趙媛媛 楊發(fā)奮

【關(guān)鍵詞】 免疫調(diào)節(jié);中藥;慢性腎炎

中圖分類號：R692.3? ???文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2022.03.012

慢性腎小球腎炎（chronic glomerulonephritis，CGN）簡稱慢性腎炎，是由多種不同病因、不同病理類型組成的一組原發(fā)性腎小球疾病[1～2]，最終發(fā)生發(fā)展成終末期腎臟病。慢性腎炎的發(fā)病機制中存在免疫調(diào)節(jié)以及非免疫調(diào)節(jié)，免疫炎癥反應(yīng)是該疾病發(fā)生與發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。在慢性腎小球腎炎的治療方法中，中醫(yī)方法取得了一定的進展?，F(xiàn)將常見的具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥雷公藤、黃芪、黃蜀葵、柴胡以及筆者課題組前期研究的鐵皮石斛、白芍總苷對調(diào)控慢性腎炎的研究進展進行綜述，系統(tǒng)總結(jié)其臨床運用以及作用機制，以便為臨床進一步應(yīng)用提供理論依據(jù)。

1 慢性腎小球腎炎發(fā)病機制

在慢性腎炎發(fā)病機制的闡述中，存在免疫調(diào)節(jié)及非免疫調(diào)節(jié)兩大機制。目前研究表明，免疫缺陷是慢性腎炎發(fā)生發(fā)展的中心環(huán)節(jié)，感染、腎小球病變次之。免疫缺陷通過細胞免疫和體液免疫相互發(fā)揮作用，細胞免疫缺陷使腎小球腎炎患者機體發(fā)生代謝紊亂、氧化應(yīng)激反應(yīng)、毒素堆積等一系列不良反應(yīng)，進而直接抑制體液免疫，最終形成細胞免疫與體液免疫之間的惡性循環(huán)。

1.1 免疫調(diào)節(jié)機制

細胞免疫應(yīng)答的關(guān)鍵點是T細胞對抗原的識別和有效地激活，分為CD4+T細胞、CD8+T細胞兩個亞群，其中有輔助性T細胞（Th）、細胞毒細胞（Tc）、 調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。有關(guān)慢性腎炎免疫應(yīng)答機制的研究中，多圍繞上述亞群展開，研究成果總結(jié)如下：腎小球腎炎患者表達低水平CD3+T、CD4+T和CD8+T細胞，并證實其免疫調(diào)節(jié)功能紊亂、細胞免疫功能減低與該兩大類細胞亞群有關(guān)[3];Th亞群中，Th1細胞分泌的白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、γ干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-β（tumor necrosis factor beta，TNF-β）在系膜增生性腎小球腎炎中高水平表達且與尿蛋白水平呈正相關(guān)，而Th2細胞分泌的細胞因子介導(dǎo)的體液免疫使抗原-抗體復(fù)合物在腎小球沉積，導(dǎo)致腎小球基底膜損傷[4];CD4+、CD25+調(diào)節(jié)性T細胞通過細胞-細胞間直接接觸途徑、非接觸途徑等發(fā)揮作用。

1.2 非免疫調(diào)節(jié)機制

非免疫調(diào)節(jié)機制有血管因素、內(nèi)分泌因素、神經(jīng)體液因素、遺傳因素以及環(huán)境因素等，在慢性腎炎發(fā)生發(fā)展的過程中起到輔助作用。腎臟的血流動力學(xué)改變和血管重塑可造成腎小球硬化以及腎間質(zhì)纖維化[5];胰島素敏感性的改變可調(diào)節(jié)足細胞和腎小管上皮細胞的生物學(xué)特性;RAS系統(tǒng)、COX2系統(tǒng)的過度激活可導(dǎo)致腎臟損傷[6];水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、應(yīng)激狀態(tài)等也是導(dǎo)致慢性腎炎發(fā)生發(fā)展的非免疫因素。

2 中藥對慢性腎炎的治療作用

對于治療慢性腎炎的藥物選擇，目前仍以西藥為主，通常選用具有免疫調(diào)節(jié)作用的激素或免疫抑制劑治療，但由于它們的毒副作用造成的不良反應(yīng)，較多的病例使用受限，祖國醫(yī)學(xué)博大精深，具有免疫調(diào)節(jié)作用的中藥逐步被發(fā)現(xiàn)并使用于臨床，因此中藥在慢性腎炎的治療中具有舉足輕重的作用。在當下細胞療法、小分子生物制劑處于熱門以及不斷探索發(fā)展的同時，傳統(tǒng)中藥及其提純的成分因其成本低、藥用價值高、效率好等優(yōu)勢逐漸被臨床重視。

3 中藥對慢性腎炎的免疫調(diào)節(jié)作用

單味中藥在慢性腎炎的應(yīng)用主要有黃芪、黃蜀葵、柴胡、雷公藤、青風藤、丹參、地龍、白術(shù)、山藥等。現(xiàn)以常見的具有細胞免疫抑制作用的中藥雷公藤、黃芪、黃蜀葵、柴胡等以及筆者課題組前期研究的鐵皮石斛、白芍總苷進行論述。

3.1 雷公藤

雷公藤（Tripterygium wilfordii Hook.f）為衛(wèi)矛科植物雷公藤根等木質(zhì)部，由于其提取物具有抗炎和免疫抑制作用而被應(yīng)用于腎炎、類風濕關(guān)節(jié)炎等免疫性疾病中[7]。近年來有關(guān)雷公藤的研究成果頗豐，學(xué)者黃燕如等在糖尿病腎病腎小球炎癥性損傷模型上發(fā)現(xiàn)雷公藤通過下調(diào)腎組織p-38MAPK信號通路中關(guān)鍵信號分子p-p38MAPK蛋白表達水平，減少TGF-β1表達，從而改善腎組織炎癥性損傷調(diào)節(jié)[8]。雷公藤可通過抑制TLR/NF-κB信號通路相關(guān)因子表達，減輕糖尿病腎病小鼠模型足細胞損傷[9]，也可以抑制Wnt/β-catenin信號途徑，減少Ⅳ型膠原的表達，延緩糖尿病腎病大鼠腎間質(zhì)纖維化的進展[10]。Akt信號通路作用機制的研究證據(jù)最為充分，目前普遍認為，通過糖尿病腎病小鼠腎損傷模型可以發(fā)現(xiàn)其抑制Akt/mTOR等細胞內(nèi)信號通路活化而改善腎損傷。雷公藤于動物實驗中的成果，涉及多個信號通路，為中藥與免疫調(diào)節(jié)之間的研究提供新的切入點。

3.2 鐵皮石斛

鐵皮石斛（Dendrobium officinale Kimura et Migo）是蘭科植物的新鮮或干燥莖，鐵皮石斛有三種多糖I、Ⅱ、Ⅲ， 它們?yōu)橐活怬-乙酰葡萄甘露聚糖，鐵皮石斛所含多糖成分是其他類石斛的數(shù)倍[11]。鐵皮石斛多糖為其最重要的有效藥用成分，其生物活性作用主要包括免疫調(diào)節(jié)、抗氧化、抗腫瘤、降血糖、抗菌等[12]。在關(guān)于治療慢性腎炎的研究成果中，筆者課題組[13]通過臨床試驗將治療前后的兩組相比，發(fā)現(xiàn)鐵皮石斛干預(yù)后的患者血清IL-4水平、CD28+、CD4+CD28+細胞水平較高，IFN-γ、Th1/Th2水平、CD8+CD28+細胞水平較低，血β2-微球蛋白、CysC及 Upr水平明顯降低，認為鐵皮石斛能夠調(diào)節(jié)患者的免疫功能，改善慢性腎炎患者腎功能指標。朱莉君[14]通過建立阿霉素致腎病綜合征大鼠模型，鐵皮石斛灌胃8 周后發(fā)現(xiàn)腎病綜合征大鼠24 h尿蛋白含量明顯降低。目前臨床觀察到鐵皮石斛能改善免疫失衡情況，改善腎功能，現(xiàn)有動物實驗證實其能改善蛋白尿癥狀，因此進一步研究鐵皮石斛在機體內(nèi)作用于慢性腎炎的機制具有重要意義。

3.3 黃芪

黃芪（Astragali Radix）為豆科植物蒙古黃芪或膜莢黃芪的干燥根，黃芪多糖是黃芪的主要藥用成分，其藥理作用涉及機體多個系統(tǒng)如免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、消化系統(tǒng)，被證實的有免疫調(diào)節(jié)、降血糖、調(diào)控血壓、保肝護肝等作用，且目前的研究尚未發(fā)現(xiàn)機體對其產(chǎn)生耐藥性[15～16]。黃芪作為芪實益腎方的君藥發(fā)揮著補脾益腎、益氣固精的作用，其機制可能與糾正T淋巴細胞亞群失衡、緩解免疫炎癥對足細胞的損傷有關(guān)[17]。彭曉杰等[18]觀察到黃芪通過改善血清中Th類細胞因子IL-4和IFN-γ的水平來延緩IgA腎病的病情進展。后續(xù)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)黃芪治療慢性腎炎的分子機制與調(diào)節(jié)LBP、CD14、JNK、p38mRNA 和蛋白基因表達的紊亂、抑制炎癥反應(yīng)、增加抗炎因子的活性、調(diào)控代謝功能的紊亂有關(guān)，該學(xué)者在其后基于LBP/CD14/FOS信號通路的延續(xù)性研究證實了這一點[19～20]。除此之外，近年來的研究中，羅先榮等[21]發(fā)現(xiàn)黃芪可能通過抑制TLR4/NF-κB信號通路，降低腎臟細胞凋亡，發(fā)揮腎臟保護作用。姜夢真等人發(fā)現(xiàn)黃芪的有效成分可下調(diào)大鼠 Bc1-2 表達而誘導(dǎo)系膜細胞的凋亡，對腎小球腎炎發(fā)揮治療作用[22]。黃芪的研究較為成熟，且已于臨床作為復(fù)方制品廣泛應(yīng)用，為其他中藥的研究思路提供寶貴經(jīng)驗。

3.4 黃蜀葵

黃蜀葵[Abelmoschus manihot （L.） Medic]為錦葵科秋葵屬植物，其藥用產(chǎn)品以黃葵膠囊為名廣泛用于臨床，其藥用有效物質(zhì)為黃蜀葵總黃酮、黃蜀葵多糖，主要功效有調(diào)節(jié)免疫、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛抑菌、抗炎消腫等[23]。早期對于延緩慢性腎炎腎間質(zhì)纖維化進展的研究中已發(fā)現(xiàn)，黃蜀葵花可通過調(diào)節(jié)細胞間黏附分子-1和單核細胞趨化蛋白-1炎性因子的表達發(fā)揮作用，還可明顯升高紅細胞免疫黏附能力及T淋巴細胞亞群 T3 、T4 水平[24～25]。在最新的研究進展中，徐賽華等[26]研究發(fā)現(xiàn)，黃葵膠囊可調(diào)節(jié)外周血 T 淋巴細胞亞群比例。李蔚[27]通過構(gòu)建NRK-52E細胞阿霉素損傷模型，證實了黃蜀葵花制劑（甲花片）對阿霉素腎病模型大鼠腎小管保護作用是通過抑制NLRP3炎癥小體實現(xiàn)的。TU等[28]通過研究黃蜀葵對 p38MAPK信號通路激活的調(diào)節(jié)作用，發(fā)現(xiàn)其能明顯降低腎小球中浸潤的ED1+和ED3+巨噬細胞和腎臟TNF-α蛋白的表達，明顯下調(diào)阿霉素腎?。ˋDRN）大鼠TGF-β1和p-p38MAPK蛋白的表達。黃蜀葵的相關(guān)研究從分子生物學(xué)到臨床研究已較全面。

3.5 柴胡

中藥柴胡（Radix Bupleuri）是傘形科植物柴胡或狹葉柴胡的干燥根，柴胡中主要活性成分為三萜皂苷類化合物柴胡皂苷，現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明柴胡具有解熱、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、增強免疫力、抗抑郁及抗腫瘤等作用[29]。在針對慢性腎炎的治療上，小柴胡主要以調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)來發(fā)揮功效。丁世永等[30]研究發(fā)現(xiàn)小柴胡湯可以通過調(diào)節(jié)慢性腎炎少陽病患者機體Th1/Th2細胞平衡失調(diào)、Th17細胞功能和RANTES的異常而改善炎癥，后期袁小飛[31]通過臨床試驗驗證了此觀點，小柴胡促進抗炎性細胞因子IL-4 分泌，拮抗致炎細胞因子 IL-17 與 IFN-γ，從而發(fā)揮保護作用。以上實驗結(jié)果證明了柴胡通過炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)，發(fā)揮保護腎臟的作用。

3.6 白芍總苷

白芍總苷 （total glucosides of paeonia，TGP） 是中藥白芍中的主要有效成分， 含有芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷等化合物， 主要功效有鎮(zhèn)靜催眠、抗炎鎮(zhèn)痛、增強細胞免疫和體液免疫、擴張血管、降血壓等作用[32]。筆者課題組前期的研究發(fā)現(xiàn)，TGP可能通過下調(diào)炎癥因子MCP-1、TNF-α，上調(diào)足細胞Nephrin蛋白表達而發(fā)揮抗炎作用[33]。TGP通過激活I(lǐng)L-4/STAT6/PD-L2信號轉(zhuǎn)導(dǎo)誘導(dǎo)PD-1配體（+）巨噬細胞，從而改善普利斯坦誘導(dǎo)的狼瘡性腎炎[34]。近年來還有研究發(fā)現(xiàn)TGP可通過lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸抑制自噬而發(fā)揮其抗炎、調(diào)節(jié)免疫的作用[35]。最新研究表明，TGP在腎臟疾病如糖尿病腎病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎衰竭中發(fā)揮抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用，由此推測，TGP可能對其他腎臟疾病也具有良好治療作用，值得進一步研究。

4 總結(jié)與展望

目前關(guān)于中藥治療慢性腎炎的研究所涉及幾大熱門通路有NF-κB 信號通路、Wnt 信號通路、MAPK 信號通路、Syk/Ras/c-Fos 信號通路以及其他信號通路如AGEs/RAGE/NF-κB 信號通路、P13K/AKT 信號通路、IL-4/STAT6/PD-L2、lncRNA-TUG1/miR-29a/PTEN軸等，以及Th類細胞因子、細胞趨化因子等，作為中藥發(fā)揮其臨床藥理作用的有力論據(jù)，為臨床的治療提供新思路和新方法。慢性腎炎是導(dǎo)致尿毒癥的主要原因，其具有病因復(fù)雜、作用機制未明確、臨床發(fā)病率高、治療上反復(fù)、治愈難度較大等特點，而隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的深入發(fā)展，中藥被挖掘出有多靶點、多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的優(yōu)勢。就鐵皮石斛而言，目前其發(fā)揮藥理作用的具體機制尚未明確，仍需結(jié)合分子生物學(xué)、代謝組學(xué)等相關(guān)知識深入探討，其成果對治療慢性腎炎乃至免疫性疾病總體來說是一個新的展望。

參 考 文 獻

[1] ?MOURA-NETO J A，DIVINO-FILHO J C，RONCO C.Nephrology Worldwide[M]. Cham：Springer International Publishing，2021.[LinkOut]

[2] ?LINDENMEYER M T，ALAKWAA F，ROSE M，et al.Perspectives in systems nephrology[J]. Cell Tissue Res，2021，385（2）：475-488.

[3] ?譙羽，熊加川，趙景宏.外周血T淋巴細胞亞群對慢性腎臟病患者發(fā)生終點事件的預(yù)測價值[J]. 第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2021，43（5）：438-445.

[4] ?高燕翔，白莉，吳一帆，等.艾灸經(jīng)穴對慢性腎小球腎炎患者免疫調(diào)節(jié)的影響[J]. 新中醫(yī)，2016，48（1）：44-46.

[5] ?DONG Z C，DAI H R，F(xiàn)ENG Z D，et al.Mechanism of herbal medicine on hypertensive nephropathy （review）[J]. Mol Med Rep，2021，23（4）：234.

[6] ?KOCH E A T，NAKHOUL R，NAKHOUL F，et al.Autophagy in diabetic nephropathy：a review[J]. Int Urol Nephrol，2020，52（9）：1705-1712.

[7] ?LU Y，LIU Y，ZHOU J W，et al.Biosynthesis，total synthesis，structural modifications，bioactivity，and mechanism of action of the quinone-methide triterpenoid celastrol[J]. Med Res Rev，2021，41（2）：1022-1060.

[8] ?黃燕如，萬毅剛，孫偉，等.雷公藤多苷調(diào)節(jié)腎組織p38MAPK信號通路改善糖尿病腎病腎小球炎癥性損傷的作用和機制[J]. 中國中藥雜志，2014，39（21）：4102-4109.

[9] ?任凌燕，朱鳴，朱華艷，等.雷公藤甲素通過調(diào)控Toll-樣受體（TLR）/核因子κB（NF-κB）信號通路對糖尿病腎病模型小鼠足細胞的作用研究[J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2020，30（3）：191-195.

[10] ?李慧.雷公藤多苷對糖尿病腎病大鼠腎間質(zhì)Wnt/β-catenin信號途徑影響的實驗研究[D]. 太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2014.

[11] ?WU Y Y，LIANG C Y，LIU T T，et al.Protective roles and mechanisms of polysaccharides from Dendrobium officinal on natural aging-induced premature ovarian failure[J]. Biomed Pharmacother，2018，101：953-960.

[12] ?楊豪男，張幫磊，張寧，等.鐵皮石斛的化學(xué)組成及其活性研究概述[J]. 廣東化工，2020，47（11）：87-88.

[13] ?梁柳丹，楊發(fā)奮，曹秋夏，等.鐵皮石斛對慢性腎炎患者外周血Th1/Th2及CD28+細胞水平的影響[J]. 現(xiàn)代免疫學(xué)，2018，38（5）：385-389.

[14] ?朱莉君.鐵皮石斛對阿霉素致腎病綜合征的拮抗作用[J]. 中國地方病防治雜志，2016，31（9）：1066.

[15] ?ZHANG C H，YANG X，WEI J R，et al.Ethnopharmacology，phytochemistry，pharmacology，toxicology and clinical applications of Radix astragali[J]. Chin J Integr Med，2021，27（3）：229-240.

[16] ?ZHONG R Z，YU M，LIU H W，et al.Effects of dietary Astragalus polysaccharide and Astragalus membranaceus root supplementation on growth performance，rumen fermentation，immune responses，and antioxidant status of lambs[J]. Animal Feed Sci Technol，2012，174（1/2）：60-67.

[17] ?蓋銀玲，王媛媛，楊小春.芪實益腎方佐治慢性腎小球腎炎臨床療效及對免疫功能、足細胞標志物的影響[J]. 四川中醫(yī)，2019，37（11）：119-122.

[18] ?彭曉杰，吳小川，張國珍，等.黃芪對IgA腎病模型大鼠免疫紊亂調(diào)節(jié)作用的研究[J]. 中華兒科雜志，2008，46（1）：55-60.

[19] ?秦秀娟.基于全基因組學(xué)技術(shù)的慢性腎炎差異基因篩選及芪藤消濁顆粒的干預(yù)作用[D]. 合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[20] ?秦秀娟，高家榮，姜輝，等.基于LBP/CD14/FOS信號通路探討芪藤消濁顆粒治療慢性腎小球腎炎的作用機制[J]. 中藥藥理與臨床，2018，34（5）：108-112.

[21] ?羅先榮，彭家清，熊燕，等.黃芪甲苷調(diào)控TLR4/NF-κB通路對系膜增生性腎小球腎炎大鼠發(fā)揮保護作用[J]. 臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2020，19（1）：34-39.

[22] ?姜夢真，任惠娟，徐蕾，等.黃芪、水蛭有效成分對大鼠腎小球系膜細胞凋亡的影響[J]. 中成藥，2017，39（5）：902-906.

[23] ?YIN S X，MEI Y Q，WEI L F，et al.Comparison of multiple bioactive constituents in the Corolla and other parts of Abelmoschus manihot[J]. Molecules，2021，26（7）：1864.

[24] ?徐延平，宋劍，李彥華，等.黃葵膠囊對5/6腎切除大鼠腎間質(zhì)纖維化中炎性因子表達的影響[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2012，13（6）：533-534.

[25] ?胡翠云，戴敏，陳君君，等.黃蜀葵花總黃酮對大鼠濕熱型慢性腎炎的作用及其對紅細胞免疫黏附功能的影響[J]. 安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2011，30（1）：57-61.

[26] ?徐賽華，胡靜娜.黃葵膠囊對慢性腎小球腎炎模型大鼠腎組織病理和免疫功能的影響[J]. 浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2018，28（4）：274-277.

[27] ?李蔚.黃蜀葵花制劑調(diào)控ERK1/2-NLRP3炎癥小體保護腎小管上皮細胞機理研究[D]. 南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[28] ?TU Y，SUN W，WAN Y G，et al.Huangkui capsule，an extract from Abelmoschus manihot （L.） medic，ameliorates adriamycin-induced renal inflammation and glomerular injury via inhibiting p38MAPK signaling pathway activity in rats[J]. J Ethnopharmacol，2013，147（2）：311-320.

[29] ?SUI C，HAN W J，ZHU C R，et al.Recent progress in saikosaponin biosynthesis in Bupleurum[J]. Curr Pharm Biotechnol，2021，22（3）：329-340.

[30] ?丁世永，鄭平東，何立群，等.小柴胡湯改善慢性腎小球腎炎患者炎癥及減輕蛋白尿的作用研究[J]. 中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（1）：21-26.

[31] ?袁小飛.小柴胡湯對慢性腎小球腎炎患者血清IL-4、IFN-γ、IL-17及24 h尿蛋白量影響[J]. 光明中醫(yī)，2019，34（5）：708-711.

[32] ?YANG X Z，WEI W.CP-25，a compound derived from paeoniflorin：research advance on its pharmacological actions and mechanisms in the treatment of inflammation and immune diseases[J]. Acta Pharmacol Sin，2020，41（11）：1387-1394.

[33] ?潘柳葉.白芍總苷對糖尿病腎病大鼠腎組織炎癥因子及Nephrin蛋白的影響研究[D]. 百色：右江民族醫(yī)學(xué)院，2020.

[34] ?LIANG C L，JIANG H L，F(xiàn)ENG W X，et al.Total glucosides of paeony ameliorate pristane-induced lupus nephritis by inducing PD-1 ligands+macrophages via activating IL-4/STAT6/PD-L2 signaling[J]. Front Immunol，2021，12：683249.

[35] ?LIU G，WANG Z Y，LI X，et al.Total glucosides of paeony （TGP） alleviates constipation and intestinal inflammation in mice induced by Sjgren's syndrome[J]. J Ethnopharmacol，2020，260：113056.

（收稿日期：2021-06-27 修回日期：2021-09-10）

（編輯：梁明佩）