林知慧，劉元瑞，李京洋，張靜澤，王 蘋(píng)，劉岱琳

慢性腎小球腎炎(chronic glomerulonephritis, CGN)，簡(jiǎn)稱慢性腎炎，是由多種原因引起、多種病理類型組成的原發(fā)于腎小球的疾病，臨床表現(xiàn)多為血尿、蛋白尿、高血壓、水腫。CGN在所有年紀(jì)均有發(fā)病，在年輕人中更為常見(jiàn)。長(zhǎng)期的腎功能損害會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟I衰竭和慢性腎臟病，使患者生活質(zhì)量下降，給家庭和社會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。我國(guó)成人慢性腎炎總患病率為10.8%，據(jù)此估算中國(guó)慢性腎炎患者約有1.195億。CGN的西藥治療方案有噻嗪類利尿藥、潴鉀利尿藥、袢利尿藥和滲透性利尿藥用于利水消腫，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥用于減少尿蛋白，糖皮質(zhì)激素用于抑制免疫與炎性反應(yīng)等。當(dāng)患者進(jìn)入慢性腎臟病5期，尤其是在出現(xiàn)了某些尿毒癥并發(fā)癥和臨床癥狀的時(shí)候,適時(shí)開(kāi)始透析治療。然而，在美國(guó)CGN透析患者的五年生存率也僅為35%。CGN在中醫(yī)學(xué)中沒(méi)有與之對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)其癥狀可歸屬于“水腫”“血尿”和“腰痛”等。CGN病變部位主要在腎臟，以腎虛為主，濕熱、淤血等會(huì)出現(xiàn)在CGN不同階段。不同中醫(yī)大家對(duì)治療CGN的用藥都有自己的見(jiàn)解，也有各自的用藥規(guī)律。茯苓、黃芪兩味中藥為巴元明教授最常使用的藥物，張波教授使用頻次排名前五的藥物為白花蛇舌草、黃芪、水蛭、益母草、西洋參。市售的中成藥如金水寶、枸芪復(fù)腎丸、腎炎康復(fù)片等在臨床上均具有較好療效。本研究以近十年的CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)為依托，借助由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院提供的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)”對(duì)治療CGN相關(guān)方劑及單味藥的頻數(shù)、關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行系統(tǒng)分析，旨在利用大數(shù)據(jù)分析出中藥治療CGN的用藥和組方規(guī)律，并與市售中成藥進(jìn)行對(duì)比，為臨床用藥提供可靠有效的信息。

1 資料與方法

1.1 資料收集 檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)和維普數(shù)據(jù)庫(kù)2010-01至2019-12全部相關(guān)文獻(xiàn)，檢索詞為“慢性腎小球腎炎”“慢性腎炎”“中藥”“中醫(yī)”和“方劑”，共檢索到中醫(yī)藥治療CGN的文獻(xiàn)2313篇，按納入標(biāo)準(zhǔn)篩選后得符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)208篇，方劑201首。

1.2 方劑篩選 錄入中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(V2.5)的方劑納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選方劑明確指出所治病癥為CGN或中醫(yī)治療功效中具有明確指出治療癥狀符合CGN相對(duì)應(yīng)的癥狀的方劑；(2)方劑中藥味數(shù)記載完整，用量明確，并有確切療效的經(jīng)方、時(shí)方、經(jīng)驗(yàn)方以及自擬方。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療效果不清楚或與CGN治療無(wú)關(guān)；(2)組方不明及用量記載不清；(3)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；(4)文獻(xiàn)中方劑用藥不明確；(5)一稿多投或同一研究從不同角度發(fā)表多篇文章，取最全面者；(6)少數(shù)民族醫(yī)藥相關(guān)類文獻(xiàn)，如藏族醫(yī)藥、朝鮮族醫(yī)藥等。

1.3 中藥名規(guī)范化 本研究依據(jù)《中藥學(xué)》教材和2020版《中國(guó)藥典》對(duì)原來(lái)文獻(xiàn)中中藥名進(jìn)行規(guī)范。對(duì)于炮制后未對(duì)藥性進(jìn)行改變的方法，如打粉、切片、切絲等均按照生藥錄入。對(duì)于炮制后藥性發(fā)生改變者按照原文獻(xiàn)所記錄的內(nèi)容進(jìn)行錄入。

1.4 方劑錄入與核查 運(yùn)用“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)(V2.5)”中“方劑管理”模塊，將收集好的201首方劑數(shù)據(jù)由專人逐一錄入系統(tǒng)，建立CGN的方劑數(shù)據(jù)庫(kù)。然后進(jìn)入系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”，對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中208首方劑進(jìn)行用藥頻次分析、常用藥對(duì)分析、組方規(guī)律分析、熵聚類核心組合分析以及新處方分析，分析治療CGN的用藥規(guī)律。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 依據(jù)“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”中數(shù)據(jù)分析項(xiàng)下組方分析，對(duì)頻次統(tǒng)計(jì)、組方規(guī)律和新方分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理并對(duì)用藥規(guī)律進(jìn)行分析。單味藥設(shè)置頻數(shù)≥20，基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的常用藥對(duì)支持度設(shè)置為0.30，置信度為0.60。分析組方規(guī)律和新方劑時(shí)將相關(guān)度設(shè)置為8，懲罰度設(shè)置為2。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析 共檢索到中醫(yī)藥治療CGN相關(guān)文獻(xiàn)2313篇，從中篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)208篇，整理后共得到201首方劑。對(duì)單味藥頻數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，并按從高到低進(jìn)行排名，頻數(shù)≥20的藥共有27味，排名前十的為黃芪、茯苓、山藥、山茱萸、白術(shù)、地黃、丹參、澤瀉、甘草和川芎。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 對(duì)所篩選出的方劑在平臺(tái)上選擇“組方規(guī)律”進(jìn)行分析，記錄出現(xiàn)頻度≥30的藥對(duì)。排名前五的常用藥對(duì)為“山茱萸，山藥”“山茱萸，黃芪”“山茱萸，茯苓”“山藥，茯苓”和“黃芪，山藥”，其中，黃芪，茯苓，山藥，山茱萸的關(guān)聯(lián)度更高(表1)。

2.3 基于熵方法的方劑組方規(guī)律分析 基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類的藥物核心組合分析中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)中選擇“新方分析”。進(jìn)行聚類分析，得兩組3～4味藥物核心組方34個(gè)，新組方17個(gè)，排名前5的新組方為：白芍-附子-生姜-金錢(qián)草，續(xù)斷-黃精-柏子仁-杜仲，桑寄生-天花粉-虎杖-葛根，當(dāng)歸-川芎-夏枯草-桃仁-紅花和白豆蔻-淡竹葉-滑石-豆蔻(表2)。其中虎杖、山茱萸、柏子仁、益母草、積雪草在新組方中出現(xiàn)的頻次較高。

3 討 論

3.1 用藥規(guī)律分析 由CGN導(dǎo)致的終末期腎臟疾病的發(fā)生率在慢性腎臟疾病中占10%～30%，隨著病程的發(fā)展也會(huì)導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病，且伴隨病死率的增高。中醫(yī)疾病臨床診斷中，將CGN歸為“水腫”“血尿”等范疇。文獻(xiàn)[17]中將腎病與“精氣”“清氣”等相聯(lián)系，腎不藏精則會(huì)導(dǎo)致腎之精微外泄。臨床醫(yī)師認(rèn)為此病本虛標(biāo)實(shí)，本虛以腎臟為主：標(biāo)識(shí)則為風(fēng)、濕、淤等。中醫(yī)治療方法因人而異，但基于文獻(xiàn)[19-21]發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)大家對(duì)CGN的治療方法主要集中為：溫固腎陽(yáng)、補(bǔ)脾益腎、利水消腫、收斂固澀和活血化瘀等。本研究篩選出頻數(shù)排名前五的單味藥：黃芪、茯苓、山藥、山茱萸、白術(shù)，主要?dú)w為補(bǔ)氣藥、利水滲濕藥、收斂藥。黃芪味甘性微溫；入脾肺經(jīng)；具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫、固衛(wèi)營(yíng)表等功效，用于水腫、中氣下陷和血痹肢麻等。茯苓味甘氣微；歸心肺脾腎經(jīng)；具有利水滲濕，健脾寧心等功效，用于水濕停滯等。山藥味甘性平，入脾肺經(jīng)，具有健脾益胃，固腎益精等功效，用于肺虛久咳，腎虛遺精滑精等。山茱萸味酸澀；入肝腎經(jīng)；具有補(bǔ)益肝腎，澀精斂汗等功效，用于頭暈?zāi)垦?，遺精遺尿等。白術(shù)味甘苦性溫；入脾胃經(jīng)；健脾益氣，燥濕利水等功效，用于除濕益燥、消痰利水等。由排名前五的單味藥可知，用于治療腎小球腎炎藥物以具有利水功效藥物占主導(dǎo)，其次為具有固腎澀精功效藥物。說(shuō)明了CGN治療應(yīng)以利水宣泄開(kāi)通為主的同時(shí)固腎而強(qiáng)藏納之效。市面上用于治療慢性腎小球腎炎的常用中成藥有金水寶、強(qiáng)腎片、腎炎康復(fù)片和芪黃顆粒等，涉及的相關(guān)單味藥有冬蟲(chóng)夏草、人參、黃芪、丹參、地黃、茯苓、澤瀉等。其中黃芪和茯苓為本文篩選頻數(shù)排名前五的單味藥，再次證實(shí)了本研究篩選出的中藥在治療慢性腎小球腎炎中發(fā)揮重要作用。

3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則和新組方的藥物配伍分析 分析關(guān)聯(lián)規(guī)則排名前五的常用藥對(duì)可知，藥對(duì)“山茱萸，黃芪”“山茱萸，茯苓”“山藥，茯苓”“山藥，黃芪”均為補(bǔ)腎利水組合，起補(bǔ)腎而利水之功。藥對(duì)“山茱萸，山藥”有補(bǔ)益肝腎、固精止遺之效。在得出關(guān)聯(lián)藥對(duì)后，我們又進(jìn)一步基于無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類分析。設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2。得到34個(gè)核心組合和17個(gè)新組方。新組方1“白芍-附子-生姜-金錢(qián)草”中附子補(bǔ)火助陽(yáng)而治療腎陽(yáng)虛衰，生姜助附子補(bǔ)火而暖陽(yáng)。白芍和金錢(qián)草同有利水之功，以治療水濕停運(yùn)。新組方2“續(xù)斷-黃精-柏子仁-杜仲”中續(xù)斷、黃精和杜仲都具有補(bǔ)腎功效，用于腎陰不足。柏子仁可以養(yǎng)心安神，用于心腎不交。新組方3“桑寄生-天花粉-虎杖-葛根”中天花粉和虎杖利濕消腫，葛根升陽(yáng)通經(jīng)活絡(luò)，桑寄生補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨。本方可用于腎虛水腫，補(bǔ)瀉兼?zhèn)?。《金匱要略·水氣病脈證并治》中寫(xiě)道：“經(jīng)為血，血不利則為水，名曰血分”，新組方4“當(dāng)歸-川芎-夏枯草-桃仁-紅花”中當(dāng)歸、川芎、桃仁和紅花均具有活血之功，夏枯草清肝瀉火。瘀血得除，水氣得消。新組方5“白豆蔻-淡竹葉-滑石-厚樸”中白豆蔻、厚樸燥濕行氣，運(yùn)化水濕停滯淡竹葉、滑石利水通淋而消水腫。通過(guò)對(duì)前五個(gè)新組方具體分析可以得知，治療CGN的藥物以具有補(bǔ)肝腎、利水滲濕、補(bǔ)血活血、芳香化濕類功效為主。

基于以上201首方劑，通過(guò)中醫(yī)輔助傳承系統(tǒng)分析中醫(yī)藥治療CGN的高頻用藥、常用藥對(duì)、核心藥對(duì)以及新組方的用藥規(guī)律，同時(shí)將通過(guò)系統(tǒng)篩選出的高頻藥味與市售中成藥組方中藥味進(jìn)行比對(duì)，相互佐證了治療CGN的有效中藥，為臨床用藥提供更為可靠的依據(jù)。通過(guò)中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的數(shù)據(jù)分析初步確定治療CGN需要補(bǔ)腎利水的同時(shí)也需補(bǔ)血活血，肝腎病同治，這與之前文獻(xiàn)中所記載的“補(bǔ)腎固精”“利水消腫”和“活血化瘀”等治療方法相吻合。但CGN發(fā)病原因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制不明，仍需進(jìn)一步深入研究。本文結(jié)論僅基于數(shù)據(jù)分析得出，具有一定的局限性。通過(guò)分析得到的藥物之間關(guān)系及形成的核心組合和候選新方，尚需臨床驗(yàn)證、實(shí)驗(yàn)研究等有效評(píng)價(jià)，下一步我們將中醫(yī)藥理論與臨床實(shí)踐相結(jié)合，進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論的真實(shí)性。