聶怡雯　　蔡宛如　　陳可心

[摘要] 肺淋巴管平滑肌瘤病（PLAM）是一種與結(jié)節(jié)性硬化癥基因突變相關(guān)的腫瘤性肺病，主要影響育齡婦女，可引起彌漫性囊性組織重塑和進行性呼吸衰竭，LAM細(xì)胞的來源和細(xì)胞特征及疾病的發(fā)病機制尚不完全明確。胸部高分辨率CT（HRCT）為本病最具診斷價值的影像學(xué)檢查，其表現(xiàn)為雙肺彌漫性分布的薄壁囊腔影，血清血管內(nèi)皮生長因子-D（VEGF-D）水平可見異常增高，最終的確診往往需要依賴病理檢查結(jié)果。目前對于本病的治療方法尚有限，西羅莫司已成為首選藥，行肺移植患者未來仍有復(fù)發(fā)可能。因PLAM臨床表現(xiàn)缺乏特異性且罕見，常易被誤診或漏診。本文報道1例肺淋巴管平滑肌瘤病患者的臨床資料，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻，以提高對該病的認(rèn)識。

[關(guān)鍵詞] 肺淋巴管平滑肌瘤病;高分辨率CT;血管內(nèi)皮生長因子D;西羅莫司

[中圖分類號] R814.4? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] C? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）08-0151-04

A case of pulmonary lymphangioleiomyomatosis

NIE Yiwen1 CAI Wanru2? ?CHEN Kexin1

1.The Second Clinical Medical College，Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310053， China;2.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the Second Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310005， China

[Abstract] Pulmonary lymphangioleiomyomatosis （PLAM） is a neoplastic lung disease associated with tuberous sclerosis complex gene mutation， which mainly affects women of childbearing age and can cause diffuse tissue remodeling progressive respiratory failure. The origin and cellular characteristics of LAM cells， as well as the pathogenesis of the disease，are not fully clarified. High-resolution computed tomography （HRCT） of the chest is an imaging examination of the diagnostic value of this disease， which is characterized by diffusely distributed thin-walled cysts and abnormally increased serum vascular endothelial growth factor-D levels. The final diagnosis often depends on the results of the pathological examination. At present，the treatment of this disease is still limited. Sirolimus has become the drug of choice，and patients undergoing lung transplantation still have the possibility of recurrence in the future. Since the clinical presentation of PLAM lacks specificity and is rare， it is often easily misdiagnosed or missed. In this paper，we report the clinical data of a patient with pulmonary lymphangioleiomyomatosis and review the relevant literature to improve the understanding of the disease.

[Key words] Pulmonary lymphangioleiomyomatosis; High resolution CT; Vascular endothelial growth factor D; Siro-limus

肺淋巴管平滑肌瘤?。╬ulmonary lymphangioleiomyomatosis，PLAM）是一種少見的低級別轉(zhuǎn)移性腫瘤，非典型平滑肌樣細(xì)胞（LAM細(xì)胞）具有平滑肌特征和良性組織外觀，來源不明，在血液和淋巴液中循環(huán)，并以肺為目標(biāo)，導(dǎo)致彌漫性囊性組織重塑和進行性呼吸衰竭[1-2]。當(dāng)LAM細(xì)胞在肺部血管、淋巴管和細(xì)支氣管壁發(fā)生異常增生時，會引起這些管腔狹窄或阻塞，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)阻塞性呼吸困難、咳血、氣胸及乳糜胸等癥狀[3]。在美國胸科協(xié)會聯(lián)合日本呼吸學(xué)會專家組指南中[4]，LAM的臨床診斷是基于胸部高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）特征性改變和以下一個或多個特征的結(jié)合，出現(xiàn)結(jié)節(jié)性硬化癥（tuberous sclerosis complex，TSC）、血管平滑肌脂肪瘤、乳糜胸或乳糜腹腔積液或血清VEGF-D升高 ≥800 pg/ml。目前對該病的治療方法尚有限，西羅莫司為公認(rèn)的首選藥物，但其不能清除LAM細(xì)胞。該病通常起病隱匿，罕見散發(fā)，確診周期長，易被誤診。本研究分析1例PLAM，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

患者，女，54歲，已婚已育，因“活動后呼吸困難3年”就診。自2018年起患者無明顯誘因下出現(xiàn)活動后感胸悶氣促，未予特殊治療。2019年7月24日因咯血伴胸悶咳嗽于浙江省第一醫(yī)院住院，查氣管鏡未見明顯異常;支氣管動脈CTA提示雙側(cè)支氣管動脈未見明顯異常，兩肺間質(zhì)性改變，兩肺多發(fā)氣囊腔（圖1），右肺上葉結(jié)節(jié)灶。予止血、化痰、舒張氣管、可樂必妥500 mg/d靜脈滴注后咯血止，但胸悶氣促仍然存在。遂2019年12月7日再次于上海某三甲醫(yī)院住院，查血氣分析：氧分壓54.0 mmHg，實際碳酸氫鹽28.5 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫鹽27.3 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余（細(xì)胞外液）3.9，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余（全血）3.3。實驗室檢查、血紅蛋白135 g/L，紅細(xì)胞計數(shù)4.76×1012/L，血小板計數(shù)257×109/L，白細(xì)胞計數(shù)7.44×109/L;丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶10 U/L，門冬氨酸轉(zhuǎn)移酶14 U/L，堿性磷酸酶70 U/L，總膽汁酸1.5 μmol/L，尿素3.6 mmol/L，肌酐66 μmol/L，估算腎小球濾過率92 ml/（min·1.73 m2），尿酸235 μmol/L;凝血酶原時間12.1 s，國際正?；戎?.06，活化部分凝血活酶時間26.9 s，纖維蛋白原385 mg/ml，D-二聚體0.48 mg/L;紅細(xì)胞沉降率20 mm/h，超敏C-反應(yīng)蛋白（3.3 mg/L）、腫瘤標(biāo)志物、風(fēng)濕免疫相關(guān)抗體均在正常范圍。心電圖、心超未見異常。肺功能提示中度阻塞性通氣功能障礙，彌散功能中度減退，舒張試驗陰性。因胸部高分辨率CT提示雙肺多發(fā)囊腔影，結(jié)合低氧血癥及肺功能結(jié)果等臨床表現(xiàn)，考慮LAM，故測血清VEGF-D水平為1532 pg/ml。根據(jù)LAM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，該患者符合其臨床診斷，遂予西羅莫司片1 mg，1次/d口服治療。因用藥后有惡心及皮疹癥狀，故2020年10月15日來就診時已不規(guī)律服用西羅莫司近10個月，自覺氣短癥狀較用藥前改善較明顯。后期隨訪患者每日口服西羅莫司1 mg，未再復(fù)查肺功能，至撰稿前最近一次（2021年1月5日）的胸部CT較2019年大致相仿（圖2），臨床癥狀控制尚可未見進展。未監(jiān)測西羅莫司血藥濃度。

2 討論

PLAM是一種雙肺囊泡進行性形成的肺間質(zhì)疾病，主要影響育齡女性，平均年齡35歲，導(dǎo)致彌漫性囊性組織重塑和進行性呼吸衰竭[1，5]。本病既可以作為結(jié)節(jié)性硬化癥在肺臟的局部病變（即TSC-LAM），也可以作為單獨疾病存在（即S-LAM），其中S-LAM與遺傳無關(guān)。本例患者考慮屬于后者，除肺臟外未見其他臟器組織受累。結(jié)節(jié)性硬化癥是一種常染色體顯性遺傳病，由兩個基因TSC1或TSC2中的一個功能突變引起，影響多個器官系統(tǒng)。TSC的臨床特征是獨特的，可以在個體之間有很大的差異，甚至在一個家庭內(nèi)亦然。該疾病的主要特征包括大腦、皮膚、心臟、肺和腎臟腫瘤，癲癇和TSC相關(guān)的神經(jīng)精神障礙，包括自閉癥譜系障礙和認(rèn)知障礙[6]。TSC-LAM和S-LAM都與TSC1或TSC2突變相關(guān)，這會導(dǎo)致雷帕霉素信號通路（mTOR通路）的持續(xù)激活。mTOR通路激活導(dǎo)致蛋白質(zhì)翻譯和增殖增加，自噬減少[7]。因而LAM細(xì)胞在肺部血管、淋巴管和細(xì)支氣管壁發(fā)生異常增生時，會引起這些管腔狹窄或阻塞，進而導(dǎo)致患者出現(xiàn)咳血、乳糜胸、阻塞性呼吸困難等癥狀[3]。PLAM起病隱匿，咳嗽氣短、自發(fā)性氣胸等呼吸系統(tǒng)癥狀缺乏特異性，肺功能多數(shù)表現(xiàn)為阻塞性通氣功能障礙和彌散功能障礙，或是以阻塞性為主的混合型通氣功能障礙。肺外的臨床表現(xiàn)常見的有腎臟血管平滑肌脂肪瘤、腹膜后或盆腔腫物（淋巴管平滑肌瘤）、乳糜腹腔液等。本病預(yù)后較差，患者多死于呼吸衰竭。關(guān)于LAM患者的中位生存期，我國目前還沒有大型的研究給出明確數(shù)據(jù)，西方發(fā)達國家的中位生存時間為10～20年[8]。

PLAM發(fā)病機制的核心是LAM細(xì)胞在肺組織中過度增殖并出現(xiàn)多發(fā)囊腔結(jié)構(gòu)[9]。LAM細(xì)胞的來源目前仍不清楚。有研究報道在LAM患者的肺和子宮組織中發(fā)現(xiàn)了一種獨特的間充質(zhì)細(xì)胞群，這些細(xì)胞表達標(biāo)志性基因，包括已知的LAM標(biāo)志物，如PMEL（pre-melanosomal protein）和血清血管內(nèi)皮生長因子-D（vascular endothelial growth factor-D，VEGF-D）因此被稱為LAMCORE細(xì)胞，這些證據(jù)支持子宮可能是肺中的LAM細(xì)胞的來源。但男性LAM的發(fā)生表明其他來源的肺LAM細(xì)胞必須存在并且在男性和女性泌尿生殖道（例如腎臟、膀胱、卵巢、前列腺等）、胃腸道（例如胃、小腸、結(jié)腸、肝臟等）內(nèi)的其他位置發(fā)生原發(fā)性血管周上皮樣細(xì)胞瘤[10]。LAM起初被認(rèn)為是良性的，后被歸類為“低級別、轉(zhuǎn)移性、破壞性”。肺實質(zhì)的進行性浸潤、組織破壞、血管生成、淋巴管生成和蛋白酶驅(qū)動的基質(zhì)降解是LAM細(xì)胞與腫瘤的共同一特征。此外一些移植的LAM患者的同種異體移植物中會發(fā)生LAM病變，這支持了疾病的轉(zhuǎn)移機制[11]。

PLAM患者影像學(xué)表現(xiàn)為雙肺彌漫性分布的薄壁囊狀陰影，高分辨率CT為本病最具診斷價值的影像學(xué)檢查。隨著HRCT的普及，LAM的檢出率有逐年增高的趨勢。但在臨床上，LAM的診斷時常較困難，對于HRCT疑診LAM的患者，仍要與其他引起肺部彌漫性囊性病變的疾病相鑒別。如肺朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增多癥（pulmonary langerhans′ cell histiocytosis，PLCH），兩者有相似的放射學(xué)囊性，相似的起病年齡，以及肺外受累的可能性;此外，Birt-Hogg-Dubé （BHD）綜合征可能與PLAM相似，有相似的臨床表現(xiàn)，但BHD囊腫被正常肺實質(zhì)包圍，沒有增殖腫瘤細(xì)胞或明顯炎癥的證據(jù)[12]。最終的確診往往需要依賴病理檢查結(jié)果。本例患者在浙江省第一醫(yī)院就診時出院診斷即考慮淋巴管平滑肌瘤病，但診斷依據(jù)不足，直至上海測得血清VEGF-D高于800 pg/ml結(jié)合特征性影像學(xué)改變方才確診。美國胸科協(xié)會聯(lián)合日本呼吸學(xué)會在2016年發(fā)表的LAM診斷和管理臨床指南中第一次將VEGF-D水平高于800 pg/ml納入診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]。血清VEGF-D主要來源于LAM細(xì)胞，僅在LAM患者中升高，在其他肺部囊性病變及不合并LAM的TSC患者中并無顯著升高[13]。此外，免疫組化分析對于確定LAM的腫瘤細(xì)胞以及將LAM細(xì)胞與非腫瘤平滑肌細(xì)胞區(qū)分開來至關(guān)重要。LAM細(xì)胞可以持續(xù)染色平滑肌肌動蛋白和結(jié)蛋白等肌源性標(biāo)志物，其特征免疫表型是平滑肌和黑素細(xì)胞標(biāo)志物的共同表達，包括黑色素瘤相關(guān)抗原HMB-45、melan-A和小眼癥轉(zhuǎn)錄因子（MiTF）[14]。平滑肌激動蛋白SMA、孕激素受體PR、雌激素受體ER亦是重要指標(biāo)。最近，β-連環(huán)蛋白（β-catenin）被確定為LAM的另一個潛在標(biāo)記。一項研究表明β-catenin對LAM細(xì)胞具有比HMB-45更高的免疫反應(yīng)性[15]。

目前LAM的治療方法尚有限，西羅莫司自2016年ATS/JRS發(fā)布的LAM臨床指南以來已成為首選藥，因其可通過抑制mTOR的活化從而阻斷LAM細(xì)胞的增殖[16]。在LAM患者中，西羅莫司穩(wěn)定了肺功能，降低了血清VEGF-D水平，并與癥狀的減輕和生活質(zhì)量的改善相關(guān)。患者于筆者醫(yī)院就診時雖未規(guī)律用藥，未監(jiān)測血藥濃度，但自覺不適癥狀較用藥前改善明顯，活動耐力亦有增加。該藥物不能清除LAM細(xì)胞，而且可能有顯著的副作用（最常見的不良事件是黏膜炎、腹瀉、惡心、高膽固醇血癥、痤瘡樣皮疹和下肢腫脹。mTOR抑制劑的附加毒性包括卵巢囊腫形成、痛經(jīng)、蛋白尿、肝功能測試升高、藥物性肺炎和免疫抑制引起的感染風(fēng)險），停用后患者肺功能會再度下降[7]。因此還需要進行更多的研究，以評估西羅莫司的長期安全性和有效性，確定疾病行為和治療反應(yīng)的預(yù)測因素，以及進一步研究是否可以使用較推薦劑量更低的藥物來維持治療效果和降低藥物毒副作用。目前我國推薦劑量1～2 mg/d，有效血藥濃度5～10 ng/ml，并認(rèn)為除出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)、妊娠等情況外，西羅莫司需長期使用[17]。絕經(jīng)前女性發(fā)生該病，其肺功能下降會更快，推測可能與雌、孕激素受體有關(guān)，但并沒有明確證據(jù)證明抗雌激素治療對本病有效[18]。對于抗雌激素或孕激素治療LAM，相關(guān)臨床研究的文獻報道結(jié)果不一，故國內(nèi)外指南均尚未推薦使用。肺移植是治療終末期肺淋巴管肌瘤病的唯一有效手段，雙肺移植術(shù)是首選手術(shù)方式[19]，但移植后仍存在復(fù)發(fā)可能。此外有研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑可減緩未接受西羅莫司治療的淋巴管肌瘤病患者的肺功能下降，這些抑制劑可能是治療淋巴管平滑肌瘤病的一種選擇或輔助手段，需要進行臨床試驗來檢驗這種可能性[20]。Maisel等[21]進行的動物模型實驗結(jié)果顯示抗PD-L1抗體治療顯著延長LAM模型小鼠存活時間，表明了LAM患者中可能存在PD-1-/PD-L1 介導(dǎo)的免疫抑制，并為治療提供了新的靶向治療機會，其帶來的益處可能超越雷帕霉素。

綜上所述，肺淋巴管平滑肌瘤病較為少見，且臨床癥狀缺乏特異性，易被忽視導(dǎo)致誤診或漏診，臨床醫(yī)師需加強本病的認(rèn)識，以提高臨床確診率。

[參考文獻]

[1]? ?Henske EP，McCormack FX.Lymphangioleiomyomatosis -A wolf in sheep′s clothing[J].J Clin Invest，2012，122（11）：3807-3816.

[2]? ?Henske EP. Metastasis of benign tumor cells in tuberous sclerosis complex[J].Genes Chromosomes Cancer，2003， 38（4）：376-381.

[3]? ?吳娟，任家材，何惠華，等.肺淋巴管平滑肌瘤病2例的臨床病理觀察及文獻復(fù)習(xí)[J].中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志，2020，29（6）：539-542.

[4]? ?Gupta N，F(xiàn)inlay GA，Kotloff RM，et al. Lymphangi oleiomy-omatosis diagnosis and management：High-resolution chest computed tomography，transbronhial lung biopsy，and pleural disease management.An official american thoracic society/Japanese respiratory society clinical practice guideline[J].Am J Respir Crit Care Med，2017， 196（10）：1337-1348.

[5]? ?Harari S，Torre O，Cassandro R，et al.The changing face of a rare disease： Lymphangioleiomyomatosis[J].Eur Respir J，2015，46（5）：1471-1485.

[6]? ?Henske EP，Jó■wiak S，Kingswood JC，et al. Tuberous scler-osis complex[J].Nature Reviews Disease Primers，2016， 2（1）：1-18.

[7]? ?McCormack FX，Inoue Y，Moss J，et al. Efficacy and saf ety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med，2011，364（17）：1595-1606.

[8]? ?Oprescu N，Mccormack FX，Byrnes S，et al. Clinical pred ictors of mortality and cause of death in lymphangiole-iomyomatosis：A population-based registry[J].Lung，2013， 191（1）：35-42.

[9]? ?Meraj R，Wikenheiser-Brokamp KA，Young LR，et al. Lymphangioleiomyomatosis：New concepts in pathogenesis， diagnosis，and treatment[J].Semin Respir Crit Care Med， 2012，33（5）：486-497.

[10]? Guo M，Yu JJ，Perl AK，et al. Single-cell transcriptomic analysis identifies a unique pulmonary lymphan gioleio-myomatosis cell[J].Am J Respir Crit Care Med，2020， 202 （10）：1373-1387.

[11] Carsillo T，Astrinidis A，Henske EP. Mutations in the tuberous sclerosis complex gene TSC2 are a cause of sporadic pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J]. Procee-dings of the National Academy of Sciences，2000，97（11）：6085-6090.

[12]? Gupta N， Vassallo R， Wikenheiser-Brokamp KA， et al. Diffuse cystic lung disease. Part II[J].Am J Respir Crit Care Med ，2015，192（1）：17-29.

[13]? Young LR，Inoue Y，Mccormack FX.Diagnostic potential of serum VEGF-D for lymphangioleiomyomatosis[J].N Engl J Med，2008，358（2）：199-200.

[14]? Sathirareuangchai S，Shimizu D，Vierkoetter KR. Pulmonary Lymphangioleiom-yatosis：A Case Report and Literature Review[J].Hawaii J Health Soc Welf，2020，79（7）：224-229.

[15]? Flavin RJ，Cook J，F(xiàn)iorentino M，et al.β-Catenin is a useful adjunct immunohistochemical marker for the diagnosis of pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J].Am J Clin Pathol， 2011，135（5）：776–782.

[16]? Mccormack FX，Gupta N，F(xiàn)inlay GR，et al. Official amer ican thoracic society/Japanese respiratory society clinical practice guidelines： Lymphangioleiomyomatosis diagnosis and management[J].Am J Respir Crit Care Med，2016， 194（6）：748-761.

[17]? 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會間質(zhì)性肺疾病學(xué)組、淋巴管肌瘤病共識專家組、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院罕見病研究中心，等.西羅莫司治療淋巴管肌瘤病專家共識（2018）[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2019，42（2）：92-97.

[18]? 趙天明，倪吉祥.肺淋巴管平滑肌瘤病1例[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2017，10（4）：501-502.

[19]? 葉書高，陳員，鄭明峰，等.肺移植治療肺淋巴管肌瘤病9例臨床分析[J].中華胸心血管外科雜志，2019，35（1）：6-9.

[20]? Steagall WK，Stylianou M，Pacheco-Rodriguez G，et al. Angiotensin-converting enzyme inhibitors may affect pul-monary function in lymphangioleiomyomatosis[J].JCI Ins-ight，2019，4（5）：1-10.

[21]? Maisel K，Merrilees MJ，Atochina-Vasserman EN，et al. Im mune checkpoint ligand PD-L1 is upregulated in pulmonary lymphangioleiomyomatosis[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2018，59（6）：723-732.

（收稿日期：2021-09-22）