李東澤， 屈蒙蒙， 游紹莉， 呂 颯

解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心 a.肝病醫(yī)學(xué)部， b.感染醫(yī)學(xué)部， 北京 100039

1 病例資料

患者女性，32歲，主因 “發(fā)現(xiàn)AST升高7年”于2020年5月27日到門診就診。患者于2013年單位體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肝功能異常，AST 212 U/L，ALT 23 U/L， ALP 86 U/L、GGT 28 U/L、 TBil 14.7 μmol/L，HBsAg及抗-HCV(-)，肝臟、心臟彩超無異常，無不適癥狀，未予特殊治療。以后每年均進(jìn)行體檢，并于2019年3月正常生育一女，孕期內(nèi)其他檢查亦無特殊變化，AST均在200～250 U/L。2020年5月為查明原因在煙臺(tái)傳染病醫(yī)院住院，檢查自身抗體、血沉、甲狀腺功能、腎功能、心肌酶譜、血糖均正常。行肝穿刺病理檢查提示：肝內(nèi)輕度非特異性炎癥。為進(jìn)一步明確AST升高原因至本院門診就診?；颊咦杂咨钤谏綎|煙臺(tái)，現(xiàn)從事辦公室職員工作，無特殊毒物接觸史，不吸煙飲酒。幼年患中耳炎，現(xiàn)偶爾發(fā)作及耳鳴，聽力正常。2017年—2018年曾間斷口服調(diào)理月經(jīng)中藥。父母及姐姐肝功能檢測(cè)均正常。查體：皮膚鞏膜無黃染，肝掌蜘蛛痣陰性，腹軟，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)無叩痛。本院門診檢查回報(bào)：Alb 42 g/L、GLO 29 g/L、TBil 12.7 μmol/L、ALT 10 U/L、AST 278 U/L、ALP 79 U/L、GGT 20 U/L、TBA 3 μmol/L、CHE 7215 U/L；血常規(guī)、凝血功能、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、尿常規(guī)、大便常規(guī)均正常； AFP 3.2 ng/mL；銅蘭蛋白、24 h尿銅正常；血沉、免疫球蛋白IgA、IgG、IgM、血清蛋白電泳均正常； 抗核抗體1∶100陽性，抗線粒體抗體陰性，抗平滑肌抗體陰性，抗肝腎微粒體抗體陰性，甲狀腺功能、抗甲狀腺自身抗體正常； 甲、戊肝抗體均陰性；抗-HBs陽性，抗-HBe陽性，抗-HBc陽性，抗HCV、抗CMV-IgM、抗CMV-IgG、抗EBV-IgM陰性；CMV-DNA定量<100 IU/mL、EBV-DNA定量<100 IU/mL；肝臟彩超未見異常。肝臟瞬時(shí)彈性檢測(cè)：6.7 kPa，脂肪衰減：196 db/m。行肝穿病理會(huì)診提示：小葉內(nèi)未見明顯炎癥壞死，肝細(xì)胞輕度水腫，匯管區(qū)無擴(kuò)大(圖1)。眼科就診未查到K-F環(huán)。按照文獻(xiàn)報(bào)道，將血清樣本在冰箱4 ℃保存24 h后檢測(cè)AST 仍為257 U/L。遂訂購(gòu)聚乙二醇(PEG)試劑，囑患者擇期再次來本院行PEG沉淀法進(jìn)行平行AST檢測(cè)，抽3管全血后，離心得到血漿，1份不予特殊處理，1份與0.9%NaCl混勻，1份與24% PEG 6000混勻，室溫孵育30 min后再次離心，取上清送檢驗(yàn)科檢測(cè)。結(jié)果顯示為AST未處理288 U/L，ASTNaCl134 U/L，ASTPEG7 U/L。PEG沉淀活性(%PPA)=100×[(ASTNaCl-ASTPEG)/ASTNaCl=100×[(134-7)/134]=94.78。行基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)：該樣本在外顯子水平未發(fā)現(xiàn)明確和疾病相關(guān)的拷貝數(shù)變異致病情況。最終診斷：巨天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(macro-AST)血癥?；颊咧聊壳半S訪1年，肝功能無明顯變化。

注：肝小葉內(nèi)未見炎癥壞死，肝細(xì)胞輕度水腫，匯管區(qū)未見炎癥及纖維化。圖1 肝組織病理結(jié)果(HE染色，×200 )Figure 1 Pathological results of liver tissue (hematoxylin-eosin staining，×200 )

2 討論

本患者長(zhǎng)期孤立性AST升高，無運(yùn)動(dòng)過量、肌肉疼痛、心臟不適等癥狀，經(jīng)過全面檢查，排除肝臟、肌肉、心臟、自身免疫等特異性病變，通過實(shí)驗(yàn)室特殊檢測(cè)最終明確為巨酶血癥。

巨酶，最早報(bào)道于1964年[1]，是在病理或生理?xiàng)l件下血漿中的酶與免疫球蛋白等物質(zhì)形成分子量較大的聚合物，因其不易通過腎臟排出，可以持續(xù)存在于體內(nèi)。通常，巨酶包括巨淀粉酶、macro-AST、巨堿性磷酸酶、巨肌酸激酶、巨乳酸脫氫酶等，其中巨淀粉酶最常見[2]。

macro-AST最早報(bào)告于1978年[3]，是在2名健康成年女性血清中發(fā)現(xiàn)的，以后陸續(xù)有少量病例報(bào)道。macro- AST血癥比較罕見，在沒有肝臟疾病的人群中發(fā)病率為0.014%～9.09%[4-5]。一般常見于60歲以下女性，甚至年齡很小的兒童[6]。檢索文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)，我國(guó)關(guān)于macro-AST血癥的報(bào)道很少，截至2021年7月僅有4篇文章發(fā)表[7-10]，包括7例患者，其中男性1人，女性6人，年齡27～62歲，病程2個(gè)月～10年不等，AST水平89.5～529 U/L。這些少數(shù)的報(bào)道一方面提示macro-AST血癥可能在我國(guó)發(fā)病率較低，但另一方面提示可能并沒有得到臨床醫(yī)生的關(guān)注。

macro-AST發(fā)生的機(jī)制并不清楚，但因?yàn)槭茿ST與免疫球蛋白形成的復(fù)合物，認(rèn)為可能與免疫反應(yīng)或免疫耐受失衡有關(guān)[11]。另外，近年有研究[4]發(fā)現(xiàn)其與谷草轉(zhuǎn)氨酶1 (GOT1)基因的雜合突變相關(guān)，而且在GOT1基因p.Gln208谷氨酸位點(diǎn)上的突變可能與家族macro-AST血癥相關(guān)，但本病例通過基因檢測(cè)并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)突變。

macro-AST現(xiàn)象可見于健康兒童和成人，這些案例經(jīng)過長(zhǎng)期隨訪均保持健康狀態(tài)[5]，因此提示不需要特殊干預(yù)與治療。但同時(shí)也發(fā)現(xiàn)，有一些患者同時(shí)合并有慢性肝炎、腫瘤性疾病、自身免疫性疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)制性脊柱炎、潰瘍性結(jié)腸炎、乳糜瀉等[2-4,11-13]。我國(guó)報(bào)道的案例中也有一例合并干燥綜合征[9]，其他均未發(fā)現(xiàn)明顯疾病存在。到目前為止，沒有明確證據(jù)表明macro-AST與特殊疾病有因果關(guān)系，也沒有發(fā)現(xiàn)macro-AST水平與預(yù)后有無相關(guān)性。

macro-AST的檢查方法包括蛋白電泳法、凝膠過濾層析法、PEG沉淀法、蛋白G免疫復(fù)合物沉淀法等，但一般不是醫(yī)院檢驗(yàn)科常規(guī)檢查項(xiàng)目。其中，蛋白電泳法被認(rèn)為是診斷巨酶血癥的標(biāo)準(zhǔn)方法，但因?yàn)槠鋬r(jià)格昂貴，操作方法復(fù)雜，耗時(shí)較長(zhǎng)，未得到廣泛開展。曾有文獻(xiàn)[8,14-15]報(bào)道，AST酶活性在2～8 ℃冷藏24 h～6 d會(huì)下降50%～90%，可以把這種冷藏法作為簡(jiǎn)單易操作的輔助診斷方法。但也有研究[16]發(fā)現(xiàn)，將樣本冷藏長(zhǎng)達(dá)1周時(shí)間，AST活性也沒有明顯下降，與本例患者相似，提示冷藏方法并不可靠。原因可能是因?yàn)锳ST與不同的免疫球蛋白 (IGA 、IgG 和IgM)或其他蛋白結(jié)合，復(fù)合物結(jié)構(gòu)和理化特性的不同有關(guān)。對(duì)于這種復(fù)合物，PEG沉淀法應(yīng)該是一種比較可靠而且易于操作的方法[17]。其可以使免疫復(fù)合物沉淀，導(dǎo)致AST活性明顯下降，當(dāng)PEG沉淀活性(%PPA)在73%以上時(shí)，診斷巨酶血癥的特異度和敏感度達(dá)89%[5]。本病例結(jié)果為94.78%，最終明確診斷為巨天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶血癥。

AST的升高在一定程度上與疾病相關(guān)，但需要結(jié)合其他相關(guān)指標(biāo)綜合判斷。本病例孤立性AST升高7年之久，在院外歷經(jīng)多個(gè)無創(chuàng)及有創(chuàng)檢查，耗時(shí)耗力耗財(cái)，也讓患者承受了相當(dāng)大的思想負(fù)擔(dān)。此病例提示，當(dāng)臨床中遇到孤立性酶的升高，需要考慮到巨酶血癥的可能，通過PEG沉淀法可以簡(jiǎn)單快速的進(jìn)行診斷。macro-AST據(jù)報(bào)道一般是良性事件，本病例還需要繼續(xù)隨訪。

倫理學(xué)聲明：本例報(bào)告已獲得患者知情同意。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：李東澤、呂颯負(fù)責(zé)撰寫論文；屈蒙蒙負(fù)責(zé)巨酶檢測(cè)的文獻(xiàn)檢索、操作及方法確認(rèn)；游紹莉負(fù)責(zé)患者診治及擬定寫作思路；呂颯負(fù)責(zé)文章設(shè)計(jì)及最后定稿。