孔超敏 呂彩霞 姚麗霞 苑曉燁 李紹冰 李芳 楊爽

頭孢哌酮舒巴坦鈉是三代頭孢菌素類抗生素，是頭孢哌酮鈉與酶抑制劑舒巴坦鈉的復(fù)方制劑，在抗感染治療中應(yīng)用相對廣泛。臨床應(yīng)用中其引起的凝血功能異常并不少見。特別是隨著人口老齡化的發(fā)展，住院的高齡老年病人逐漸增多，老年病人具有多病共存、服用藥物種類多等特點，因此應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉時更應(yīng)注意有無凝血功能異常。本研究旨在探討老年病人應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉致凝血功能異常的危險因素，為指導(dǎo)臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2018年5月至2021年4月在河北省人民醫(yī)院老年內(nèi)科住院的70歲以上老年病人101例，年齡71～98歲，平均(89.64±5.06)歲，且均應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染治療。根據(jù)應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉前后凝血功能指標(biāo)的差別分為凝血功能異常組和對照組。凝血功能異常的定義為：活化的部分凝血活酶時間(APTT)較用藥前延長10 s以上，和(或)凝血酶原時間(PT)較治療前延長3 s以上[1]。對照組用藥前后APTT和PT無明顯延長。排除標(biāo)準：(1)應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉前后未監(jiān)測凝血功能；(2)應(yīng)用維生素K拮抗劑。頭孢哌酮舒巴坦鈉規(guī)格為每支1.5 g(含頭孢哌酮1.0 g、舒巴坦0.5 g)，批號：國藥準字H20020597，使用方法為3 g/12 h 。

1.2 觀察項目 收集病人應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉前后的APTT、PT，以及病人的年齡、性別，白蛋白(Alb)、腎小球濾過率(GFR)、ALT、總膽紅素(TB)的水平，是否應(yīng)用益生菌、抗凝劑(非維生素K拮抗劑)，是否患有高血壓、糖尿病、腦梗死、冠心病、惡性腫瘤，是否禁食以及共病的種類，并進行比較。

2 結(jié)果

2.1 2組病人臨床資料比較 101例病人中，凝血功能異常組30例，對照組71例，2組的年齡、性別、ALT和TB水平、抗凝劑使用、合并癥、共病的種類方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但與對照組比較，凝血功能異常組具有較低的Alb、GFR水平和口服益生菌比例，較高的禁食比例，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組間臨床資料的比較(n, %)

2.2 2組凝血功能指標(biāo)比較 凝血功能異常組用藥前后APTT和PT的變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，對照組則無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 2組凝血功能指標(biāo)比較

2.3 凝血功能異常病人的臨床表現(xiàn) 30例凝血功能異常的病人中，出現(xiàn)消化道出血5例(16.66%)，痰中帶血2例(6.66%)，皮膚紫癜5例(16.67%)，無癥狀者18例(60.00%)。

2.4 凝血功能影響因素的Logistic回歸分析 回歸分析結(jié)果顯示，Alb水平降低、GFR水平降低、禁食是病人應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉所致凝血功能異常的獨立危險因素(P<0.05)，而口服益生菌是保護因素(P<0.05)。見表3。

表3 凝血功能影響因素的Logistic回歸分析

3 討論

老年病人因基礎(chǔ)疾病多，免疫力低下，感染發(fā)生率較高，抗生素的使用亦較多。頭孢哌酮舒巴坦鈉抗菌譜廣，是臨床上常用的抗生素，主要應(yīng)用于敏感細菌所致的呼吸道感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、敗血癥等，從而改善病人炎癥狀態(tài)，提高治療效果[2]。但隨著臨床上應(yīng)用越來越廣泛，不良反應(yīng)發(fā)生的情況也隨之增加，有部分病人出現(xiàn)凝血功能異常，特別是高齡老年病人，表現(xiàn)為APTT、PT延長，其中約半數(shù)的病人無臨床出血的征兆，有的病人表現(xiàn)為皮膚出血點、血尿等，少數(shù)表現(xiàn)為消化道及腹腔嚴重的出血，甚至出現(xiàn)因出血所致的死亡[3]。頭孢哌酮舒巴坦鈉引起凝血功能異常的機制可能為：(1)頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫化四氮唑側(cè)鏈，與維生素K競爭性結(jié)合γ-谷氨酸羧肽酶，導(dǎo)致維生素K依賴的凝血因子合成障礙[4]；(2)頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄，抑制腸道內(nèi)合成維生素K的腸桿菌的生長，導(dǎo)致維生素K合成減少[5]，進而影響維生素K參與的凝血通路中多種凝血因子的合成，包括凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ[6]。本研究中有30例70歲以上老年病人出現(xiàn)凝血功能異常，大部分病人(60%)沒有出血的臨床表現(xiàn)，提示臨床應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉期間需密切監(jiān)測凝血指標(biāo)。

高齡老年病人因器官老化、服藥種類多、營養(yǎng)攝入不足、消化功能受損等，更易出現(xiàn)腎功能不全、低蛋白血癥，甚至因胃腸道功能異常及其他疾病而禁食。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉后出現(xiàn)凝血功能異常的病人，具有較低的Alb和GFR水平、較高的禁食比例。這與既往研究發(fā)現(xiàn)的腎功能不全[7-8]、低蛋白血癥[7, 9]、禁食[7, 9]的病人應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉后更易發(fā)生凝血異常相一致。本研究進一步應(yīng)用二元Logistic回歸模型分析結(jié)果顯示，Alb水平降低、GFR水平降低、禁食均為頭孢哌酮舒巴坦鈉致凝血功能異常的獨立危險因素。分析低Alb水平的病人出現(xiàn)凝血功能異常的原因，可能為頭孢哌酮舒巴坦鈉在血液中與Alb結(jié)合，如Alb水平降低，游離的頭孢哌酮舒巴坦鈉濃度較高，更易引起凝血功能異常；因頭孢哌酮舒巴坦鈉為肝腎雙通道代謝，GFR降低的病人經(jīng)腎排泄減少，血液里的藥物濃度升高；腎排泄受損，膽道排泄相對增多，腸道里藥物濃度升高，更容易發(fā)生腸道菌群紊亂，尤其是生成維生素K的腸桿菌科受到抑制；禁食的病人因維生素K的攝入與吸收減少，同時因為禁食導(dǎo)致腸道菌群功能失調(diào)，進而出現(xiàn)凝血功能異常。

另外，本研究進一步發(fā)現(xiàn)口服腸道益生菌的70歲以上老年病人出現(xiàn)頭孢哌酮舒巴坦鈉所致凝血功能異常較少，且為頭孢哌酮舒巴坦鈉致凝血功能異常的保護因素。既往關(guān)于應(yīng)用腸道益生菌與頭孢哌酮舒巴坦鈉所致凝血功能異常的關(guān)系鮮有報道。推測應(yīng)用腸道益生菌可改善腸道的菌群失調(diào)[10]，恢復(fù)老年病人正常的腸道微生態(tài)環(huán)境，促進維生素K的生成。

綜上所述，高齡老年人在應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦鈉的過程中，特別是低蛋白血癥、腎功能不全、禁食的病人，需嚴密監(jiān)測凝血功能，盡早發(fā)現(xiàn)凝血功能異常。我們在臨床工作中，除積極糾正以上危險因素之外，適當(dāng)給予腸道益生菌，可能會降低發(fā)生凝血功能異常的風(fēng)險。本研究的樣本量相對較少，且為單中心的臨床研究，可進一步通過大樣本量、多中心的臨床研究證實。