許 巖，李絲雨，李亞楠，宋 玉，萬小青，翟華強△，商洪才，金世元

（1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥調(diào)劑標(biāo)準(zhǔn)化研究中心，北京102488； 2. 貴州萬勝藥業(yè)有限責(zé)任公司，貴州 遵義563005； 3. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700）

化風(fēng)丹（又稱廖氏化風(fēng)丹）有熄風(fēng)鎮(zhèn)痙、豁痰開竅功效，可用于治療風(fēng)痰閉阻類疾病，如中風(fēng)、偏癱、癲癇、急性腦梗死及面神經(jīng)麻痹等［1-2］。中風(fēng)屬中醫(yī)“風(fēng)、癆、鼓、膈”四大頑癥之首［3］，其中包含了腦血管和脊髓疾病、面神經(jīng)麻痹等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)疾病［4］，主要表現(xiàn)為突然昏厥、意識暈眩，甚至不省人事，同時伴口舌不利、半身麻痹等癥狀［5］，發(fā)病快、病情易變化且嚴(yán)重，治療后易出現(xiàn)程度不同的神經(jīng)功能障礙［6］。本研究中對化風(fēng)丹聯(lián)合基礎(chǔ)方案（西醫(yī)療法、針刺等）［7］治療中風(fēng)的臨床有效性及安全性進行Meta 分析，以期為臨床用藥提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫（WanFang）、維普期刊數(shù)據(jù)庫（VIP）、PubMed、Wed of Science、The Cochrane Library 數(shù)據(jù)庫，檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2021 年8 月23 日。中文檢索詞為“化風(fēng)丹”“中風(fēng)（?。?，英文檢索詞為“Huafeng Dan”“Stroke”。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為隨機對照試驗（RCT）；研究對象符合缺血性腦血管病診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］、癲癇診斷標(biāo)準(zhǔn)、《中國特發(fā)性面神經(jīng)麻痹診治指南》［9］；符合腦梗死、癲癇、面神經(jīng)麻痹、面癱等中風(fēng)類疾病特點；試驗組采取化風(fēng)丹聯(lián)合基礎(chǔ)方案治療，對照組僅采取基礎(chǔ)方案治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非RCT；2）干預(yù)措施為基礎(chǔ)方案聯(lián)合化風(fēng)丹以外的中藥；3）病例資料數(shù)據(jù)不完整或錯誤，數(shù)據(jù)無法進行合并的文獻。

結(jié)局指標(biāo)：神經(jīng)功能分級、臨床總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率等。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2 位研究人員單獨進行文章篩選、記錄關(guān)鍵資料數(shù)據(jù)，互換并核對檢查，若過程中遇到分歧，由第3位研究者協(xié)助解決。篩選文獻時，首先閱讀題目和摘要進行初次篩選，再全文閱讀進行二次篩選，直到最后確定所有納入的研究。記錄的主要資料內(nèi)容包含文章題目、第一作者、文章發(fā)表時間、研究中各組的樣本數(shù)、患者年齡、療程［10］、干預(yù)措施的具體治療方案、結(jié)局指標(biāo)和測量數(shù)據(jù)、偏倚風(fēng)險評價與方法學(xué)質(zhì)量評價的關(guān)鍵要素。

1.4 文獻偏倚評價

采用Cochrane 偏差風(fēng)險評估工具對納入文獻進行偏倚評價。評價內(nèi)容包括具體實施的隨機分配方法，是否實施分配方案隱藏，對研究對象、試驗人員及結(jié)局評估員是否采用盲法，結(jié)果數(shù)據(jù)是否完整，是否具有選擇性報告結(jié)果及其他偏倚［11］，最終采取高風(fēng)險、低風(fēng)險、風(fēng)險不確定（H，L，U）評價結(jié)果。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Rev Man 5.3 軟件分析。二分類資料以相對危險度（RR）及95%置信區(qū)間（CI）。若有異質(zhì)性（P≥0.1或I2≤50%），則采用固定效應(yīng)模型分析；反之，則采用隨機效應(yīng)模型分析［12］。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索出120 篇文獻，最終納入5 篇［13-17］。篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本信息

5篇文獻均為中文，涉及392例患者，試驗組及對照組各196 例。詳見表1。表中T 為試驗組，C 為對照組；基礎(chǔ)方案中，1 包括控制顱內(nèi)高壓、抑制血小板聚集等常規(guī)西醫(yī)綜合治療，2 包括拉莫三嗪，3 包括甲鈷胺、常規(guī)針刺治療，4 包括常規(guī)針刺治療，5 包括抗血小板聚集、控制血壓等常規(guī)治療后單予阿托伐他汀鈣片；結(jié)局指標(biāo)中，①為總有效率，②為神經(jīng)功能分級，③為不良反應(yīng)發(fā)生率，④為Glasgow - Pittsburgh 量表評分，⑤為同型半胱氨酸（HCY）水平，⑥為內(nèi)皮素（ET）水平，⑦為一氧化氮（NO）水平，⑧為拉莫三嗪血藥濃度，⑨為視頻腦電圖（EEG）情況，⑩為癲癇發(fā)作次數(shù)，○1為癲癇持續(xù)時間，○12為面癱癥狀體征總分，○13為面部殘疾指數(shù)量表（FDI）評分，○14為中醫(yī)證候評分，○15為頸動脈斑塊情況。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Basic characteristics of included studies

2.3 納入研究的質(zhì)量評價

結(jié)果見表2及圖2、圖3。

圖2 偏倚風(fēng)險圖Fig.2 Chart of bias risk

圖3 偏倚風(fēng)險匯總圖Fig.3 Bias risk of included studies

表2 納入研究的偏倚風(fēng)險評價Tab.2 Assessment of bias risk of included studies

2.4 Meta 分析結(jié)果

總有效率：有5篇文獻［13-17］報道。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2=0%，P=0.56），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗組臨床總有效率顯著高于對照組［RR=1.16，95%CI（1.07，1.27），P=0.000 6］。詳見圖4。

圖4 兩組總有效率Meta分析森林圖Fig.4 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of total effective rate between the two groups

神經(jīng)功能分級：有4 篇文獻［13，15-17］報道。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2= 0%，P= 0.42），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果表明，試驗組神經(jīng)功能分級顯著優(yōu)于對照組［RR=1.64，95%CI（1.26，2.12），P=0.000 2］。詳見圖5。

圖5 兩組神經(jīng)功能分級Meta分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of neurological function grade between the two groups

不良反應(yīng)發(fā)生率：有3篇文獻［14-16］報道。各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（I2= 0%，P= 0.85），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果表明，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組無顯著差異［RR= 1.08，95%CI（0.49，2.38），P= 0.86］。詳見圖6。

圖6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率Meta分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis：Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups

2.5 發(fā)表偏倚分析

結(jié)果見圖7。臨床總有效率與神經(jīng)功能分級的倒漏斗圖未顯示明顯發(fā)表偏倚，不良反應(yīng)發(fā)生率的倒漏斗圖顯示不對稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，原因主要為納入文獻太少。

A. 臨床總有效率 B. 神經(jīng)功能分級 C. 不良反應(yīng)發(fā)生率圖7 發(fā)表偏倚倒漏斗圖A.Total clinical effective rate B.Neurological function grade C.Incidence of adverse reactionsFig.7 Funnel plot of publication bias

2.6 敏感性分析

對于納入研究文獻的臨床總有效率采取單研究逐次排除的方法進行敏感性分析［18-19］，結(jié)果見表3。單獨排除各文獻時，P值均小于0.01，表示敏感性較低，因此得出研究結(jié)果穩(wěn)健性較高。

表3 臨床總有效率敏感性分析結(jié)果Tab.3 Sensitivity analysis results of clinical total effective rate

2.7 GRADE 證據(jù)分級結(jié)果

各結(jié)局指標(biāo)資料中，臨床總有效率、神經(jīng)功能分級均為低質(zhì)量證據(jù)，不良反應(yīng)發(fā)生率為極低質(zhì)量證據(jù)，詳見表4。證據(jù)降級的原因主要是原始研究數(shù)量相對較少，影響研究結(jié)果的真實性。

表4 化風(fēng)丹聯(lián)合常規(guī)方法治療中風(fēng)的GRADE證據(jù)分級Tab.4 GRADE evidence grade of Huafeng Dan combined with basic therapy in the treatment of stroke

3 討論

化風(fēng)丹臨床治療風(fēng)痰閉阻類疾病療效明顯，其作用機制可能是降低導(dǎo)致腦卒中的高危因素［13］，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎性反應(yīng)等［20-22］。

本研究結(jié)果表明，雖然兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異，但試驗組臨床總有效率和神經(jīng)功能分級均更優(yōu)。陳勇［20］的研究發(fā)現(xiàn)，化風(fēng)丹組患者的肢體運動功能評定、日常生活能力評分較硫酸氯吡格雷組有顯著提高，且無不良反應(yīng)/事件發(fā)生，而硫酸氯吡格雷組發(fā)生了1例不良反應(yīng)/事件。鄭曙光等［23］使用化風(fēng)丹治療癲癇的總有效率達93%。

本研究存在一定局限性：1）納入研究的數(shù)量和樣本量均偏少，質(zhì)量偏低，部分結(jié)局指標(biāo)無法統(tǒng)一；2）未檢索到灰色文獻，陰性結(jié)果報道不完全；3）納入研究的對照組中實施的基礎(chǔ)治療方案不一致；4）納入研究的語言均為中文，可能會降低本研究的適用性。

本研究結(jié)果顯示，化風(fēng)丹作為現(xiàn)存為數(shù)不多的歷史悠久的腦部疾病用藥，其有效性和安全性方面均有保證。結(jié)合本研究的結(jié)果和局限性，說明化風(fēng)丹治療中風(fēng)類疾病的臨床研究偏少，依據(jù)GRADE 證據(jù)評價，本研究中的臨床總有效率、神經(jīng)功能分級結(jié)局指標(biāo)均為低質(zhì)量證據(jù)，不良反應(yīng)率結(jié)局指標(biāo)為極低質(zhì)量證據(jù)，可在今后多進行一些相關(guān)RCT，并嚴(yán)格按CONSORT 報告規(guī)范［24］，參考并建立核心結(jié)局指標(biāo)集（COs-TCM）［25］，提高關(guān)鍵結(jié)局指標(biāo)質(zhì)量分級，更好地表現(xiàn)出化風(fēng)丹高效的藥效價值，提高藥物利用率。