶測(cè)試中沒(méi)有差異, 但抑郁被試有更大的負(fù)性PE, 負(fù)性PE比正性PE更能增強(qiáng)其情景記憶; 而非抑郁被試有更大的正性PE (Rouhani & Niv, 2019)。Yaple和Yu等人的研究也發(fā)現(xiàn), 在精神分裂癥和抑郁癥人群中存在PE加工異常, 這兩類臨床被試在PE的腦區(qū)信號(hào)上存在后扣帶回區(qū)域活動(dòng)的一致性, 而在健康被試中沒(méi)有這一效應(yīng)(Yaple et al., 2021)。

其次, 獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)中獎(jiǎng)賞加工失調(diào)?？旄腥笔且钟舭Y的核心特征, 獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)中獎(jiǎng)賞加工失調(diào)是抑郁癥的發(fā)病機(jī)制之一, 其中包括預(yù)期調(diào)節(jié)功能失調(diào)。抑郁癥患者的獎(jiǎng)賞性PE量顯著小于正常人, 正性效價(jià)對(duì)于抑郁癥人群的強(qiáng)化作用明顯更小。在因果關(guān)系中, 研究者認(rèn)為, 預(yù)期錯(cuò)誤及其調(diào)節(jié)系統(tǒng)可能參與了精神疾病的形成過(guò)程(Beckers & Kindt, 2017)。因而, 進(jìn)一步提高對(duì)抑郁癥中獎(jiǎng)賞加工功能障礙的理解有望改進(jìn)抑郁癥的診斷和治療(Admon & Pizzagalli, 2015), 在未來(lái)需要對(duì)包括抑郁癥在內(nèi)的臨床被試進(jìn)行PE功能的研究。

此外, 臨床被試與正常人群相比還存在精神疾病本身伴隨或引發(fā)的壓力狀況差異。以PTSD為例, 在記憶喚起或提取過(guò)程也伴隨著壓力的升高, 被試處于高壓狀態(tài)。而壓力會(huì)造成記憶去穩(wěn)定的邊界條件, 制約PE激活原始記憶的效果。在抑郁癥的動(dòng)物模型和人類研究中均證實(shí), 壓力是初始抑郁發(fā)作的常見(jiàn)觸發(fā)因素, 慢性壓力可以抑制海馬神經(jīng)活動(dòng)發(fā)生, 抑制中腦邊緣多巴胺神經(jīng)元, 并使杏仁核對(duì)負(fù)面信息的反應(yīng)敏感。這些機(jī)制也可以解釋抑郁成人中對(duì)積極材料的記憶中斷和對(duì)消極材料的記憶增強(qiáng)現(xiàn)象(Dillon & Pizzagalli, 2018)。

因此, 未來(lái)應(yīng)注重臨床被試和正常人群的比較研究, 以及在研究中運(yùn)用精神障礙相關(guān)的記憶模型, 考慮壓力等一些急性、慢性因素的影響, 才能使得基礎(chǔ)研究的結(jié)論有更好的臨床指向性。

4.5 使用多學(xué)科手段探索PE在記憶更新中作用的神經(jīng)與分子機(jī)制

更重要的問(wèn)題仍然是, 預(yù)期錯(cuò)誤到底是如何開(kāi)啟記憶再鞏固的？其背后的神經(jīng)生理機(jī)制是怎樣的？這可以分解為兩方面問(wèn)題：PE本身的神經(jīng)信號(hào), PE作用的過(guò)程機(jī)制。對(duì)后者而言, 單個(gè)CS提取在引發(fā)再鞏固和未引發(fā)再鞏固之間在神經(jīng)過(guò)程上有什么區(qū)別, PE的作用主要體現(xiàn)在哪個(gè)時(shí)間區(qū)間上等問(wèn)題, 目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的研究。由于找到記憶再鞏固的外顯指標(biāo)對(duì)于該范式的應(yīng)用至關(guān)重要, 因此與其密切相關(guān)的PE作用機(jī)制的澄清就顯得非常關(guān)鍵。未來(lái)應(yīng)致力于從多個(gè)層面上繼續(xù)探索預(yù)期錯(cuò)誤打開(kāi)記憶再鞏固過(guò)程的機(jī)制。

而在分子機(jī)制上, 多類經(jīng)典神經(jīng)遞質(zhì)在記憶去穩(wěn)定過(guò)程也發(fā)揮了重要的作用, 除DA以外, 還包括NE, 乙酰膽堿(Acetylcholine, Ach)、五羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)、GABA, 以及腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor, BNDF)等, 相關(guān)進(jìn)展可參見(jiàn)Wideman等人關(guān)于神經(jīng)遞質(zhì)在記憶去穩(wěn)定過(guò)程中的作用綜述(Wideman et al., 2018)。PE和這些神經(jīng)遞質(zhì)存在怎樣的關(guān)系, 結(jié)合PE與其他邊界條件之間的交互作用如何對(duì)記憶更新發(fā)揮影響, 也是值得進(jìn)一步探索的問(wèn)題。

記憶研究在各個(gè)層面上不是割裂的, 而是相互補(bǔ)充相互解釋的。由于生物技術(shù)的直接性, 可以對(duì)行為層面上無(wú)法直接觸及的因素進(jìn)行研究。例如光遺傳學(xué)將光敏離子通道(光感蛋白)特異性表達(dá)在特定類型神經(jīng)細(xì)胞上, 可以通過(guò)光刺激改變這些神經(jīng)細(xì)胞的放電模式, 研究其功能。目前PE的內(nèi)在機(jī)制仍有許多部分是未知的, 絕大多數(shù)關(guān)于PE的研究仍建立在通過(guò)外部和內(nèi)部表征之間的不匹配來(lái)驅(qū)動(dòng)記憶更新這一模型之上(Fernandez, Boccia, et al., 2016)。有研究者斷言, 未來(lái)非侵入性腦刺激(Non-invasive Brain Stimulation, NIBS), 包括經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation, TMS)與經(jīng)顱電刺激(Transcranial Electric Stimulation, tES)以及光遺傳學(xué)等, 將從恐懼記憶的神經(jīng)生物學(xué)方面進(jìn)行更具體的操作, 從而為由創(chuàng)傷、壓力和焦慮引起的病理性恐懼指明具體的治療目標(biāo)(Borgomaneri et al., 2021)。我們相信, 多學(xué)科聯(lián)合和多種技術(shù)手段運(yùn)用是未來(lái)在包括PE更新恐懼記憶在內(nèi)的一系列基礎(chǔ)研究及臨床轉(zhuǎn)化研究的必然趨勢(shì)。

總的來(lái)說(shuō), 作為學(xué)習(xí)和決策領(lǐng)域的經(jīng)典主題, 預(yù)期錯(cuò)誤在近年來(lái)興起的記憶再鞏固理論中又重新煥發(fā)了生機(jī)。其意義主要是由于以恐懼記憶為特征的多種臨床精神障礙的治療, 在記憶再鞏固的研究中看到了徹底更新或進(jìn)一步消除的希望。作為開(kāi)啟記憶再鞏固狀態(tài)的至關(guān)重要的變量之一, 預(yù)期錯(cuò)誤在未來(lái)必將繼續(xù)得到深入研究并在臨床應(yīng)用上發(fā)揮出更大的作用。

曹楊婧文, 李俊嬌, 陳偉, 楊勇, 胡琰健, 鄭希付. (2019). 條件性恐懼記憶消退的提取干預(yù)范式及其作用的神經(jīng)機(jī)制.(2), 268?277. doi: 10.3724/sp. J.1042.2019.00268

陳偉, 李俊嬌, 曹楊婧文, 楊勇, 胡琰健, 鄭希付. (2018). 預(yù)期錯(cuò)誤在復(fù)合恐懼記憶提取消退中的作用.(7), 739–749. doi: 10.3724/sp.J.1041.2018.00739

陳偉, 李俊嬌, 林小裔, 張曉霞, 鄭希付. (2020). 行為干預(yù)情緒記憶再鞏固:從實(shí)驗(yàn)室到臨床轉(zhuǎn)化.(2), 240?251. doi: 10.3724/sp.J.1042.2020.00240

李俊嬌, 陳偉, 胡琰健, 曹楊婧文, 鄭希付. (2021). 預(yù)期錯(cuò)誤與急性應(yīng)激對(duì)不同強(qiáng)度恐懼記憶提取消退的影響.(6), 587?602. https://doi.org/10.3724/SP.J. 1041.2021.00587

Admon, R., & Pizzagalli, D. A. (2015). Dysfunctional reward processing in depression., 114–118. doi: 10.1016/j.copsyc.2014.12.011

Alberini, C. M., Milekic, M. H., & Tronel, S. (2006). Mechanisms of memory stabilization and de-stabilization.(9), 999–1008. doi: 10.1007/ s00018-006-6025–7

Amadi, U., Lim, S. H., Liu, E., Baratta, M. V., & Goosens, K. A. (2017). Hippocampal processing of ambiguity enhances fear memory.(2), 143–161. doi: 10.1177/0956797616674055

Barron, H. C., Auksztulewicz, R., & Friston, K. (2020). Prediction and memory: A predictive coding account., 101821. doi: 10.1016/ j.pneurobio.2020.101821

Beckers, T., & Kindt, M. (2017). Memory reconsolidation interference as an emerging treatment for emotional disorders: Strengths, limitations, challenges, and opportunities., 99–121. doi: 10.1146/ annurev-clinpsy-032816-045209

Belova, M. A., Paton, J. J., Morrison, S. E., & Salzman, C. D. (2007). Expectation modulates neural responses to pleasant and aversive stimuli in primate amygdala.(6), 970–984. doi: 10.1016/j.neuron.2007.08.004

Borgomaneri, S., Battaglia, S., Sciamanna, G., Tortora, F., & Laricchiuta, D. (2021). Memories are not written in stone: Re-writing fear memories by means of non-invasive brain stimulation and optogenetic manipulations., 334–352. doi: 10.1016/ j.neubiorev.2021.04.036

Bucci, D. J., & Macleod, J. E. (2007). Changes in neural activity associated with a surprising change in the predictive validity of a conditioned stimulus.(9), 2669–2676. doi: 10.1111/j.1460- 9568.2007.05902.x

Chen, W., Li, J., Xu, L., Zhao, S., Fan, M., & Zheng, X. (2020). Destabilizing different strengths of fear memories requires different degrees of prediction error during retrieval., 598924. doi: 10. 3389/fnbeh.2020.598924

Chen, W., Li, J., Zhang, X., Dong, Y., Shi, P., Luo, P., & Zheng, X. (2021). Retrieval-extinction as a reconsolidation-based treatment for emotional disorders:Evidence from an extinction retention test shortly after intervention., 103831. doi: 10.1016/j.brat.2021.103831

Colombo, M. (2014). Deep and beautiful. The reward prediction error hypothesis of dopamine., 57–67. doi: 10.1016/j.shpsc.2013.10.006

Cowansage, K. K., Shuman, T., Dillingham, B. C., Chang, A., Golshani, P., & Mayford, M. (2014). Direct reactivation of a coherent neocortical memory of context.(2), 432–441. doi: 10.1016/j.neuron.2014.09.022

Das, R. K., Gale, G., Hennessy, V., & Kamboj, S. K. (2018). A prediction error-driven retrieval procedure for destabilizing and rewriting maladaptive reward memories in hazardous drinkers.(131), e56097. doi: 10.3791/56097

de Solis, C. A., Gonzalez, C. U., Galdamez, M. A., Perish, J. M., Woodard, S. W., Salinas, C. E., … Ploski, J. E. (2019). Increasing synaptic glun2b levels within the basal and lateralamygdala enables the modification of strong reconsolidation resistant fear memories., 537142. doi:10.1101/537142

Diaz-Mataix, L., Ruiz Martinez, R. C., Schafe, G. E., LeDoux, J. E., & Doyere, V. (2013). Detection of a temporal error triggers reconsolidation of amygdala-dependent memories.72. doi: 10.1016/j.cub.2013.01.053

Diederen, K. M. J., & Fletcher, P. C. (2021). Dopamine, prediction error and beyond.(1), 30–46. doi: 10.1177/1073858420907591

Dillon, D. G., & Pizzagalli, D. A. (2018). Mechanisms of memory disruption in depression.(3), 137–149. doi: 10.1016/j.tins.2017.12.006

Duncan, K., Curtis, C., & Davachi, L. (2009). Distinct memory signatures in the hippocampus: Intentional states distinguish match and mismatch enhancement signals.(1), 131–139. doi: 10.1523/ JNEUROSCI.2998-08.2009

Duvarci, S., & Nader, K. (2004). Characterization of fear memory reconsolidation.(42), 9269–9275. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2971-04.2004

Elsey, J. W. B., & Kindt, M. (2017). Tackling maladaptive memories through reconsolidation: From neural to clinical science.(Pt A), 108–117. doi: 10.1016/j.nlm.2017.03.007

Ergo, K., de Loof, E., & Verguts, T. (2020). Reward prediction error and declarative memory.(5), 388–397. doi: 10.1016/j.tics.2020.02.009

Faliagkas, L., Rao-Ruiz, P., & Kindt, M. (2018). Emotional memory expression is misleading: Delineating transitions between memory processes., 116–122. doi: 10.1016/j.cobeha.2017.12.018

Fernandez, R. S., Bavassi, L., Forcato, C., & Pedreira, M. E. (2016). The dynamic nature of the reconsolidation process and its boundary conditions: Evidence based on human tests., 202– 212. doi: 10.1016/j.nlm.2016.03.001

Fernandez, R. S., Boccia, M. M., & Pedreira, M. E. (2016). The fate of memory: Reconsolidation and the case of prediction error., 423–441. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.06.004

Forcato, C., Burgos, V. L., Argibay, P. F., Molina, V. A., Pedreira, M. E., & Maldonado, H. (2007). Reconsolidation of declarative memory in humans.(4), 295–303. doi: 10.1101/lm.486107

Furlong, T. M., Cole, S., Hamlin, A. S., & McNally, G. P. (2010). The role of prefrontal cortex in predictive fear learning.(5), 574–586. doi: 10. 1037/a0020739

Gershman, S. J., Monfils, M. H., Norman, K. A., & Niv, Y. (2017). The computational nature of memory modification.. doi: 10.7554/eLife.23763

Hernandez, X. I., Vogel, P., Betz, S., Kalisch, R., Sigurdsson, T., & Duvarci, S. (2018). Dopamine neurons drive fear extinction learning by signaling the omission of expected aversive outcomes.. doi: 10.7554/eLife.38818

Kim, H. F., Ghazizadeh, A., & Hikosaka, O. (2014). Separate groups of dopamine neurons innervate caudate head and tail encoding flexible and stable value memories., 120. doi: 10.3389/fnana.2014.00120

Kumaran, D., & Maguire, E. A. (2006). The dynamics of hippocampal activation during encoding of overlapping sequences.(4), 617–629. doi: 10.1016/j.neuron. 2005.12.024

Lapish, C. C., Seamans, J. K., & Chandler, L. J. (2006). Glutamate-dopamine cotransmission and reward processing in addiction.(9), 1451–1465. doi: 10.1111/j.1530-0277.2006.00176.x

Lee, J. L. (2009). Reconsolidation: Maintaining memory relevance.(8), 413–420. doi: 10. 1016/j.tins.2009.05.002

Lee, J. L., Milton, A. L., & Everitt, B. J. (2006). Reconsolidation and extinction of conditioned fear: Inhibition and potentiation.(39), 10051–10056. doi: 10. 1523/JNEUROSCI.2466-06.2006

Li, J., Chen, W., Caoyang, J., Hu, Y., Yang, Y., Xu, L., … Zheng, X. (2019). Role of prediction error in destabilizing fear memories in retrieval extinction and its neural mechanisms., 292–307. doi: 10.1016/j.cortex.2019.09.003

Li, J., Chen, W., Caoyang, J., Wu, W., Jie, J., Xu, L., & Zheng, X. (2017). Moderate partially reduplicated conditioned stimuli as retrieval cue can increase effect on preventing relapse of fear to compound stimuli., 575. doi: 10.3389/fnhum.2017.00575

Long, N. M., Lee, H., & Kuhl, B. A. (2016). Hippocampal mismatch signals are modulated by the strength of neural predictions and their similarity to outcomes.(50), 12677–12687. doi: 10.1523/JNEUROSCI. 1850-16.2016

McNally, G. P., Johansen, J. P., & Blair, H. T. (2011). Placing prediction into the fear circuit.(6), 283–292. doi: 10.1016/j.tins.2011.03.005

Miller, R. R., & Matzel, L. D. (2006). Retrieval failure versus memory loss in experimental amnesia: Definitions and processes.(5), 491–497. doi: 10.1101/lm.241006

Milton, A. L., Merlo, E., Ratano, P., Gregory, B. L., Dumbreck, J. K., & Everitt, B. J. (2013). Double dissociation of the requirement for glun2b- and glun2a-containing nmda receptors in the destabilization and restabilization of a reconsolidating memory.(3), 1109–1115. doi: 10.1523/JNEUROSCI.3273-12.2013

Monfils, M.-H., Cowansage, K. K., Klann, E., & LeDoux, J. E. (2009). Extinction-reconsolidation boundaries: Key to persistent attenuation of fear memories.(951), 951–955. doi: 10.1126/science.1167975

Nader, K., Schafe, G. E., & Le Doux, J. E. (2000). Fearmemories require protein synthesis in the amygdala for reconsolidation after retrieval., 722–726.

Osan, R., Tort, A. B., & Amaral, O. B. (2011). A mismatch- based model for memory reconsolidation and extinction in attractor networks.(8), e23113. doi: 10.1371/ journal.pone.0023113

Papalini, S., Beckers, T., & Vervliet, B. (2020). Dopamine: From prediction error to psychotherapy.(1), 164. doi: 10.1038/s41398-020-0814-x

Pearce, J. M., & Hall, G. (1980). A model for pavlovian learning:Variations in the effectiveness of conditioned but not of unconditioned stimuli.(6), 532–552.

Pine, A., Sadeh, N., Ben-Yakov, A., Dudai, Y., & Mendelsohn, A. (2018). Knowledge acquisition is governed by striatal prediction errors.(1), 1673. doi: 10.1038/s41467-018-03992-5

Raczka, K. A., Mechias, M. L., Gartmann, N., Reif, A., Deckert, J., Pessiglione, M., & Kalisch, R. (2011). Empirical support for an involvement of the mesostriatal dopamine system in human fear extinction., e12. doi: 10.1038/tp.2011.10

Radiske, A., Gonzalez, M. C., Conde-Ocazionez, S. A., Feitosa, A., Kohler, C. A., Bevilaqua, L. R., & Cammarota, M. (2017). Prior learning of relevant nonaversive information is a boundary condition for avoidance memory reconsolidation in the rat hippocampus.(40), 9675–9685. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1372-17.2017

Ramirez, S., Liu, X., Lin, P. A., Suh, J., Pignatelli, M., Redondo, R. L., … Tonegawa, S. (2013). Creating a false memory in the hippocampus.(6144), 387. Retrieved from http://science.sciencemag.org/content/341/ 6144/387.abstract

Rescorla, R. A., and Wagner, A. R. (1972). A theory of Pavlovian conditioning: Variations in the effectiveness of reinforcement and nonreinforcement. In A. H. Black and W. F. Prokasy(Eds.),(pp.64–69). NY: Appleton-Century-Crofts.

Rouhani, N., & Niv, Y. (2019). Depressive symptoms bias the prediction-error enhancement of memory towards negative events in reinforcement learning.(8), 2425–2435. doi: 10.1007/s00213-019-05322-z

Roy, M., Shohamy, D., Daw, N., Jepma, M., Wimmer, G. E., & Wager, T. D. (2014). Representation of aversive prediction errors in the human periaqueductal gray.(11), 1607–1612. doi: 10.1038/nn.3832

Schiller, D., Kanen, J. W., LeDoux, J. E., Monfils, M. H., & Phelps, E. A. (2013). Extinction during reconsolidation of threat memory diminishes prefrontal cortex involvement.(50), 20040–20045. doi: 10.1073/ pnas.1320322110

Schiller, D., Monfils, M. H., Raio, C. M., Johnson, D. C., Ledoux, J. E., & Phelps, E. A. (2010). Preventing the returnof fear in humans using reconsolidation update mechanisms.(7277), 49–53. doi: 10.1038/nature08637

Schmack, K., Bosc, M., Ott, T., Sturgill, J. F., & Kepecs, A. (2021). Striatal dopamine mediates hallucination-like perception in mice.(6537), eabf4740. doi: 10.1126/science. abf4740

Schultz, W. (2000). Multiple reward signals in the brain., 199–207. https://doi.org/ 10.1038/35044563

Schultz, W. (2016). Dopamine reward prediction-error signalling: A two-component response.(3), 183–195. doi: 10.1038/nrn.2015.26

Schultz, W., Dayan, P., & Montague, P. R. (1997). A neural substrate of prediction and reward.(5306), 1593–1599.

Sevenster, D., Beckers, T., & Kindt, M. (2012). Retrieval per se is not sufficient to trigger reconsolidation of human fear memory.(3), 338–345. doi: 10.1016/j.nlm.2012.01.009

Sevenster, D., Beckers, T., & Kindt, M. (2013). Prediction error governs pharmacologically induced amnesia for learned fear.830–833. doi: 10.1126/science.1231357

Sevenster, D., Beckers, T., & Kindt, M. (2014). Prediction error demarcates the transition from retrieval, to reconsolidation, to new learning.(11), 580–584. doi: 10.1101/lm.035493.114

Sevenster, D., Visser, R. M., & D'Hooge, R. (2018). A translational perspective on neural circuits of fear extinction: Current promises and challenges., 113–126. doi: 10.1016/j.nlm.2018.07.002

Shipton, O. A., & Paulsen, O. (2014). Glun2a and glun2b subunit-containing nmda receptors in hippocampal plasticity.(1633), 20130163. doi: 10.1098/rstb.2013.0163

Sinclair, & Barense. (2019). Prediction error and memory reactivation: How incomplete reminders drive reconsolidation.(10), 727–739. doi: 10.1016/ j.tins.2019.08.007

Sinclair, A. H., & Barense, M. D. (2018). Surprise and destabilize:Prediction error influences episodic memory reconsolidation.. doi: 10.1101/lm.046912.117

Spoormaker, V. I., Andrade, K. C., Schroter, M. S., Sturm, A., Goya-Maldonado, R., Samann, P. G., & Czisch, M. (2011). The neural correlates of negative prediction error signaling in human fear conditioning.(3), 2250–2256. doi: 10.1016/j.neuroimage.2010.09.042

Starkweather, C. K., Babayan, B. M., Uchida, N., & Gershman, S. J. (2017). Dopamine reward prediction errors reflect hidden-state inference across time.(4), 581–589. doi: 10.1038/nn.4520

Thiele, M., Yuen, K. S. L., Gerlicher, A. V. M., & Kalisch, R. (2021). A ventral striatal prediction error signal in human fear extinction learning., 117709. doi: 10. 1016/j.neuroimage.2020.117709

Vinogradova, O. S. (2001). Hippocampus as comparator: Role of the two input and two output systems of the hippocampus in selection and registration of information.(5), 578–598. doi: 10.1002/hipo.1073

Walker, R. A., Wright, K. M., Jhou, T. C., & McDannald, M. A. (2020). The ventrolateral periaqueductal grey updates fear via positive prediction error.(3), 866–880. doi: 10.1111/ejn.14536

Waung, M. W., Margolis, E. B., Charbit, A. R., & Fields, H. L. (2019). A midbrain circuit that mediates headache aversiveness in rats.(11), 2739–2747 e2734. doi: 10.1016/j.celrep.2019.08.009

Wideman, C. E., Jardine, K. H., & Winters, B. D. (2018). Involvement of classical neurotransmitter systems in memory reconsolidation: Focus on destabilization., 68–79. doi: 10.1016/j.nlm.2018. 11.001

Yaple, Z. A., Tolomeo, S., & Yu, R. (2021). Abnormal prediction error processing in schizophrenia and depression.. doi: 10.1002/hbm.25453

Zuccolo, P. F., & Hunziker, M. H. L. (2019). A review of boundary conditions and variables involved in the prevention of return of fear after post-retrieval extinction., 39–54. doi: 10.1016/j.beproc.2019.01.011

The function and mechanisms of prediction error in updating fear memories

LI Junjiao1, CHEN Wei2,3,4, SHI Pei2,3,4, DONG Yuanyuan2,3,4, ZHENG Xifu2,3,4

(1510303,)(2510631,)(3510631,) (4510631,)

According to the error-driven learning theory, the mismatch between expected outcome of behavior and actual result, known as “Prediction error” or PE, is the driving factor of new learning. Prediction error differs from other types of salience, such as physical salience, surprise, or novelty, in terms of distinct periods of information processing, as well as in its relationship with memory updating. The reconsolidation interference paradigm has been shown to be effective in neutralizing conditioned fear memory in humans, where the prediction error involved in memory reactivation is required to reactivate memory for reconsolidation. In the behavioral mechanisms of PE in promoting fear memory updating, it is found that PE is a necessary but not sufficient condition of memory destabilization. Memory reactivation must include appropriate degree of PE; however, properties of the memory must be taken into account when determining the fate of memory following reactivation, which could be destabilization, extinction or limbo. In the neural mechanism of PE in fear memory updating, amygdala, periaqueductal gray (PAG) and hippocampus are found to play an important part in PE detection and computation. The prefrontal cortex (PFC) and its subregions play a crucial role in the process of PE-initiated memory reconsolidation.Furthermore, some essential neurotransmitters in the nervous system are involved in this process, notably dopamine and glutamate. In the future, quantitative investigations based on statistical calculation models of PE need to be conducted to explore the interactions between PE and other boundary conditions on memory reconsolidation. The role of different types of salience in memory reconsolidation is also worth investigating. In addition, individual difference in PE’s role in updating fear memories must be taken into account to facilitate clinical translations. In both basic research and therapeutic intervention attempts, we feel that multidisciplinary techniques and procedures are essential for elucidating the processes underlying the involvement of PE in fear memory reconsolidation and updating.

prediction error, fear conditioning, memory updating, reconsolidation, reconsolidation interference paradigm

2021-06-25

*國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(32000752, 31970996), 廣東省哲學(xué)社會(huì)科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目(GD19YXL01), 廣東省教育科學(xué)“十三五”規(guī)劃項(xiàng)目(2019JKDY025), 教育部人文社會(huì)科學(xué)研究項(xiàng)目(20YJC190009)。

鄭希付, E-mail: zhengxifu@m.scnu.edu.cn

B845