王志頤，季 寒，施 濤，張 勇，陳 偉，程 友，許 莉

0 引 言

鼻炎是一種發(fā)生于鼻腔黏膜的非急性炎癥，主要分為兩種：存在過敏的變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis,AR)和過敏原不明確的非變應(yīng)性鼻炎(nonallergic rhinitis,NAR)。國內(nèi)外專家針對AR開展了大量的實驗，存在很多共識，嗜酸性粒細(xì)胞(eosinophil,EOS)增多和高反應(yīng)性是AR的重要炎癥改變，而鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效控制鼻腔嗜酸細(xì)胞炎癥[1]。但目前對NAR卻鮮有研究涉及，因此在NAR診斷、治療中仍然有很多不解之處，其主要發(fā)病的機(jī)制也研究較少，尚無明確統(tǒng)一的治療方案，成為耳鼻咽喉科難治疾病之一[2]。

本研究前期將NAR分為NAR伴嗜酸細(xì)胞增多(NAR with eosinophilia patients，NARES)組和NAR不伴嗜酸細(xì)胞增多組，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)NARES患者鼻腔、肺部和全身都有嗜酸細(xì)胞炎癥，并且炎癥程度和AR相當(dāng)[3-5]，NARES組和AR組出現(xiàn)了類似的Th2、Th17及Treg炎癥表現(xiàn)，兩者在炎癥發(fā)生機(jī)制上具有一致性，而NAR不伴嗜酸細(xì)胞增多組并不存在[6]，從而認(rèn)為將NAR按照是否存在Eos浸潤分型可能更具有實際意義，但目前針對NAR不同表型分類進(jìn)行藥物干預(yù)的研究相對較少。本研究旨在探討NAR按照EOS高低分型，探討不同表型NAR炎癥特征以及鼻用糖皮質(zhì)激素的療效分析。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2020年10月至2021年3月東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的37例NARES患者(NARES組) 及58例NAR不伴EOS增多患者(NAR組)。NARES組患者平均年齡(38.86±12.21)歲，男23例，女14例；NAR組平均年齡(36.13±12.69)歲，男33例，女25例。NARES定義為具有鼻炎癥狀，包括打噴嚏、鼻癢、流涕、鼻塞，至少滿足以上2個癥狀，而皮膚點刺檢測實驗陰性，病史中無對特異性變應(yīng)原敏感史，鼻灌洗鼻腔嗜酸細(xì)胞計數(shù)> 2.00個/200HP[7]。NAR不伴EOS增多定義為具有鼻炎癥狀，包括打噴嚏、鼻癢、流鼻涕、鼻塞，至少滿足以上2個癥狀，而皮膚點刺檢測實驗陰性，病史中無對特異性變應(yīng)原敏感史，鼻盥洗鼻腔嗜酸細(xì)胞計數(shù)<2.00個/200HP[7]。納入標(biāo)準(zhǔn)：均無全身系統(tǒng)性炎癥相關(guān)疾病，無鼻腔及肺部相關(guān)疾??；排除標(biāo)準(zhǔn)：受試者半月內(nèi)有上呼吸道感染史。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：2006NKY012)，患者均簽署知情同意書。2組在年齡、性別、體重等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2檢測方案所有鼻炎患者均進(jìn)行病史采集、皮膚點刺(skin prick test，SPT)、鼻部癥狀視覺模擬量化(visual analogue scale, VAS)評分、血常規(guī)、鼻灌洗、誘導(dǎo)痰檢查。受試者7 d之內(nèi)不能使用相關(guān)鼻腔和肺部藥物治療。

誘導(dǎo)痰：患者全身放舒展，潔凈水漱口，平靜喘氣；超聲霧化3%高滲氯化鈉鹽水15 min；使用潔凈水漱口，輕輕咳嗽咳出分泌物到準(zhǔn)備好的玻璃盤中；咳出分泌物達(dá)不到標(biāo)準(zhǔn)(重量< 0. 25 g)者，再超聲霧化4 %高滲氯化鈉鹽水5 min；分泌物仍達(dá)不到要求者，再超聲霧化5%高滲氯化鈉鹽水5 min；超聲霧化高滲氯化鈉鹽水時間超過30 min者則終止操作；取出痰栓進(jìn)行處理，細(xì)胞沉渣涂片。顯微鏡400倍視野下讀片，計數(shù)200個炎癥細(xì)胞，再分別計算出各種類型炎癥細(xì)胞所占的比例。

鼻灌洗：患者全身放舒展，端坐，平靜經(jīng)口喘氣，略微前傾；取出生理鹽水10 mL，保持溫度在37 ℃，塞子塞緊一側(cè)前鼻孔，注射器抽取鹽水注入對側(cè)鼻腔盥洗，并回收沖洗液；反復(fù)盥洗3次，最后輕輕擤鼻并回收；使用相同方案盥洗之前另一側(cè)鼻腔并回收。顯微鏡200倍下閱片，分別計算5個視野中各種相關(guān)炎癥細(xì)胞的平均數(shù)目。

1.3治療方案鼻用糖皮質(zhì)激素治療，早晨和晚上分別給予雙側(cè)鼻孔用藥，2次/d，每次使用布地奈德鼻噴霧劑64 μg噴，療程8周，在治療期間不使用其它治療方案。

1.4分析指標(biāo)VAS評分：VAS評分從0分至10分，表示鼻腔癥狀嚴(yán)重程度從無到非常嚴(yán)重。療效比較采用鼻灌洗 EOS計數(shù)、誘導(dǎo)痰EOS比例、血Eos、鼻部癥狀VAS。

2 結(jié) 果

2.1 炎癥指標(biāo)的比較NARES組鼻灌洗 EOS計數(shù)、誘導(dǎo)痰EOS比例、血Eos比例顯著高于NAR組(P<0.01)，而鼻部癥狀VAS評分組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表 1 NARES組和NAR組各指標(biāo)的比較

2.2使用鼻用糖皮質(zhì)激素后療效比較患者使用鼻用糖皮質(zhì)激素治療8周后，NARES組鼻灌洗 EOS計數(shù)、誘導(dǎo)痰EOS比例、鼻部癥狀VAS評分較治療前明顯降低(P<0.05)，見表2。NARES組治療后鼻灌洗EOS計數(shù)較治療前減少,見圖1。NARES組治療后EOS較治療前明顯減少,見圖2。

表 2 NARES組和NAR組治療前后各指標(biāo)的比較

a：治療前；b：治療后

a：治療前；b：治療后

3 討 論

在耳鼻咽喉科實際臨床工作中，根據(jù)有無 “特應(yīng)性”將鼻炎分成AR和NAR，NAR也可以分為很多種類，包括NARES、藥物性、內(nèi)分泌性、血管運動性等，NAR中伴有鼻腔嗜酸細(xì)胞炎癥的稱為NARES，它的主要特征變化就是鼻腔黏膜中發(fā)生大量EOS細(xì)胞浸潤，可達(dá)到所有鼻炎病人中的14%，主要表現(xiàn)和AR相近，主要為鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流鼻涕，實驗室檢查鼻腔分泌物中可及大量EOS細(xì)胞，但沒有變應(yīng)性(皮膚點刺檢測陰性)。Amin等[8]將哮喘患者按照有無嗜酸細(xì)胞浸潤分成特異質(zhì)型和非特異質(zhì)型(即嗜酸細(xì)胞型與非嗜酸細(xì)胞型)兩類，第一種類型表現(xiàn)為Th2型氣道反應(yīng)，炎癥反應(yīng)中嗜酸細(xì)胞、白介素4+細(xì)胞、白介素5+細(xì)胞和肥大細(xì)胞增多；后一種類型表現(xiàn)為非Th2型氣道炎癥，哮喘患者的炎癥嚴(yán)重程度、支氣管黏膜的受損情況和其對類固醇激素的敏感性都和哮喘的特異質(zhì)分型存在相關(guān)性。本研究前期實驗指出NAR按照嗜酸細(xì)胞多少分組，兩者存在并不一致的炎癥類型，并且NARES患者鼻、肺部和全身都具有嗜酸細(xì)胞炎癥，而且炎癥程度和AR一致[3-5]。本實驗也指出NARES患者鼻腔局部、下氣道及全身嗜酸細(xì)胞均普遍增高，其主要病理生理變化和AR類似，而血管運動性、藥物性、內(nèi)分泌性NAR其可能的發(fā)病機(jī)理和嗜酸細(xì)胞炎癥并不一樣。NARES是鼻腔局部和全身嗜酸細(xì)胞增多的炎性疾病，而其余NAR患者卻不存在類似的特征，將這些一并探討并不能科學(xué)系統(tǒng)的研究NAR，所以在研究NAR疾病時，需將兩者分開討論。

研究指出在NAR病人的鼻黏膜中局部IgE和AR患者一樣都有增多，但NAR患者不存在全身性的Th2反應(yīng)[9-10]。因此，鼻腔局部IgE增多導(dǎo)致NAR患者產(chǎn)生鼻部典型的變態(tài)反應(yīng)性表現(xiàn)，但是缺乏全身變態(tài)反應(yīng)改變，并將此命名為“entopy”，并在此基礎(chǔ)上提出了“局部變應(yīng)性鼻炎(Local allergic rhinitis, LAR)”的概念[9-11]。目前，針對AR、NAR、LAR、NARES之間的關(guān)系還存在明顯的爭議。歐洲專家就提出LAR是AR的一種特殊類型，可能和NAR混雜在一起，LAR可能就是NARES[12]，但是也有其他研究并不支持這一觀點[13]。到底這些鼻炎之間存在著何種聯(lián)系，還有待進(jìn)一步的研究證實。本實驗將NAR分為NARES組和NAR組，兩組相比較，NARES組除了鼻腔局部嗜酸細(xì)胞增高，同樣，下氣道和全身也出現(xiàn)了較多的嗜酸細(xì)胞，不管鼻腔還是全身均出現(xiàn)了和AR類似的嗜酸細(xì)胞炎癥反應(yīng)。因而，NARES疾病并不僅僅發(fā)生在鼻腔局部，在全身都同時存在，因此，嗜酸細(xì)胞炎癥在“etopy”和LAR的發(fā)病中地位，NARES與LAR之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究。

由于NAR發(fā)病機(jī)制不明，所以僅有少量的研究關(guān)注NAR的治療，對于NAR目前沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，一般認(rèn)為使用鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效治療NAR[14]，也有研究表明鼻用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合抗組胺藥對治療NAR有一定的療效[15]。鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效緩解嗜酸細(xì)胞炎癥[1]，但是目前尚無將NAR按照是否存在嗜酸細(xì)胞炎癥分開進(jìn)行治療討論的研究，本研究表明鼻用糖皮質(zhì)激素可以有效治療NARES組患者鼻腔、下氣道嗜酸細(xì)胞炎癥狀況明顯下降，鼻腔癥狀有了顯著的改善，效果較佳；而對于NAR組患者癥狀并無明顯改善，所以，研究NAR藥物療效時需將是否存在嗜酸細(xì)胞炎癥分組可能更有實際意義。

綜上所述，本研究表明，伴有嗜酸細(xì)胞炎癥的NAR患者可以預(yù)測鼻用糖皮質(zhì)激素治療效果好，而不伴嗜酸細(xì)胞炎癥的鼻用糖皮質(zhì)激素治療效果則較差，因此，對于NAR患者可以簡單通過評估其嗜酸細(xì)胞炎癥狀態(tài)而判斷其鼻用糖皮質(zhì)激素的有效性，而NAR不伴嗜酸細(xì)胞炎癥患者有效治療，是否需要抗膽堿能藥物或者聯(lián)合治療等還需要進(jìn)一步的研究。