湯錦菲　　繆杭芳　　劉艷莉

[摘要] 目的 探討六味地黃丸對肝腎陰虛干眼患者的治療效果及其對性激素水平的影響。 方法 選取2020年9月至2021年1月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科門診被診斷為干眼的肝腎陰虛患者72例，隨機(jī)分為對照組（n=37）和治療組（n=35），對照組采用常規(guī)人工淚液治療，治療組在人工淚液的基礎(chǔ)上加服六味地黃丸，對比兩組患者治療前后干眼主觀癥狀評分（ocular surface disease index，OSDI）、淚膜破裂時(shí)間（tear breakup time，TBUT）、淚河高度（tear meniscus height，TMH）、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer I test，SIT）、角膜熒光素染色評分（cornea fluorescein staining，CFS）、雌二醇（estradiol，E2）濃度、睪酮（testosterone，T）濃度等變化情況。 結(jié)果 治療前，對照組和兩組OSDI、TBUT、TMH、SIT、CFS、E2、T等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療3個(gè)月后，對照組和治療組的干眼主觀癥狀評分、淚膜破裂時(shí)間、淚河高度、淚液分泌試驗(yàn)、角膜熒光素染色評分均顯著優(yōu)于治療前（P<0.05）;治療組的干眼主觀癥狀評分、淚膜破裂時(shí)間顯著優(yōu)于對照組（P<0.05）。對照組治療前后雌二醇濃度、睪酮濃度變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療組治療后雌二醇濃度明顯提高（P<0.05），睪酮濃度變化比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 六味地黃丸能顯著改善肝腎陰虛干眼患者的眼部癥狀評分和淚膜破裂時(shí)間，改善淚膜穩(wěn)定性，并提高患者雌二醇水平，提高治療效果。

[關(guān)鍵詞] 六味地黃丸;肝腎陰虛;干眼;性激素

[中圖分類號] R591.4? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2022）09-0071-03

Effect of Liuwei Dihuang Pills in treatment of patients with dry eye and liver and kidney Yin deficiency and its influence on sex hormone levels

TANG Jinfei? ?MIAO Hangfang LIU Yanli

Department of Ophthalmology， First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou? ?310006，China

[Abstract] Objective To observe the therapeutic effect of Liuwei Dihuang Pills in patients with dry eye and liver and kidney Yin deficiency and its influence on sex hormone levels. Methods A total of 72 patients with liver and kidney Yin deficiency diagnosed with dry eye in the ophthalmology clinic of First Affiliated Hospital of Zhejiang Chinese Medical University from September 2020 to January 2021 selected. They were randomly divided into the control group （n=37） and the treatment group （n=35）. The control group were treated with conventional artificial tears， and the treatment group were given additional Liuwei Dihuang Pills.The dry eye subjective symptom scores， tear film rupture time，tear river height，tear secretion test， cornea fluorescein staining scores，estradiol concentration，and testosterone concentration before and after treatment were compared between the two groups. Results Before treatment，there were no significant differences in dry eye subjective symptom score， tear film rupture time， tear river height， tear secretion test， corneal fluorescein staining score，estradiol concentration， and testosterone concentration between the two groups（P>0.05）; After 3 months of treatment， the dry eye subjective symptom scores，tear film rupture time，tear river height， tear secretion test， corneal fluorescein staining scores in both groups were significantly better than those before treatment（P<0.05） The subjective symptom score and tear film rupture time in the treatment group were significantly better than those in the control group （P<0.05）.There were no statistically significant differences in the concentrations of estradiol and testosterone in the control group before and after treatment（P>0.05）.The estradiol concentration increased significantly in the treatment group after treatment（P<0.05）. However， the change in testosterone concentration in the treatment group after treatment was not statistically significant（P>0.05）. Conclusion Liuwei Dihuang Pills can significantly improve ocular symptom score and tear film rupture time， improve stability of tear film， increase estradiol concentration， and improve treatment effect in patients with dry eye and liver and kidney yin deficiency.

[Key words] Liuwei Dihuang Pills; Liver and kidney Yin deficiency; Dry eye; Sex hormones

干眼發(fā)病率越來越高，越來越受到眼科醫(yī)師的重視。2017年，國際淚膜與眼表協(xié)會將干眼認(rèn)為是一種多因素眼表疾病，其主要特點(diǎn)是淚膜穩(wěn)態(tài)失衡并伴有眼部不適癥狀，其中，淚膜穩(wěn)定性差、淚液滲透壓變高、眼表炎癥刺激和傷害、神經(jīng)感覺異常是其主要病理生理機(jī)制[1]。2020年我國干眼專家共識也認(rèn)為干眼是一種多因素引起的病程緩慢的眼表疾病，可能因?yàn)闇I液的性質(zhì)或淚液的數(shù)量或淚液的流體動力學(xué)異常，從而引起淚膜不穩(wěn)定或眼表微環(huán)境穩(wěn)態(tài)喪失，可伴有眼表炎癥刺激、組織傷害、神經(jīng)感覺異常，從而造成眼部各種不適癥狀和（或）視功能異常[2]。隨著生活方式的改變，干眼的發(fā)病率不斷增加，并呈低齡化發(fā)展趨勢。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為肝腎陰虛，虛火上炎，可上攻于目，以致津液暗耗，淚液減少，發(fā)為本病。六味地黃丸具有滋陰補(bǔ)腎、填精益髓之效?，F(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，該方有糾正內(nèi)分泌失衡、增強(qiáng)免疫、改善體內(nèi)性激素水平的作用[3-6]。本研究通過觀察治療前后干眼主觀癥狀評分（ocular surface disease index，OSDI）、淚膜破裂時(shí)間（tear breakup time，TBUT）、淚河高度（tear meniscus height，TMH）、淚液分泌試驗(yàn)（Schirmer I test，SIT）、角膜熒光素染色評分（cornea fluorescein staining，CFS）、雌二醇（estradiol，E2）濃度、睪酮（testosterone，T）濃度等變化情況，探討六味地黃丸對肝腎陰虛干眼患者的治療效果及其對性激素水平的影響，為六味地黃丸應(yīng)用于肝腎陰虛干眼患者提供理論依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年9月至2021年1月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科門診被診斷為干眼的肝腎陰虛患者72例（144眼），經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，充分告知患者，并簽署知情同意書后，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組（人工淚液組）和治療組（六味地黃丸+人工淚液組），對照組37例（74眼），男1例，女36例，年齡34～58歲，平均（46.50±8.57）歲;治療組35例（70眼），男1例，女34例，年齡34～58歲，平均（49.00±5.67）歲。兩組的性別、年齡、OSDI評分、TBUT、TMH、SIT、CFS、E2、T等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①符合干眼診斷標(biāo)準(zhǔn)[我國干眼臨床診斷專家共識（2013年）];②年齡18～79歲;③符合肝腎陰虛證型者;④觀察期內(nèi)未接受其他治療者;⑤充分告知后，簽署知情同意書。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①年齡<18歲或>80歲患者;②明確對治療藥物有過敏史者;③患有嚴(yán)重心腦血管等器質(zhì)性疾病、腫瘤、血液病、孕婦及哺乳期婦女;④先天性無淚腺，淚腺管阻塞，眼瞼缺損，佩戴接觸鏡，眼部炎癥或1年內(nèi)曾有過眼科相關(guān)手術(shù)或有外傷史者;⑤不能堅(jiān)持接受治療者。

1.3 方法

兩組都給予0.1%玻璃酸鈉滴眼液（海露，URSAP-HARM Arzneimittel GmbH，進(jìn)口藥品注冊證號：H20150150）治療，1滴/次，4次/d。治療組加服六味地黃丸（河南省宛西制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z4102-2128），3次/d，8丸/次。入選患者即行以下檢查：OSDI、淚河高度、BUT、SchirmerⅠ試驗(yàn)、角膜熒光素染色評分、E2、T。治療3個(gè)月后兩組患者再進(jìn)行上述檢查一次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以個(gè)數(shù)表示。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，不符合χ2檢驗(yàn)條件者，用確切概率法。Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)數(shù)據(jù)正態(tài)性，如果數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，組內(nèi)比較采用配對樣本均數(shù)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，如果數(shù)據(jù)呈非正態(tài)分布，則用Man-Whitney U檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后OSDI、TBUT比較

對照組與治療組均在治療后有改善（P<0.05），且治療后治療組與對照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明治療后干眼癥狀均有緩解，且治療組緩解更明顯，治療組在改善淚膜穩(wěn)定性方面優(yōu)于對照組。見表2。

2.2 兩組治療前后TMH、SIT、CFS比較

對照組與治療組均在治療后有改善（P<0.05），但治療后兩者比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明兩者均能增加基礎(chǔ)淚液分泌，改善角膜狀態(tài)，作用相當(dāng)。見表3。

2.3 兩組治療前后E2、T比較

對照組E2治療前后比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療組E2治療后明顯升高，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組治療前后T比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療組治療后平均值較治療前有所升高，說明治療組能顯著升高E2濃度，但對T濃度影響不大。見表4。

3 討論

眾所周知，干眼在我國的發(fā)病率越來越高，嚴(yán)重影響人們的生活、學(xué)習(xí)和工作。最新版干眼專家共識（dry eye workshopⅡ，DEWSⅡ）[7]中用大篇幅討論干眼與性別及性激素的關(guān)系。性激素是保證眼表正常功能的重要物質(zhì)，它具有調(diào)控淚腺及瞼板腺的形態(tài)、發(fā)育、分化及分泌功能[8-11]。其中，雄激素能夠下調(diào)淚腺中淋巴細(xì)胞數(shù)目，提高淚腺功能[12]。現(xiàn)代藥理研究明確六味地黃丸具有調(diào)節(jié)下丘腦-腺垂體-性腺軸的功能[13]。高治平[14]研究發(fā)現(xiàn)，該藥丸中的熟地黃含有豐富的固醇類成分，能減緩E2下降的速度。另有研究發(fā)現(xiàn)，六味地黃丸能提高雌激素水平，機(jī)制是通過升高雌激素受體α、βmRNA的表達(dá)[15]。本研究結(jié)果顯示，六味地黃丸能顯著提高雌二醇濃度，對睪酮濃度亦能輕度提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

祖國醫(yī)學(xué)將干眼命名為“白澀癥”，認(rèn)為干眼的發(fā)生發(fā)展與神水（淚液）有密切的關(guān)系，人體淚液屬于津液的一部分，病機(jī)關(guān)鍵在肝腎不足、陰津虧少、目竅失養(yǎng)，虛陽上擾頭目，致雙目干澀。六味地黃丸由熟地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、澤瀉6味藥材組成，熟地黃、山茱萸、山藥三藥配合，滋養(yǎng)腎肝脾，是為“三補(bǔ)”。澤瀉、茯苓、丹皮是為“三瀉”，六味合用，三補(bǔ)三瀉，補(bǔ)藥用量多于瀉藥，故以補(bǔ)為主。趙晨翔等[16-19]研究表明，山茱萸總苷具有良好的抗炎免疫抑制作用，山藥具有調(diào)節(jié)免疫、抗衰老、抗腫瘤等多種藥理作用，澤瀉具有利尿、抗腎結(jié)石、調(diào)節(jié)免疫等作用，丹皮清熱涼血，活血化瘀，具有免疫調(diào)節(jié)、抗菌抗炎、抗病毒等功效，茯苓健脾利水，還具有抗氧化、抗炎等功效。本研究結(jié)果顯示，玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合六味地黃丸能改善患者主觀癥狀，加長淚膜破裂時(shí)間，增加淚膜穩(wěn)定性，對淚膜平衡改變[20]起修復(fù)作用，但對基礎(chǔ)淚液分泌量與單純使用玻璃酸鈉滴眼液區(qū)別不大，兩者治療后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，猜測六味地黃丸可能對瞼板腺功能及眼表炎癥起作用。

綜上所述，六味地黃丸能顯著改善肝腎陰虛干眼患者的眼部癥狀評分和淚膜破裂時(shí)間，改善淚膜穩(wěn)定性，并提高患者E2水平，提高治療效果，臨床可推廣應(yīng)用于肝腎陰虛證型的干眼患者。

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（收稿日期：2021-05-09）