去噪方法在大鼠靜息態(tài)fMRI中的比較研究

馮佳怡，吳冶凝，邱海嵊

（1.上海兒童醫(yī)學(xué)中心資產(chǎn)管理科，上海 200127；2.上海市普陀區(qū)人民醫(yī)院設(shè)備科，上海 200061）

0 引言

20世紀(jì)90年代，由于血氧水平依賴（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）影響神經(jīng)元活動區(qū)域T2*加權(quán)磁共振信號強(qiáng)度，BOLD功能磁共振成像（BOLD-fMRI，簡稱fMRI）憑借較高的時間分辨率和空間分辨率廣泛應(yīng)用于大腦組織結(jié)構(gòu)研究。靜息狀態(tài)功能MRI（rs-fMRI）指受試者不需要執(zhí)行思考、運(yùn)動等任務(wù)，然而其低頻信號（＜0.1Hz）不僅反映大腦的自發(fā)神經(jīng)活動，還與清醒意識的維持密切相關(guān)。因此，rs-fMRI對不同腦區(qū)功能連接研究具有重要意義。

在rs-fMRI掃描中，除神經(jīng)活動外，運(yùn)動、生理和硬件設(shè)備等都會在rs-fMRI中引起信號波動，統(tǒng)稱為噪聲。噪聲會改變腦區(qū)間的信號相關(guān)性。因此，去除噪聲在rs-fMRI的數(shù)據(jù)分析中尤為重要。由于頭部運(yùn)動導(dǎo)致的體素錯位會嚴(yán)重影響靜息態(tài)功能連接（RSFC），因此從經(jīng)典頭動矯正方法入手，對去噪方法進(jìn)行詳細(xì)介紹。考慮到雖然去噪方法在人腦中已得到成熟應(yīng)用，但這些去噪方法是否良好地應(yīng)用于嚙齒動物rs-fMRI仍值得討論。基于此，本文對現(xiàn)有去噪方法在嚙齒動物rs-fMRI上的應(yīng)用作深入分析，通過評價信噪比（SNR）發(fā)現(xiàn)，CompCor和獨(dú)立成分分析去噪后的圖像有較高的SNR。最大程度消除噪聲而不影響感興趣區(qū)域的信號，仍是未來研究的方向。

1 運(yùn)動校正

去除頭動的方法可大概分為回顧性運(yùn)動校正（RMC）和前瞻性運(yùn)動校正（PMC），如表1所示。回顧性運(yùn)動校正指數(shù)據(jù)采集后，通過一些預(yù)處理方法進(jìn)行校正。例如：頭部重新對準(zhǔn)、運(yùn)動參數(shù)回歸、切片運(yùn)動校正、刪除較大頭部運(yùn)動的時間點(diǎn)。上述方法通常在回顧性運(yùn)動校正中得到不同程度的使用。

Table 1 Methods of removing head movement in resting state fMRI表1 靜息態(tài)功能磁共振成像去除頭動的方法

1.1 運(yùn)動參數(shù)回歸

在rs-fMRI掃描過程中，受試者的運(yùn)動導(dǎo)致在相鄰時間點(diǎn)采集的頭部位置未對齊的情況，因此，重新對齊每個時間點(diǎn)的頭部位置是后續(xù)進(jìn)行干擾回歸的基礎(chǔ)。在rsfMRI的預(yù)處理中，通常采用6個運(yùn)動參數(shù)（3個平移和3個旋轉(zhuǎn)）回歸以消除因頭動造成的偽影。

1.2 切片運(yùn)動校正

當(dāng)前，大部分運(yùn)動校正是基于各時間點(diǎn)之間的校正，在假定發(fā)生運(yùn)動時，整個時間點(diǎn)的各切片都會受到相同影響。然而，頭動可能導(dǎo)致切片產(chǎn)生不同的運(yùn)動效果，Beall等采用面向切片運(yùn)動校正（SLOMOCO）的方法，通過估計切片的剛體運(yùn)動參數(shù)并將參數(shù)用于特定體素的二階運(yùn)動回歸從而校正運(yùn)動；Chen等采用基于高斯粒子濾波的頭部運(yùn)動跟蹤算法（HTM）校正切片運(yùn)動，減少了圖像配準(zhǔn)的誤差。此外，通過運(yùn)動相對位移（RMS，F(xiàn)D）和體素均方根差（DVARS）識別受運(yùn)動影響較大的時間點(diǎn)，并對受運(yùn)動影響較大的時間點(diǎn)進(jìn)行刪除或者尖峰回歸也可有效地消除瞬態(tài)頭動。

1.3 前瞻性運(yùn)動矯正

前瞻性運(yùn)動矯正指使用MR中兼容的跟蹤系統(tǒng)，跟蹤受試者前額上的摩爾相位標(biāo)記以記錄頭部的運(yùn)動。這種方法需要在獲取切片之前，將跟蹤到的數(shù)據(jù)發(fā)送給掃描儀以更新射頻和梯度脈沖，從而進(jìn)行運(yùn)動校正。相比于RMC、PMC，該方法可以消除運(yùn)動引起的自旋效應(yīng)和K空間的扭曲。對于處理大幅度運(yùn)動和微小運(yùn)動，PMC均會提高tSNR并且減少功率譜的高頻分量。將PMC和RMC相結(jié)合以減少rs-fMRI數(shù)據(jù)的運(yùn)動偽影已成當(dāng)下研究的最新方法。

2 去噪方法

非神經(jīng)元波動會導(dǎo)致測試統(tǒng)計數(shù)據(jù)和功能連接中存在偏差，極大地影響了rs-fMRI實(shí)驗結(jié)果。因此，在運(yùn)動校正后，去噪尤為重要。結(jié)合已有研究，將目前廣泛使用的方法總結(jié)如表2所示。

Table2 Denoising methods in resting statefMRI表2 靜息態(tài)功能磁共振成像去噪方法

2.1 組織特異信號回歸

白質(zhì)（WM）的回歸可以解釋灰質(zhì)（GM）的差異，因而將WM和腦脊液（CSF）的平均信號進(jìn)行回歸以消除硬件、運(yùn)動和生理噪聲。同時，可將組織信號向后插值的一階時間導(dǎo)數(shù)用作回歸因素。

2.1.1 解剖圖像校正

由于一些噪聲在整個大腦掩模內(nèi)是不相關(guān)的，因此無法通過平均掩模內(nèi)信號獲得噪聲。為了破除這種局限性，解剖圖像校正（ANATICOR）以每個GM體素為球心，將所有WM體素包含在內(nèi)的最小距離為半徑的球體定義為掩模，回歸掩模內(nèi)所有WM的平均信號以消除噪聲。該方法對處理數(shù)據(jù)的分辨率要求較高，因此對于低分辨率的數(shù)據(jù)需要用其他去噪方法替代。

2.1.2 成分校正方法

成分校正方法（CompCor）通過兩種獲得噪聲ROI的方法，基于主成分分析法（PCA）從噪聲ROI中獲得主成分（PC），最后以PC作為回歸變量進(jìn)行線性回歸去噪?；诮馄食煞值脑肼曅Ｕǎ╝CompCor）指通過將WM和CSF組織結(jié)合作為噪聲ROI，根據(jù)噪聲ROI中的體素時間序列確定PC。aCompCor更加有效地減少了生理和運(yùn)動偽影，緩解了FD/DVARS相關(guān)性。

基于時間成分的噪聲校正法（tCompCor）：選擇時間標(biāo)準(zhǔn)差大的體素作為噪聲ROI，在PCA降低維數(shù)之后，將其時間序列作為回歸變量。由于噪聲ROI獲取的準(zhǔn)確性至關(guān)重要，tCompCor更適用于空間分辨率低的數(shù)據(jù)。

2.2 全腦信號回歸

全腦信號中不僅包含了全腦的神經(jīng)信號，還反映出頭動、生理波動或硬件問題引起的噪聲信號。全腦信號回歸（GSR-Global Signal Regression）指使用線性回歸從每個體素的時間序列去除全腦在在該時間序列中的平均信號。目前，GSR在預(yù)處理中仍然存在著爭議。一方面，GSR減少運(yùn)動帶來的影響，降低了QC和RSFC之間的相關(guān)性，也改善了基于RSFC的行為預(yù)測準(zhǔn)確性和神經(jīng)血流動力學(xué)的一致性；另一方面，GSR會引入負(fù)偏差，降低神經(jīng)活動引起的BOLD信號并且可能使大腦區(qū)域間的相關(guān)性為零或者引入負(fù)的相關(guān)性。Murphy等對在fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理中是否使用GSR做了詳細(xì)描述，以幫助研究人員根據(jù)實(shí)驗數(shù)據(jù)和科學(xué)問題確定是否適用GSR。

2.3 獨(dú)立成分分析去噪

獨(dú)立成分分析（ICA）對全腦數(shù)據(jù)進(jìn)行矩陣分解，將一組信號分解為多個相互獨(dú)立的成分，從這些成分中將信號與噪聲分離。但是手動識別噪聲成分需要對噪聲和信號成分的時空特性有足夠的了解，這增加了ICA的處理難度。近些年來，機(jī)器學(xué)習(xí)算法憑借著較強(qiáng)的識別能力和魯棒性得以應(yīng)用于fMRI數(shù)據(jù)研究。Khorshidi等定義了IC的180多個時空特征，并使用FIX對獨(dú)立成分進(jìn)行自動分類（但需要一次對成分的手動訓(xùn)練），最后通過結(jié)合不同方法去除噪聲成分。FIX-soft：通過引入運(yùn)動參數(shù)，將ICA估計的所有成分進(jìn)行線性回歸，不僅消除了頭動影響，還刪除了一些與人為因素有關(guān)的噪聲。FIX-aggressive完全消除了噪聲成分，更容易造成信號的丟失。

2.4 頻率濾波

將采集到fMRI的連續(xù)時間序列與濾波器卷積核進(jìn)行卷積可濾除噪聲頻率，改善SNR。在最近的研究中，由于呼吸引起的頭動在功率譜中頻率較高并對數(shù)據(jù)質(zhì)量和FC均有嚴(yán)重影響。因此，為了去除影響，采用低通濾波的方法去除高頻噪聲。但是這種方法仍有爭議，Tong等的研究表明，在低頻的BOLD信號（0.01～0.15Hz）中會混雜低頻的生理噪聲信號（如：胃震蕩，血管舒張和收縮，心臟和呼吸的混合信號等），并且很大一部生理噪聲信號是隨血流移動的。

在頻率濾波中，選取不同頻帶的帶通濾波或者不同截止頻率的低通濾波進(jìn)行處理分析，將其他去噪方法與頻率濾波結(jié)合會更有效地去除噪聲對RSFC的影響。

2.5 通過外部記錄去除生理噪聲

rs-fMRI去噪過程中，生理噪聲可以占BOLD信號的20%～70%。在一些數(shù)據(jù)采集中，會同時記錄呼吸和心跳等生理數(shù)據(jù)。通過對記錄的生理數(shù)據(jù)進(jìn)行生理噪聲建模以消除生理噪聲，RETORICOR現(xiàn)已成為一種成熟的技術(shù)，采集心率和呼吸的相位，與圖像采集的時間序列進(jìn)行低階傅里葉擬合，將擬合數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸以消除生理噪聲。該方法計算量小，可以在多次采集中有效去除生理噪聲。

3 去噪方法在嚙齒動物rs-fMRI的研究

目前，rs-fMRI功能連接研究有助于對人類發(fā)育、衰老、腦部神經(jīng)性疾病和行為相關(guān)性進(jìn)行理解。研究人員發(fā)現(xiàn)，嚙齒動物的大腦與人腦具有高度相似的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，通過對嚙齒動物rs-fMRI進(jìn)行研究將有助于了解病理機(jī)制及人腦疾病治療。為了準(zhǔn)確研究嚙齒動物RSFC，要致力于消除頭動、生理噪聲等其他干擾。

本文數(shù)據(jù)從公開清醒大鼠數(shù)據(jù)庫中獲得（https：//nitrc.org/projects/rat_rsfmri）。實(shí)驗通過對清醒大鼠進(jìn)行去除頭運(yùn)動，分別采用回歸WM和CSF的均信號、CompCor、全腦信號回歸和ICA的方法作去噪處理，并分析SNR以評估去噪后的圖像質(zhì)量。所有處理基于Windows平臺（電腦顯卡為NVIDIA GeForce GTX 850M，CPU主頻是2.5GHz），去除頭動中采用的SPM（http：//www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/），去噪基于MATLAB進(jìn)行編程實(shí)現(xiàn)處理。

3.1 去除頭動

評估每個時間點(diǎn)與第一個時間點(diǎn)的幾何變換得到6個變換參數(shù)，并通過至少從3個切片的上角手動定義的剛興趣區(qū)域（ROI）中提取信號標(biāo)準(zhǔn)偏差以估計噪聲，小心避免重影，計算FD評估運(yùn)動，刪除FD＞0.2mm的時間點(diǎn)和相鄰時間點(diǎn)，其中，大鼠的腦部半徑約5mm。同時，為了確保rs-fMRI的磁化穩(wěn)定，消除了前10個時間點(diǎn)。將rsfMRI每一幀配準(zhǔn)到T2解剖圖像上，并且去除頭骨、眼睛、耳朵、骨骼和腦膜等結(jié)構(gòu)。采用時間層校正并保留運(yùn)動校正得到的6個運(yùn)動參數(shù)以便用于后續(xù)回歸去噪處理。

3.2 去噪處理

在進(jìn)行去噪處理前，將預(yù)處理后的圖像進(jìn)行6個運(yùn)動參數(shù)（3個平移和3個旋轉(zhuǎn)）回歸處理，以消除頭動對圖像質(zhì)量的影響。全腦信號回歸中，獲得隨時間變化的全腦體素值，從而將全腦信號所有體素的平均時間序列進(jìn)行線性回歸處理。

在組織特異回歸中，使用模板提取WM和CSF區(qū)域，進(jìn)而平均WM和CSF區(qū)域時間序列信號進(jìn)行回歸，以便消除硬件、生理等噪聲的影響。其中，CSF模板是通過選取SIGMA模板中CSF概率圖閾值為0.6生成，使得CSF區(qū)域中不包含腦膜表面區(qū)域。

CompCor去噪中，根據(jù)主要成分分析，以解釋方差選擇的WM和CSF體素中信號的PC（p＜＜0.05）系數(shù)為回歸因子，從而通過回歸去除噪聲。PC的p值由蒙特卡洛模擬生成1 000同樣大小數(shù)據(jù)的部分值確定。其中，選擇部分?jǐn)?shù)據(jù)p值的解釋方差大于真實(shí)p值，由此確定PC。

進(jìn)行ICA處理時，以HCP數(shù)據(jù)為標(biāo)準(zhǔn)，對IC成分進(jìn)行分類。在FSL-ICA中，將IC的數(shù)量設(shè)置為50，根據(jù)其空間、時間和頻譜特征，將每個IC手動識別為真實(shí)信號或噪聲。根據(jù)噪聲IC信號對rs-fMRI進(jìn)行去噪處理。

3.3 去噪評估

在帶通濾波之前，對所有去噪處理后的圖像計算SNR以評估圖像質(zhì)量，從而判斷較好的去噪方法。腦掩摸內(nèi)部空間中，信號為相鄰時間點(diǎn)rs-fMRI數(shù)據(jù)的平均值。噪聲為同一區(qū)域圖像差異的標(biāo)準(zhǔn)差除以校正因子。與去噪前預(yù)處理圖像的SNR進(jìn)行對照，并采用配對樣本T檢驗進(jìn)行統(tǒng)計分析。

采用的4種去噪方法均顯著地提高了SNR（p分別為4.845E-61、1.051E-59、5.748E-51、2.345E-49），其中Compcor和ICA去噪更為顯著，如圖1所示（平均值分別為38.26、38.28、39.04、39.06），并且通過SNR比較發(fā)現(xiàn)，平均組織特異信號回歸并不足以得到較高的SNR。在選擇去噪方法上，可以采用應(yīng)用廣泛且去噪效果更好的ICA或者Compcor方法替代GSR，以減少后續(xù)RSFC的爭議。由于獲取數(shù)據(jù)的條件限制，在后續(xù)研究中，可以增加rs-fMRI的生理信號，進(jìn)行回歸處理從而更好地去除生理噪聲，有利于腦干和其他敏感腦區(qū)的分析。經(jīng)過4種去噪方法處理后，選擇同一時相的相同層面圖像如圖2所示。

Fig.1 Average SNR valueafter denoising圖1 去噪后平均SNR值

Fig.2 Contrast chart of denoising results圖2 去噪結(jié)果比較

4 結(jié)語

本文對現(xiàn)有降噪方法進(jìn)行了回顧分析，并將其應(yīng)用于嚙齒動物去噪研究。研究發(fā)現(xiàn)，ICA和CompCor方法顯示出了較好的去噪能力，可廣泛應(yīng)用于后續(xù)去噪處理。然而，在不同的研究中，每個數(shù)據(jù)集都會有其獨(dú)特的特征（例如：采集對象、像素大小、切片采集順序、TR值等），可根據(jù)其特征選擇合適的處理流程以達(dá)到最好的去噪效果。因此，基于數(shù)據(jù)特征的自適應(yīng)預(yù)處理流程優(yōu)化參數(shù)，在今后的嚙齒動物rs-fMRI數(shù)據(jù)分析中尤為重要。通過不同預(yù)處理步驟對數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，優(yōu)化rs-fMRI數(shù)據(jù)預(yù)處理流程，最大限度地減少數(shù)據(jù)中的噪聲并最大限度地提高結(jié)果可靠性，突出小鼠腦中敏感性和特異性，便于后續(xù)研究者使用。但同時，本文未對不同群體的獨(dú)特特征保留加以討論，這將在進(jìn)一步開展嚙齒類動物去噪研究上重點(diǎn)加以考慮，以最大程度消除噪聲而不影響感興趣區(qū)域的信號。